王立銘：新冠疫苗的真實效用究竟如何？ ｜ 巡山報告
本期生命科學(xué)·巡山報告，“智識前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘帶來了對三個不同研究的解讀。第一個研究關(guān)于你我都非常關(guān)心的新冠疫苗在真實世界中的效果，第二個和第三個研究都和植物有關(guān)，非常有趣。千萬不要錯過。
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撰文｜王立銘
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大家好，我是王立銘。2021年4月6日，生命科學(xué)·巡山報告又和你見面了。
新冠疫苗的真實效用
最近這段時間，國內(nèi)的疫苗接種大大提速，大家對疫苗的關(guān)注度隨之大大提高。我們就先來談?wù)勔呙绲男侣劇?/span>
在今年2月初的巡山報告里，我用了很長的篇幅梳理新冠疫苗的進(jìn)展和未來展望。但在當(dāng)時，世界各地的疫苗接種剛剛展開，真實世界中疫苗的效果還不是特別明確。兩個月過去了，我們再來觀察一下新冠疫苗的真實作用到底如何。我們討論的對象主要是在2020年11月份率先公布三期臨床結(jié)果的兩支mRNA疫苗——一支名叫BNT162b2，由德國BioNTech公司和美國輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)；一支名叫mRNA-1273，由美國莫得納（Moderna）公司開發(fā)。
我想你可能會問，既然嚴(yán)格的人體臨床試驗已經(jīng)證明了它們的有效性，那只管大規(guī)模應(yīng)用不就得了么？為什么還要關(guān)心它們在真實世界的效果呢？或者反過來說，如果你真的擔(dān)心臨床試驗結(jié)果和真實世界的效果不一致，那臨床試驗豈不是就沒有意義了？
問題沒有那么簡單。對于任何一支疫苗、一種藥物來說，在獲得批準(zhǔn)進(jìn)入大規(guī)模應(yīng)用之前，都必須經(jīng)過嚴(yán)格的人體臨床試驗。但因為資源和時間所限，人體臨床試驗的規(guī)模比較有限，試驗條件和真實世界也不完全一致。
拿這兩支RNA疫苗來說，在三期臨床試驗中分別檢測了3-4萬人，已經(jīng)是相當(dāng)大的規(guī)模了。但就在2021年一年當(dāng)中，這兩支疫苗大概率要注射到超過十億人的胳膊上，比臨床試驗的規(guī)模放大了上萬倍，可能的干擾因素也就被放大了上萬倍。
還有，臨床試驗的設(shè)計往往強(qiáng)調(diào)數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確可控，因此，或多或少會對受試者的身體條件、日常活動做出一些限制。換句話說，模擬的是一種比較理想化的測試條件。但在真實世界里，接種疫苗的人什么情況的都有，而且都是要繼續(xù)原來的正常工作和生活的，在這種條件下，疫苗到底能起多大作用仍然需要打個問號。
還有就是，在這兩支疫苗的三期臨床試驗中，因為試驗設(shè)計的原因，我們對疫苗是否能夠阻止無癥狀感染者的出現(xiàn)、能不能預(yù)防突變病毒株的感染，以及保護(hù)效果能持續(xù)多長時間，仍然無從得知。
所有這些問題，就需要我們在真實世界中繼續(xù)觀察和追蹤。
截止到2021年4月初，這些問題有了初步的答案，結(jié)果是很讓人振奮的。我們分別來看看。
先說疫苗的真實效果如何。
2021年2月24日，首個大規(guī)模真實世界研究發(fā)表于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》。以色列科學(xué)家們考察了接近60萬名在2021年2月1日之前開始接種mRNA疫苗的以色列居民，給他們每個人都隨機(jī)匹配了一位年齡、性別、居住地點、身體狀況都差不多但卻沒有接種疫苗的 “對照組” 成員。然后，追蹤這接近120萬人的新冠發(fā)病情況 [1]。
