20年的堅(jiān)持——他們是怎樣讓諾獎(jiǎng)成果變成造福百姓的新藥
林躍博士是HIF-PHI平臺(tái)技術(shù)的共同發(fā)明人，圖片由林躍提供。
整理 | 葉水送
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2019年，諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了細(xì)胞適應(yīng)氧氣變化機(jī)制——（HIF）領(lǐng)域的三位科學(xué)家，這一發(fā)現(xiàn)于上世紀(jì)90年代先后完成。20年后，美國(guó)生物制藥公司琺博進(jìn)（FibroGen）將這一全新機(jī)制變成造福百姓的創(chuàng)新藥物。
羅沙司他的分子結(jié)構(gòu)式
2018年年底，全球首個(gè)上市的HIF-PH抑制——羅沙司他（Roxadustat）在中國(guó)率先獲批上市，用于治療慢性腎臟病患者貧血。目前，我國(guó)約有1.2億人是慢性腎病患者。
值得一提的是，羅沙司他的上市也離不開中國(guó)科學(xué)家和臨床醫(yī)生的努力，該藥物I、II和III期臨床試驗(yàn)均在中國(guó)進(jìn)行。今年9月，羅沙司他的III期臨床結(jié)果揭曉，相關(guān)結(jié)果以兩篇高水平論文的形式發(fā)表在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上。羅沙司他的問世不僅為慢性腎臟病患者帶來了福音，也見證了中國(guó)臨床試驗(yàn)水平逐漸提升的過程。
最近，《知識(shí)分子》聯(lián)系了美國(guó)生物制藥公司琺博進(jìn)全球研發(fā)資深副總裁林躍博士、他也是HIF-PHI平臺(tái)技術(shù)的共同發(fā)明人。在本次訪談中，林躍回顧了羅沙司他藥物發(fā)現(xiàn)的歷史，以及為何堅(jiān)持20余年將諾獎(jiǎng)成果變成造福千萬病患的創(chuàng)新藥。
《知識(shí)分子》：你能講述一下，這個(gè)藥物發(fā)現(xiàn)的過程嗎？
林躍：自上世紀(jì)90年代后期開始，美國(guó)琺博進(jìn)一直在開展抗組織纖維化的研發(fā)工作。其中一項(xiàng)很有潛力的靶點(diǎn)是膠原-脯氨酰羥化酶 (Collagen-PH)。當(dāng)時(shí)琺博進(jìn)公司的脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）平臺(tái)技術(shù)已經(jīng)比較成熟。在起初的研發(fā)過程中，我們和合作伙伴都發(fā)現(xiàn)我們的脯氨酰羥化酶抑制劑，對(duì)機(jī)體和器官有明顯的保護(hù)作用，但機(jī)理不明。從那時(shí)起我們就開始了大量的PHI研發(fā)工作，并一直在探索和尋找PHI在組織保護(hù)方面的作用機(jī)制。
2001年的時(shí)候，此次榮獲諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的 比爾·凱林（Bill Kaelin）博士與我們建立了聯(lián)系，他的實(shí)驗(yàn)結(jié)果讓我們意識(shí)到脯氨酰羥化酶抑制劑的保護(hù)作用，很可能是通過對(duì)低氧誘導(dǎo)因子脯氨酰羥化酶（HIF-PH）的調(diào)節(jié)發(fā)揮作用；同時(shí)也提醒我們：脯氨酰羥化酶抑制劑很可能具有了把這個(gè)最新的、看似據(jù)有突破性的科學(xué)發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化到臨床治療上的可能性，因?yàn)楝m博進(jìn)公司的一些抑制劑可以在正常氧壓的情況下對(duì)HIF-PH起到調(diào)控作用。
追溯到2000年初期，當(dāng)時(shí)大家仍將注意力集中在HIF與癌癥的相關(guān)性。相反，我們卻堅(jiān)信HIF是人體的一個(gè)生理性的保護(hù)和適應(yīng)機(jī)制，并假設(shè) HIF-PH 很可能是一個(gè)很有效的治療靶點(diǎn)。因此，我們的HIF-PH抑制劑很可能對(duì)在缺氧或缺血狀態(tài)下對(duì)機(jī)體具有著保護(hù)性作用。通過對(duì)大小環(huán)境及可行性的細(xì)致調(diào)研和分析，我們決定首先集中精力攻克貧血這個(gè)臨床適應(yīng)癥。
