仇子龍：考里科走向諾獎(jiǎng)的平凡之路
導(dǎo)讀：
希望對(duì)科學(xué)有熱情的年輕學(xué)生學(xué)者們讀一讀考里科的這本自傳，找到值得自己執(zhí)著追求的科學(xué)信念。
《突破——我的科學(xué)人生》是2023年諾獎(jiǎng)得主卡塔林·考里科博士的自傳?？祭锟撇┦吭谶@本書(shū)里回顧了自己的科學(xué)生涯。讀來(lái)有很多感觸，如果你問(wèn)每一個(gè)從事科學(xué)研究的工作者，有沒(méi)有夢(mèng)想過(guò)獲得諾獎(jiǎng)，我想如果這位工作者說(shuō)從未想過(guò)，連夢(mèng)里都沒(méi)有夢(mèng)到過(guò)的話(huà)，這位應(yīng)該是一位非常平庸的工作者。所謂不想當(dāng)元帥的士兵不是好士兵，從來(lái)沒(méi)有夢(mèng)想過(guò)諾獎(jiǎng)的科學(xué)工作者也不可能是一個(gè)優(yōu)秀的科學(xué)工作者。
我不知道考里科博士在自己的科學(xué)生涯里是否夢(mèng)想過(guò)獲得諾獎(jiǎng)，我猜即使有，也許只是自嘲的白日夢(mèng)吧。因?yàn)榭祭锟撇┦康目茖W(xué)生涯在普通人已經(jīng)退休的65歲時(shí)，仍然在科學(xué)界默默無(wú)聞，連一個(gè)正經(jīng)的終身教職都沒(méi)有。從任何角度，都沒(méi)有一丁點(diǎn)的可能性獲得諾獎(jiǎng)。而就是這樣一個(gè)人，在65歲之后，聲名鵲起，68歲獲得諾貝爾獎(jiǎng)。這簡(jiǎn)直是一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)的“大女主”爽文。讀完全書(shū)，我感嘆諾獎(jiǎng)本身還是實(shí)至名歸，獎(jiǎng)勵(lì)了重要科學(xué)發(fā)現(xiàn)，更是獎(jiǎng)勵(lì)了窮其一生追求科學(xué)理想的考里科博士。
看完全書(shū)，我由衷欽佩考里科博士的，是她數(shù)十年執(zhí)著的科學(xué)信念?？祭锟撇┦吭缒暝谛傺览L(zhǎng)大，從小聰慧，獲得了非常好的中小學(xué)教育。雖然匈牙利并沒(méi)有一流的科學(xué)研究體系，但是在上個(gè)世紀(jì)，卻有一位科學(xué)巨匠Albert Szent - Gy?rgyi，他因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)了維生素C，在1937年獲得諾貝爾獎(jiǎng)，是匈牙利的民族英雄。Albert Szent - Gy?rgyi鼓舞著考里科追尋她的科學(xué)夢(mèng)想，考里科考取了這位巨匠成名的賽格德大學(xué)，在大學(xué)以及研究生階段也獲得了扎實(shí)的生物學(xué)實(shí)驗(yàn)技能訓(xùn)練。
考里科博士和丈夫有一個(gè)女兒。在女兒剛出生的20世紀(jì)80年代，匈牙利還是一個(gè)社會(huì)主義國(guó)家，具有非常優(yōu)質(zhì)的公立托兒所系統(tǒng)，給年輕的考里科博士解決了帶娃的后顧之憂(yōu)。考里科在書(shū)中特別提到這一點(diǎn)，在她看來(lái)，美國(guó)在這方面非常欠缺，因此女性將不得不犧牲重要的工作時(shí)間來(lái)帶孩子。她寫(xiě)道，如果希望追求職場(chǎng)上的男女平等，優(yōu)質(zhì)且價(jià)格低廉的托兒系統(tǒng)是至關(guān)重要的。
為了追尋科學(xué)夢(mèng)想，她在獲得博士學(xué)位以后，找到了到美國(guó)做博士后深造的機(jī)會(huì)?？祭锟撇┦繌男〉酱?，是一個(gè)癡迷于科學(xué)的女性。從中學(xué)到大學(xué)，對(duì)科學(xué)的追求貫穿了她的日常學(xué)習(xí)與生活。我讀到這段頗為感慨，1985年，考里科博士30歲赴美。從二十世紀(jì)80年代一直到二十一世紀(jì)第一個(gè)十年，到美國(guó)去追求科學(xué)理想，也是包括我在內(nèi)的千千萬(wàn)萬(wàn)追求科學(xué)的青年人的一條共同之路。對(duì)科學(xué)信念的執(zhí)著與堅(jiān)持貫穿了她的學(xué)習(xí)與工作。
可惜，追尋科學(xué)信念的過(guò)程對(duì)考里科博士來(lái)說(shuō)并不是一帆風(fēng)順的。雖然她幾經(jīng)波折找到了賓夕法尼亞大學(xué)的一流實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行博士后研究，但她的研究工作一直不被認(rèn)可。1990年，基因治療的想法剛剛萌芽，考里科萌發(fā)出一個(gè)新思路：能否運(yùn)用mRNA（信使RNA）進(jìn)行基因治療。這個(gè)想法在當(dāng)時(shí)可謂天方夜譚。