他們發(fā)現(xiàn)，在接種第一針疫苗2周之后，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)、住院人數(shù)、重癥患者人數(shù)分別下降了57%、74%和62%，疫苗效果已經(jīng)開始顯現(xiàn)。到第二針疫苗接種一周后，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)、住院人數(shù)、重癥患者人數(shù)更是比較對照組下降了94%、87%和92%。這些數(shù)字完美印證了同款疫苗在三期臨床試驗中的結(jié)果 [2]。
2021年3月11日，以色列衛(wèi)生部、輝瑞和BioNTech公司又聯(lián)合發(fā)布了一份新的報告，進(jìn)一步追蹤了從2021年1月底到3月初接種的更多以色列居民。他們指出，在第二針疫苗接種一周后，新冠肺炎發(fā)病人數(shù)、重癥人數(shù)和死亡人數(shù)下降了97%之多 [3]。這些數(shù)據(jù)和去年底臨床試驗的結(jié)果高度吻合，甚至還要更好一點。
另外，以色列的研究也發(fā)現(xiàn)，對于70歲以上的老人、身患肥胖、有2型糖尿病、高血壓等基礎(chǔ)疾病的人群，疫苗的保護(hù)作用仍然非常強(qiáng)勁。
那么，RNA疫苗能否阻止無癥狀感染者的出現(xiàn)，從而比較徹底地切斷病毒的傳播路線呢？
以色列的研究認(rèn)為，兩針疫苗完整接種以后，能夠阻止超過90%的無癥狀感染。但因為以色列并沒有對這上百萬人進(jìn)行定期核酸普查，所以這個數(shù)據(jù)的可靠性并不強(qiáng)。
但2021年4月2日，美國疾控中心發(fā)表了一項更為嚴(yán)格的疫苗真實世界研究。在這項研究里，美國的科學(xué)家對接近4000名醫(yī)護(hù)工作者進(jìn)行了長達(dá)13周、每周一次的核酸普查。結(jié)果同樣發(fā)現(xiàn)，在接種RNA疫苗2周之后，被新冠病毒感染的可能性下降了90% [4]。
這兩個證據(jù)相結(jié)合，我們可以比較自信的說，RNA疫苗不光能預(yù)防新冠肺炎，也能很好地切斷新冠病毒的傳播路線。對這個問題，我在2月份的《巡山報告》里給出過比較悲觀的推測，現(xiàn)在看來，至少RNA疫苗的表現(xiàn)大大超出了我的預(yù)期。
還有就是疫苗的保護(hù)作用能持續(xù)多久的問題。
在去年底完成的臨床試驗中，因為時間緊迫，研究者們只追蹤了第一針疫苗注射之后大約3個月左右的時間，疫苗作用有多持久還是個未知數(shù)。
而在4月1日這天，輝瑞和BioNTech公司聯(lián)合發(fā)布了對這批4萬多名臨床試驗志愿者長達(dá)6個月的隨訪，證明疫苗在6個月內(nèi)還有91.3%的有效性，安全性指標(biāo)也不錯 [5]。這個消息很讓人振奮。如果到今年年底疫苗還有效，那我們至少可以判斷，新冠疫苗的注射周期不會比一年一次的流感疫苗更密集了。這對全球的公共衛(wèi)生部門都是一個好消息。
當(dāng)然，疫苗的保護(hù)作用能持續(xù)多久，除了疫苗本身的特性之外，更重要的是病毒的突變情況。這里，我們也順便討論一下疫苗對各種病毒突變株的預(yù)防作用。
最早發(fā)現(xiàn)于英國的突變株B.1.1.7已經(jīng)在以色列廣為傳播，看起來疫苗對它有很好的效果。當(dāng)然，關(guān)于這個問題，我們最關(guān)心的是最早在南非發(fā)現(xiàn)的B.1.351突變株。這種病毒在刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域出現(xiàn)了幾個關(guān)鍵突變，顯著改變了自己的 “外觀”，從而使病毒相當(dāng)成功的逃逸了人體免疫系統(tǒng)的識別 [6]。
在這方面，RNA疫苗的數(shù)據(jù)還沒有發(fā)布，但我的預(yù)測是比較悲觀的。
我們可以找到一些旁證——
比如英國牛津大學(xué)和阿斯利康公司合作開發(fā)的腺病毒載體疫苗，一針下去后，對新冠肺炎的預(yù)防作用就有接近80% [7]。但在3月16號，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，同一款疫苗對南非突變株B.1.351的預(yù)防能力驟降到毫無意義的10% [8]。
