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九死一生，中國抗癌新藥獲FDA批準始末
2019/11/24
最近一段時間，百濟神州數(shù)次在我們的朋友圈刷屏，不僅因為它獲得了美國制藥巨頭安進（Amgen）高達27億美元的戰(zhàn)略性合作，同時還因為它的一款自主研發(fā)抗癌新藥——澤布替尼（Zanubrutinib）獲得了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的上市批準。澤布替尼是中國本土首款獲得美國FDA批準上市的抗癌新藥。從成立之日起，百濟神州就一直受到業(yè)界的關(guān)注，它是國內(nèi)唯一一家同時在美國納斯達克以及香港上市的新藥研發(fā)公司，擁有豐富的藥品研發(fā)管線，也是典型的科學家與企業(yè)家合作的典范，一度被譽為中國的 “基因泰克”。目前，其正從一家生物技術(shù)公司逐漸向一家綜合性的生物制藥公司轉(zhuǎn)變。然而，五年前的百濟神州情況與現(xiàn)在截然不同。當時國內(nèi)外資本市場對創(chuàng)新藥企業(yè)并不看好，國內(nèi)新藥審批慢、流程復雜。在國內(nèi)研發(fā)新藥，是一條荊棘叢生之路。即便百濟神州有國際一流的科學家團隊以及頂尖的企業(yè)家，同樣遭遇市場的冷落。2012年，百濟神州曾一度資金鏈緊張。彼時，澤布替尼項目剛剛上線?！?012年，澤布替尼項目上線時，我們的錢都已經(jīng)花完了。我們當時整個團隊全身心投入澤布替尼的藥物研發(fā)，不太關(guān)心帳上到底有沒有錢?！蓖踔緜セ貞浀?，“2012年年底，我們跟默克簽訂了一個合作協(xié)議，把公司部分藥物的國外權(quán)益轉(zhuǎn)讓出去，這樣我們才從一個冰窟窿里又爬了上來，當時我們差點淹死?！蓖踔緜ナ菨刹继婺岬闹饕l(fā)明人之一，同時也是百濟神州化學研發(fā)部門的負責人。
百濟神州當時為何對酪氨酸激酶這個領(lǐng)域感興趣，其實是采取了降低新藥研發(fā)風險的策略。“當時，我們想做的是 best-in-class 的藥物，但做 best-in-class 非常不容易，我們選擇 BTK（布魯頓氏酪氨酸激酶）這個項目，最重要的原因是我們覺得伊布替尼（第一代BTK抑制劑）是個好藥，但它有弱點，會引起出血等副作用，許多患者不耐受，吃得時間長了，身上就有淤血、拉肚子、房顫等副作用，而且還不能停藥，一停藥，癥狀又回來了，所以我們覺得它有非常大的改進空間?！?王志偉說。百濟神州高級副總裁汪來亦表示，“2012年6月，我們看到了伊布替尼的臨床數(shù)據(jù)，感覺這個藥雖然說在B細胞淋巴瘤病人身上療效非常不錯，同時也有很多進一步改進的空間，所以當時百濟神州決定要立項做BTK項目?！?/span>伊布替尼是全球首個BTK抑制劑，由強生公司和 Pharmacyclics 公司聯(lián)合開發(fā)，后來 Pharmacyclics 被美國生物技術(shù)公司艾伯維高價收購，伊布替尼也被艾伯維收入麾下，伊布替尼在臨床上的價值得也到進一步的開發(fā)。2013年，美國FDA 批準伊布替尼用于套細胞淋巴瘤的治療，此后該藥也被用于治療慢性白血病以及巨球蛋白血癥等領(lǐng)域。盡管百濟神州對伊布替尼采取了快速跟進（fast follow）的策略，但究竟該如何跟進，當時百濟神州內(nèi)部也存在不同的看法。一方認為，伊布替尼對多個酪氨酸激酶靶點有抑制作用，這是它療效的基礎(chǔ)，另一方則認為，藥效主要取決于其對BTK 這個靶點有抑制作用。