我們的策略是通過小分子藥物的藥理作用來激活并充分利用人體自身的生理性的保護(hù)和適應(yīng)機(jī)制以達(dá)到對(duì)疾病的治療作用。但因?yàn)檫@是一個(gè)全新的靶點(diǎn)及全新的通過藥物的藥理作用與人體自身的生理作用相結(jié)合而形成的非常復(fù)雜的作用機(jī)制，在藥物研發(fā)過程中，我們遇到了許多前所未見的實(shí)際困難和障礙。
通過應(yīng)用高效篩選及重點(diǎn)切入的選擇方法我們很快找到了一些候選化合物，然后通過全面的系統(tǒng)性臨床前研發(fā)程序我們找到了具有理想開發(fā)特征的首選和二選藥物。接著我們?cè)诨瘜W(xué)合成途徑的選擇及優(yōu)化和藥物開發(fā)上投入了大量的精力和資源。經(jīng)過多方周折，以及通過大量臨床前及臨床試驗(yàn)，羅沙司他最終于2018年底在中國(guó)率先上市，今年9月在日本上市。目前，羅沙司他正在美國(guó)、歐洲和其它地區(qū)的報(bào)批過程中。
《知識(shí)分子》：為何要率先在中國(guó)進(jìn)行臨床試驗(yàn)？
林躍：事實(shí)上，琺博進(jìn)公司是在中國(guó)、美國(guó)、日本等地區(qū)同步展開羅沙司他的臨床試驗(yàn)的。早在15年前，最近剛剛?cè)ナ赖默m博進(jìn)創(chuàng)始人及總裁Tom Neff先生憑著敏銳的洞察力以及具有前瞻性的視野，堅(jiān)信中國(guó)將會(huì)崛起。中國(guó)的發(fā)展不僅僅是經(jīng)濟(jì)的快速發(fā)展，還包括了對(duì)知識(shí)產(chǎn)權(quán)的重視和保護(hù)。美國(guó)琺博進(jìn)公司約30%的員工來自于中國(guó)，對(duì)中國(guó)持續(xù)的關(guān)注和深刻了解，使得公司高層對(duì)中國(guó)以及中國(guó)市場(chǎng)充滿了信心。在 Tom 的領(lǐng)導(dǎo)下，琺博進(jìn)公司在中國(guó)、美國(guó)、日本等地區(qū)同步展開了羅沙司他的臨床試驗(yàn)。
《知識(shí)分子》：為何選擇這個(gè)HIF這個(gè)靶點(diǎn)呢？
林躍：正如我前面所提到的，上世紀(jì)90年代后期我們就開始做脯氨酰羥化酶抑制劑（PHI）的研發(fā)工作，是全世界獨(dú)一無二的 PHI “專業(yè)戶”，正好又趕上凱林獲諾獎(jiǎng)的科研方向，與我們的研發(fā)課題不謀而合?，m博進(jìn)公司在HIF-PHI 研發(fā)上有著得天獨(dú)厚的優(yōu)勢(shì)，加上凱林的突破性科學(xué)發(fā)現(xiàn)，讓我們很自然地選擇了 HIF-PH這個(gè)靶點(diǎn)。
《知識(shí)分子》：這個(gè)藥物在中國(guó)率先獲批，你怎么看到NMPA的審評(píng)審批？
林躍：中國(guó)臨床報(bào)批及國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）的審評(píng)審批的效率和質(zhì)量都很高。值得一提的是，隨著中國(guó)醫(yī)改的不斷推進(jìn)，在對(duì)創(chuàng)新藥尤其是全球新藥的審評(píng)審批過程中，我們欣喜地看到，進(jìn)程在縮短，效率在提高，審評(píng)審批的嚴(yán)肅性和專業(yè)性絲毫也沒有縮減。這讓我們有信心在未來將更多更高質(zhì)量的創(chuàng)新藥投入中國(guó)市場(chǎng)，在中國(guó)本土開展研發(fā)和生產(chǎn)。
《知識(shí)分子》：你在得知這個(gè)領(lǐng)域獲得諾獎(jiǎng)，是怎樣的反應(yīng)？
林躍：當(dāng)然是非常興奮了！說實(shí)在的，甚至有點(diǎn)不敢相信，因?yàn)榇饲暗母鞣N諾獎(jiǎng)?lì)A(yù)測(cè)，都非?？春闷渌难芯款I(lǐng)域。祝賀他們?nèi)粚W(xué)者獲得諾獎(jiǎng)，同時(shí)也為我們的創(chuàng)新科研項(xiàng)目得到諾貝爾獎(jiǎng)的認(rèn)可感到欣慰和自豪。
諾貝爾獎(jiǎng)不僅是對(duì)HIF領(lǐng)域的認(rèn)可，更是對(duì)我們20年來堅(jiān)持HIF-PH抑制劑對(duì)機(jī)體組織保護(hù)作用機(jī)制及其適應(yīng)癥的研究開發(fā)的莫大鼓勵(lì)。當(dāng)然，難免讓我想到了Tom，如果他仍健在的話，也一定會(huì)為此感到欣慰。