還有美國Novavax公司開發(fā)的重組蛋白疫苗，對南非突變株的保護(hù)作用從原本的90%下降到了50% [9]。
從這一點說，依靠疫苗控制新冠病毒傳播的工作，仍然任重道遠(yuǎn)。
說到這里，我想你一定也很關(guān)注幾支國產(chǎn)疫苗的表現(xiàn)。
按權(quán)威媒體的報道，3月底，國內(nèi)新冠疫苗接種已經(jīng)超過了1億支，這個數(shù)字僅次于美國，位居世界第二位。當(dāng)然，如果考慮人口接種比例，我們還差的比較遠(yuǎn)，還有很多工作要做。在接下來的時間里，為了應(yīng)對新冠全球流行的 “新常態(tài)”，我們一方面當(dāng)然要繼續(xù)推動疫苗接種，同時也要客觀分析幾款國產(chǎn)疫苗在真實世界的保護(hù)作用，為后續(xù)的疫苗推廣和研發(fā)提供借鑒。
當(dāng)然，因為新冠疫情在國內(nèi)已經(jīng)基本結(jié)束，感染人數(shù)極低，這項研究在國內(nèi)沒辦法開展。但國產(chǎn)疫苗在幾個海外國家，比如智利、阿聯(lián)酋、巴林等國有比較廣泛的應(yīng)用。和RNA疫苗在以色列和美國的例子一樣，我們也期待看到國產(chǎn)疫苗在這些國家的真實表現(xiàn)如何。
哦，這里順便說一下，最近也有不少人在關(guān)注世界很多國家和地區(qū)的疫情發(fā)展情況。我們可以看到，美英以色列等國的疫情有了明顯好轉(zhuǎn)，但上面說到的智利阿聯(lián)酋等國似乎情況不妙。這個我倒是覺得還需要更仔細(xì)的觀察。原因也很簡單，實際上上述幾個國家的疫情好轉(zhuǎn)本身沒錯，但是不是就完全是疫苗的作用，其實是要打一個問號的。畢竟目前還沒有任何一個國家的疫苗覆蓋率已經(jīng)實現(xiàn)了群體免疫的最低要求。除了疫苗之外，社交隔離措施、交通封鎖措施、以及氣溫轉(zhuǎn)暖帶來的呼吸道疾病減輕的季節(jié)性因素，對新冠疫情的減緩都有貢獻(xiàn)。
與其說就用整個疫情數(shù)字的變化來判斷疫苗的作用，倒不如還是學(xué)習(xí)上面我們講到的以色列研究的邏輯，認(rèn)真在這些國家做一個真實世界研究，分析一下不同疫苗的保護(hù)作用，更有價值。有沒有用、作用多大、對防控疫情的價值是什么，這些問題都是需要嚴(yán)肅回答的，答案對我們國內(nèi)的疫情防控也有重大價值。
植物基因的 “漂移”
聊完了新冠疫苗的話題，我們聊兩個稍微輕松一點但同樣意義重大的發(fā)現(xiàn)。有意思的是，兩個發(fā)現(xiàn)都是在植物中完成的，也都涉及到一些充滿未知甚至是爭議，但又非常刷新眼球的認(rèn)知。
第一項研究涉及到基因的所謂 “橫向轉(zhuǎn)移” 現(xiàn)象。這個名詞相對應(yīng)的是基因的“豎向轉(zhuǎn)移”。豎向轉(zhuǎn)移其實是一種你非常熟悉的現(xiàn)象。父親母親把它們的遺傳物質(zhì)傳給你，再從你傳遞給你的孩子，子子孫孫無窮匱也。這種遺傳物質(zhì)伴隨著繁殖過程、代代相傳的現(xiàn)象，就叫基因的 “豎向轉(zhuǎn)移”。基因的橫向轉(zhuǎn)移，顧名思義，指的就是基因沿著水平方向從一個個體轉(zhuǎn)移到另一個個體，甚至從一個物種轉(zhuǎn)移到另一個物種的現(xiàn)象。
在比較原始的生物，比如細(xì)菌當(dāng)中，基因的橫向轉(zhuǎn)移是一個非常常見的現(xiàn)象，而且方式多種多樣。有時候，細(xì)菌的遺傳物質(zhì)會丟失到環(huán)境中，轉(zhuǎn)而被別的細(xì)菌個體接納；也有時候，入侵細(xì)菌的病毒——所謂的 “噬菌體” ——能夠在感染不同細(xì)菌的過程中，順帶把一些遺傳物質(zhì)也帶來帶去。這種現(xiàn)象在細(xì)菌當(dāng)中非常普遍，細(xì)菌往往就是靠這種方法把能夠抵御抗生素殺傷的基因廣為傳播，從而形成群體抵抗力的。