所謂基因治療，就是運(yùn)用病毒載體將編碼基因的DNA遞送到由于缺乏該基因而罹患遺傳疾病的患者體內(nèi)。mRNA是遺傳信息從DNA傳遞至蛋白質(zhì)的中間體。遺傳信息從mRNA到蛋白質(zhì)理應(yīng)比從DNA到蛋白質(zhì)更為便捷有效，如果DNA可以作為基因治療的材料，為什么mRNA不能呢？
賓大是當(dāng)時(shí)基因治療研究最前沿的陣地，但是考里科的奇思妙想?yún)s沒(méi)人認(rèn)同。原因有幾個(gè)：因?yàn)镈NA的化學(xué)成分是脫氧核糖核酸，mRNA的化學(xué)成分是核糖核酸，脫氧核糖核酸很穩(wěn)定，而核糖核酸卻非常不穩(wěn)定。如果mRNA被注射入生物體內(nèi)，很快就會(huì)被各種免疫細(xì)胞清除掉，因此從生物學(xué)的常識(shí)看，mRNA不可能作為基因治療的載體。
大家聽(tīng)完考里科興奮的發(fā)現(xiàn)后，覺(jué)得還是應(yīng)該跟隨主流，用病毒載體荷載DNA來(lái)進(jìn)行。沒(méi)有想到三十年后，這位在賓大被戲稱(chēng)為“mRNA女士”的科學(xué)家真的會(huì)改變世界。
在科學(xué)界，沒(méi)有得到認(rèn)同的后果有可能非常嚴(yán)重。考里科一連十余年撰寫(xiě)各種科研項(xiàng)目申請(qǐng)，都被拒絕，因?yàn)槠渌茖W(xué)家認(rèn)為這個(gè)思路完全不可行。而得不到科研經(jīng)費(fèi)意味著考里科無(wú)法獲得賓大的正式教授職位。如果換成其他人，科學(xué)界不認(rèn)可，也沒(méi)必要死磕自己，在公司里找個(gè)工作也能過(guò)得不錯(cuò)。而考里科卻沒(méi)有選擇這條路，她一直以寄人籬下的方式做著自己心心念念的mRNA科學(xué)研究。這也體現(xiàn)出上個(gè)世紀(jì)美國(guó)一流大學(xué)的包容，雖然沒(méi)有給考里科提供一個(gè)穩(wěn)定的教授職位，但是也沒(méi)有趕她走。考里科就這樣找了一個(gè)一米多長(zhǎng)的實(shí)驗(yàn)臺(tái)，繼續(xù)她的科學(xué)研究。在此過(guò)程中，她結(jié)識(shí)了許多熱愛(ài)科學(xué)的同伴，其中一位Jean Bennett博士跟她曾經(jīng)共享一條實(shí)驗(yàn)臺(tái)，一起愉快地工作了很長(zhǎng)時(shí)間。
1997年，她的mRNA研究終于找到一位優(yōu)秀的合作者，這個(gè)故事在許多公眾號(hào)文章里有介紹。那時(shí)候科研工作者要想讀一篇發(fā)表的文章，沒(méi)有網(wǎng)絡(luò)可以下載，要到圖書(shū)館去找期刊來(lái)復(fù)印?？祭锟撇┦吭诘戎弦晃粡?fù)印時(shí)，驚喜地發(fā)現(xiàn)復(fù)印的居然是她感興趣的mRNA研究，就這樣，她結(jié)識(shí)了魏斯曼博士，賓大的一位教授。他們合作在2005年做出了后來(lái)獲得諾獎(jiǎng)的發(fā)現(xiàn)。
面臨著mRNA的不穩(wěn)定性，考里科和魏斯曼的思路是如何修飾mRNA分子來(lái)克服這個(gè)困難。終于，他們?cè)?005年找到一個(gè)辦法，用假尿嘧啶（Ψ）去代替mRNA中原本的尿嘧啶（U），這樣被修飾過(guò)的mRNA分子在體內(nèi)更穩(wěn)定了，而且不容易被免疫系統(tǒng)識(shí)別而清除掉。
盡管做出了一流的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，但是賓夕法尼亞大學(xué)仍然沒(méi)有給考里科博士提供一個(gè)終身教職。2013年，58歲的考里科并沒(méi)有像同齡人一樣準(zhǔn)備退休，她已經(jīng)看到了mRNA用于生物醫(yī)藥的巨大潛力，于是離開(kāi)了她工作了二十余年的賓大，只身前往德國(guó)的一個(gè)生物技術(shù)公司BioNTech，繼續(xù)她的mRNA科學(xué)之夢(mèng)。2020年全球新冠疫情爆發(fā)，余下的就是歷史。
這本書(shū)的最后部分講述了考里科博士獲得諾獎(jiǎng)以后各處邀請(qǐng)她參加活動(dòng)的盛況，讀來(lái)一掃當(dāng)年在賓大差點(diǎn)被掃地出門(mén)的憋屈。不過(guò)可能考里科博士自己并不在乎，她還提到在賓大的伙伴Jean Bennett博士特意找到她來(lái)祝賀。Jean Bennett博士也改變了世界，她主持研發(fā)的AAV - RPE65基因療法在2016年獲批成為了第一個(gè)被FDA批準(zhǔn)的基因治療藥物，改變了生物醫(yī)藥的版圖。