“我們究竟相信科學，做一個更有專一性的酪氨酸激酶抑制劑，還是像伊布替尼那樣做一個不光抑制BTK靶點，還對其他激酶也有抑制作用的藥物，當時團隊也有爭論，最后還是王曉東博士一錘定音，他說‘我們最終得根據(jù)科學，因為在細胞、動物實驗上，療效完全是取決于BTK，跟其他激酶的抑制沒有任何關(guān)系’，所以最后我們決定，選擇做專一的BTK抑制劑”。汪來回憶道。就這樣，澤布替尼的項目正式立項。當時百濟神州的目標是“做一個選擇性高、對靶點抑制非常專一的化合物”。“我們通過優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)，希望將BTK靶點的特異性結(jié)合率達到最大化，并最大程度減少脫靶現(xiàn)象，以降低不良反應的發(fā)生率”。王志偉表示，“所以在澤布替尼的結(jié)構(gòu)設(shè)計上，我們注意對其結(jié)構(gòu)進行改造，我們對中間區(qū)域做了很大的改進，增加了藥物的選擇性以及吸收代謝的藥代動力學?！?/span>2012年年底，百濟神州就將該藥的化合物做出來了，然后經(jīng)過一年的優(yōu)化工藝、化學工藝放大，再將澤布替尼做成了人可以服用的片劑或者膠囊。“我們當時把分子做出來之后，希望做大量反應，從而進行動物試驗，然而我們團隊最初沒有工藝研發(fā)人員，所以打算讓別人幫我們合成，但對方給我們報了天文數(shù)字的要價。于是我們自己來承擔責任，從外面找顧問，最終我們把這個分子的工藝開發(fā)出來?！?王志偉表示，“初期創(chuàng)業(yè)的時候，很多條件都不具備。百濟神州的化學團隊一開始也是借別人的實驗室，做一些反應沒有好的儀器設(shè)備，有同事甚至把家里的鍋都拿到實驗室來做實驗。”汪來亦表示，百濟神州一開始做這個創(chuàng)新藥的時候，還沒有建成一個成熟的平臺，很多平臺都是自己建的，“當時我們逢山開路，遇水搭橋”。2014年，澤布替尼在澳大利亞正式進入臨床階段。當時為何要選擇在澳大利亞開展試驗？汪來表示，“當時中國還在藥政改革之前，在中國新藥上臨床時間可能會比較久，澳大利亞比較快一些。所以我們在2014年8月份在澳大利亞開始首個臨床試驗?！?/span>2015年之前，中國藥品審評審批存在諸多問題，藥品評審中心積壓的藥品批件多達23000件，即使藥監(jiān)局一年能批出3000件，僅積壓的部分的審批時間就需要7年，連美國在華制藥公司也在抱怨中國的藥品審評效率太低，申報積壓嚴重。這種局面一直至2015年年初畢井泉出任國家藥監(jiān)局局長后才有所轉(zhuǎn)變。他做出了一系列的改革，從藥品大量積壓問題開始著手，增加藥品評審中心人員編制，對臨床數(shù)據(jù)的真實性進行核查，把整個醫(yī)藥行業(yè)的風氣扭轉(zhuǎn)過來。除此之外，他還優(yōu)化審批新藥程序，讓臨床試驗審批制改為備案制，開啟了中國醫(yī)藥改革的大幕。由此中國新藥研發(fā)環(huán)境得到極大的改善，新藥的審評審批得到加快。2016年7月，百濟神州開始在國內(nèi)進行澤布替尼的臨床申請?！拔覀兊?BTK 抑制劑在I期臨床的時候還沒有趕上這個東風，后來臨床試驗的政策改成備案制了，我們非常高興，國家對積壓審批的快速清理，對創(chuàng)新藥物的政策傾斜，這對我們快速申報、開展臨床試驗都起到了非常大的幫助?！蓖踔緜ケ硎尽?/span>2017年3月，澤布替尼的套細胞淋巴瘤II期注冊性臨床試驗開始了，該試驗由北京大學腫瘤醫(yī)院淋巴瘤科主任朱軍牽頭。他表示，“2016年，澤布替尼回來申報臨床試驗，當時給我的感受是這個藥療效明顯、安全性好，不亞于全球第一個同類藥物。此外，我覺得病人需要這樣的藥來解救他們，治療套細胞淋巴瘤一直沒什么好辦法，我們需要一個這樣的新藥?！?/span>這是一項關(guān)鍵性II期臨床試驗，在全國14家臨床中心的支持下完成。據(jù)了解，該試驗的成果也成為了支持澤布替尼獲得美國 FDA 授予 “突破性療法認定”并最終得到上市批準最重要的數(shù)據(jù)之一。2019年11月15日，澤布替尼通過了美國FDA的上市批準，用于治療既往接受過至少一項療法的套細胞淋巴瘤（MCL）患者。從2012年立項到2019年獲得美國FDA的批準上市，澤布替尼前后用了7年多的時間。