但到了復(fù)雜的真核生物，特別是多細(xì)胞真核生物之間，基因橫向轉(zhuǎn)移的例子就極其罕見了。這個倒也不奇怪，我們從邏輯上就很難想象，玉米的基因如何進(jìn)入一只啃食玉米的麻雀的身體細(xì)胞內(nèi)，或者一頭死去的獅子的基因如何進(jìn)入青草的細(xì)胞內(nèi)。類似的現(xiàn)象就算發(fā)生，也一定是極其罕見的，否則物種之間的界限就會變得非常模糊。
但就在2021年3月25日，中國農(nóng)業(yè)科學(xué)院蔬菜花卉研究所的張友軍實驗室在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一篇非常有意思的研究論文 [10]。他們發(fā)現(xiàn)，一種全球性的農(nóng)業(yè)害蟲——煙粉虱，居然通過基因橫向轉(zhuǎn)移的方式從植物當(dāng)中獲得了一個新基因，并且利用這個新基因繞開了植物的防御系統(tǒng)，讓煙粉虱成功寄生在很多植物之上。煙粉虱之所以能在全世界興風(fēng)作浪，對番茄、黃瓜、豆類、棉花等許多植物造成巨大破壞，背后的原因可能也正是如此。
他們的研究發(fā)現(xiàn)說起來很直接。研究者們從煙粉虱的基因組里找到了一個1386個堿基長度的新基因，命名為BtPMaT1，它負(fù)責(zé)編碼一個叫作酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶的蛋白質(zhì)。這個名字很拗口，你不需要記住。你只需要知道，很多種植物為了抵御動物，特別是昆蟲的啃食，都進(jìn)化出了酚糖這一類味道很苦，對昆蟲有害的化學(xué)物質(zhì)。通俗點說，就是努力讓自己變得不好吃。比如，柳樹皮里提取出來的水楊苷就是一種酚糖，它就是大名鼎鼎的阿司匹林的前身。但是，酚糖對植物自己也有毒性，所以相應(yīng)的，植物就進(jìn)化出了一個能破壞酚糖的解毒劑給自己用，這就是酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶。
換句話說，植物生產(chǎn)了一個毒素釋放出來，但是自己偷偷帶了個防毒面具。這樣一來，毒素就只會威脅入侵的昆蟲，而不會影響自己了。
但是科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，煙粉虱基因組里居然也有一個酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶基因。它在煙粉虱的腸道里含量很多，也確實能夠破壞酚糖。更重要的是，在除了煙粉虱之外的所有昆蟲里，這個基因都找不到，和它序列最接近的基因都來自植物體內(nèi)。
煙粉虱自己并不會生產(chǎn)酚糖，因此并不非得需要一個破壞酚糖的基因。因此，這些發(fā)現(xiàn)最簡單的解釋就是，煙粉虱體內(nèi)的這個破壞酚糖的基因，是在進(jìn)化過程中從植物那里橫向轉(zhuǎn)移來的。這個 “漂移” 過程是如何發(fā)生的，我們不得而知，但結(jié)果很容易想到：一旦擁有了這個植物的解毒基因，煙粉虱就能繞開植物的防御系統(tǒng)，大搖大擺地啃食植物的葉子了。研究者在論文里還直接引用了《韓非子》一書中著名的 “以子之矛，攻子之盾”的寓言，非常傳神。
這個研究有什么提示意義呢？研究者們在論文里確實提到了一個妙用。既然煙粉虱是靠來自植物的解毒基因解毒的，那反過來，解鈴還須系鈴人，如果在植物里，比如番茄里，安裝一個專門破壞這個解毒基因的開關(guān)，就能破防煙粉虱的防御技能了。而且更重要的是，既然這個植物解毒基因在整個昆蟲世界里就只有煙粉虱才有，那針對它搞破壞，就不會影響其他昆蟲的生存繁殖，對生態(tài)系統(tǒng)的破壞會比較輕微。
當(dāng)然，圍繞這個研究，我還有兩個感想想分享一下。