對(duì)于mRNA療法的未來(lái)，我想多說(shuō)一點(diǎn)我的個(gè)人看法。目前納米脂質(zhì)體包裹mRNA來(lái)遞送藥物的策略，有明顯的優(yōu)勢(shì)，也有非常明確的缺點(diǎn)。優(yōu)勢(shì)是生產(chǎn)周期短，對(duì)人體免疫系統(tǒng)擾動(dòng)小。劣勢(shì)是只能短時(shí)間表達(dá)目標(biāo)蛋白，然后mRNA還是會(huì)被機(jī)體清除掉。這個(gè)優(yōu)劣勢(shì)的組合，讓mRNA療法成為對(duì)抗全球新冠疫情的利器，因?yàn)樯a(chǎn)周期短，而且作為疫苗也不需要長(zhǎng)期穩(wěn)定表達(dá)，短時(shí)表達(dá)就足以激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體。但是mRNA技術(shù)是否會(huì)真正成為下一代疫苗技術(shù)？這還需要疫苗工業(yè)的仔細(xì)研判，比如在大規(guī)模臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)的安全性和有效性等等。
除了在疫苗藥物里的應(yīng)用，其實(shí)納米脂質(zhì)體包裹mRNA技術(shù)現(xiàn)在有個(gè)更令人興奮的應(yīng)用，那就是體內(nèi)基因編輯。許多遺傳性代謝疾病是肝臟里的基因突變導(dǎo)致的，如果能用納米脂質(zhì)體包裹CRISPR基因編輯系統(tǒng)的mRNA進(jìn)行治療，那是天作之合。因?yàn)榧{米脂質(zhì)體包裹mRNA進(jìn)入體內(nèi)以后，會(huì)首先進(jìn)入肝臟，而且納米脂質(zhì)體包裹mRNA本身不會(huì)激活免疫系統(tǒng)產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用。
最重要的是，CRISPR基因編輯系統(tǒng)有可能對(duì)人體自身的基因組產(chǎn)生脫靶效應(yīng)，所以mRNA表達(dá)目標(biāo)蛋白的短時(shí)性也正好滿(mǎn)足了這個(gè)要求。納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA進(jìn)入肝臟細(xì)胞，完成基因編輯的工作以后，CRISPR基因編輯器就自動(dòng)降解，避免了可能的脫靶效應(yīng)，簡(jiǎn)直完美。
2021年，美國(guó)《科學(xué)》雜志的十大突破之一：納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA成功治療了ATTR肝臟代謝疾病，就是運(yùn)用這種思路開(kāi)展的臨床試驗(yàn)。
就在上個(gè)月2025年5月，好消息再次傳來(lái)，納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA作為基因編輯的治療手段，成功挽救了一名罹患致命遺傳疾病的嬰兒KJ的生命。這個(gè)故事在許多公眾號(hào)里有報(bào)道。納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA生產(chǎn)周期短、對(duì)人體安全的優(yōu)點(diǎn)發(fā)揮得淋漓盡致。在KJ剛出生就被診斷出患有致命的肝臟遺傳疾病之后，多個(gè)科研團(tuán)隊(duì)通力合作，在短短的五個(gè)月內(nèi)完成了從細(xì)胞到動(dòng)物的安全性和有效性實(shí)驗(yàn)，將納米脂質(zhì)體包裹CRISPR mRNA藥物注射入6個(gè)月大的嬰兒體內(nèi)，修正了突變的基因，挽救了孩子的生命。這篇工作發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)期刊》上，文章報(bào)道了使用的CRISPR mRNA的全序列，序列中有無(wú)數(shù)個(gè)“Ψ”，每一個(gè)都在向考里科博士和魏斯曼博士致敬（下圖）。
讀完了考里科博士的科學(xué)人生，我心情久久不能平靜。在年輕時(shí)，從事科研行業(yè)的誰(shuí)不是懷揣著科學(xué)理想與信念？經(jīng)歷過(guò)歲月的磨煉，還剩多少呢？獲得終身教職、獲得同行們的認(rèn)可和贊譽(yù)，甚至獲得各種獎(jiǎng)項(xiàng)，是科學(xué)研究的目標(biāo)嗎？好像并不是。希望對(duì)科學(xué)有熱情的年輕學(xué)生學(xué)者們讀一讀這本自傳，找到值得自己執(zhí)著追求的科學(xué)信念。
作者簡(jiǎn)介：
仇子龍，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院松江研究院資深研究員
BOOK TIME