“2019年初，澤布替尼在美國得到了突破性療法的認證，這是基于中國的臨床數(shù)據(jù)，這是中國本土公司第一個拿到這個認證。” 王志偉表示，“從側(cè)面來說，它表明了中國臨床試驗這幾年突飛猛進的發(fā)展，也說明中國的臨床試驗水平得到了國際的認可。”“百濟神州之所以能成功，開發(fā)出好的產(chǎn)品，如PD-1、BTK等藥物，關(guān)鍵是有好的人，優(yōu)秀的團隊。我們好多同事都是多面手?！?百濟神州藥研生物負責人劉雪松博士表示， “百濟神州給大家提供這么一個平臺，讓你發(fā)揮個人的潛能?！?/span>而隨著團隊的發(fā)展，鼓勵創(chuàng)新和制度建設(shè)之間如何平衡，也是不得不考慮的問題。 “如果你提供的規(guī)則不利于創(chuàng)新的話，創(chuàng)新的速度和效果就不好了。對于研究團隊，鼓勵大家去挑戰(zhàn)權(quán)威，目的是要做出更新、別人都沒有的東西。后期這些團隊人員則要強調(diào)做事要有依據(jù)，一定要有文件支持，每個文件都要做得很到位?！?王志偉表示。
截至目前，該藥在國內(nèi)上市批準還在審核中。早在2018年8月和10月，百濟神州就先后向中國藥品監(jiān)督管理局（NMPA）遞交了兩個適應癥（復發(fā)難治套細胞淋巴瘤以及復發(fā)難治慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤）的上市申請。而其在美國的上市申請于2019年年中遞交，最后美國FDA率先批準了澤布替尼的上市申請，目前該藥在美國已經(jīng)開始銷售。有業(yè)內(nèi)專家表示，雖然這幾年中國醫(yī)藥改革力度很大，但中國對本土新藥的審評審批仍存在不少問題。“我們比以前有了大大的進步，但現(xiàn)在仍差很大一步。以臨床試驗為例，雖然臨床試驗改為備案制，60天內(nèi)進行答辯就可以，遺傳倫理同步，但現(xiàn)在臨床試驗每增加一個病人，都需要遺傳辦審核通過，每改一步?jīng)]有三個月時間是下不來的，影響了整個新藥開發(fā)進程?！?一位醫(yī)藥領(lǐng)域資深人士表示。除此之外，國內(nèi)新藥研發(fā)的生態(tài)體系還有待進一步健全，比如臨床批件多，醫(yī)院跟不上，與此同時倫理機構(gòu)、試驗規(guī)范、檢查、GCP、數(shù)據(jù)管理等體系還不完善。雖然國內(nèi)的臨床試驗改為備案制，但由于審評員需要對具體的臨床試驗負責，因此不擔當、不作為的情況時有發(fā)生，“備案制也進行不下去”。另一名醫(yī)藥領(lǐng)域的業(yè)內(nèi)人士表示，中國領(lǐng)先的東西越來越多，在很多領(lǐng)域已經(jīng)走到國際前列，但國內(nèi)的監(jiān)管政策遠遠沒有與創(chuàng)新同步起來，“跟不上創(chuàng)新的節(jié)奏，耽誤了我們很多時間”。除此之外，國內(nèi)藥品審評審批現(xiàn)在還存在諸多問題，評審規(guī)范還需進一步細化，而對于新興領(lǐng)域如基因產(chǎn)品、細胞產(chǎn)品，也需及時出臺監(jiān)管策略，而不是“一個放任、空白的狀態(tài)?！?nbsp;
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是一個不小的進步，但尚需更大的進步。畢竟不是自主開創(chuàng)性研發(fā)藥物呢