首先，如果我理解得沒錯的話，這是科學(xué)家第一次發(fā)現(xiàn)動物和植物之間橫向基因轉(zhuǎn)移的現(xiàn)象。這種現(xiàn)象顯然并不頻繁，在植物和昆蟲幾億年的共同進(jìn)化歷史上，發(fā)生的次數(shù)不說絕無僅有，應(yīng)該也是鳳毛麟角。所以，我們不需要擔(dān)心每天吃蔬菜就會吸收什么植物基因進(jìn)入我們的基因組。但既然它確確實實存在，我們就非常希望能搞清楚它到底是怎么發(fā)生的。畢竟，兩類生物都有完整嚴(yán)密的身體結(jié)構(gòu)，有高效的防御系統(tǒng)，一個基因片段怎么穿越重重阻礙完成物種之間的跨越，真要細(xì)說，可能就是一部史詩。這里面一定隱藏著不少全新的生物學(xué)。
還有，我想你肯定知道進(jìn)化樹這個概念，就算沒聽說過這個詞兒，也一定在書本、自然博物館里見到過畫得像一棵樹一樣的進(jìn)化路線圖。幾十億年前的某個共同祖先不斷傳宗接代、開枝散葉，演化出了今天地球生物世界里的動物、植物、細(xì)菌、真菌等分支，以及成千上萬的不同物種。
但是你大概不知道，這棵進(jìn)化樹的繪制背后有一個基本的科學(xué)假設(shè)，就是基因主要是靠豎向轉(zhuǎn)移的方式傳遞的。我們默認(rèn)，基因主要是通過父傳子、子傳孫的方式代代相傳，同時伴隨著微小但不可避免的基因變異。這樣一來，只要對比不同物種的基因序列差異，就能大致判斷它們在多久之前有一個共同的祖先，這個共同祖先的基因序列是什么樣的，從而畫出一個有共同樹根、許多樹杈、大量小樹枝的進(jìn)化樹。
但如果基因序列不光能夠豎向轉(zhuǎn)移，還存在橫向轉(zhuǎn)移事件，甚至在某些場合橫向轉(zhuǎn)移還挺普遍的話，進(jìn)化樹的繪制就會出現(xiàn)問題，甚至還能不能畫出可靠的進(jìn)化樹都得打個問號了。
就拿煙粉虱這個研究來說吧?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，至少它體內(nèi)的一個基因，就是這個酚糖丙二?；D(zhuǎn)移酶基因，和其他昆蟲完全不沾邊，反而和植物基因高度相似。你要根據(jù)這個基因的序列繪制煙粉虱，它就會出現(xiàn)在進(jìn)化樹的植物分叉里，而我們顯然知道這是不對的。那問題就來了，在畫進(jìn)化樹、理解生物進(jìn)化歷史的時候，我們到底需要挑選哪些基因序列來畫圖呢？當(dāng)然，我這個腦洞開得有點大，畢竟我們很容易判斷，煙粉虱是一種不折不扣的半翅目昆蟲，和蚜蟲是親戚，和植物關(guān)系很遙遠(yuǎn)。但根據(jù)咱們這些討論，我想你也一定能理解，搞明白基因橫向轉(zhuǎn)移這個現(xiàn)象，對于我們理解生物進(jìn)化歷史有多重要了。
植物生長中的相分離現(xiàn)象
接下來咱們要說的這項研究也是在植物里開展的。這項研究是中科院遺傳發(fā)育所許操研究員和清華大學(xué)李丕龍教授共同完成的，并在2021年2月25日發(fā)表于《自然-化學(xué)生物學(xué)》雜志 [11]。很慚愧，我沒有第一時間看到這個研究，是3月底李丕龍教授來浙大做學(xué)術(shù)報告，我才聽到了這項研究，趕緊去讀了論文。
先來簡單說說研究的主要發(fā)現(xiàn)。
我們知道，動物的發(fā)育依賴于身體內(nèi)部各種干細(xì)胞持續(xù)不斷地分裂，新生的細(xì)胞再進(jìn)一步分化出不同的生物學(xué)功能，共同支撐起成熟的動物身體。植物其實也類似，地上枝干和地下根系的形成分別依賴兩群具有持續(xù)分裂能力的干細(xì)胞，我們稱之為 “頂端分生組織” 和 “根尖分生組織”。根的生長，還稍微單純一點，而對于頂端分生組織來說，它有一個特別重要的使命，就是合理分配資源——首先集中精力長出足夠的莖和葉維持植物生存，還要在合適的時間切換工作模式，長出幫助植物繁殖的花朵和果實。
這兩種工作模式的切換是如何完成的呢？
研究者們首先證明了，過氧化氫（H2O2）這種化學(xué)物質(zhì)的作用。在快速生長的番茄枝頭，頂端分生組織的干細(xì)胞快速分裂，會產(chǎn)生過氧化氫這種代謝副產(chǎn)品。一般來說，這種活性氧分子被認(rèn)為是有害的、需要清除的。你說不定就見過不少以清除氧自由基為噱頭的保健品。但這些科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，在番茄枝頭聚集的過氧化氫還起到了很重要的生物學(xué)作用。如果人為清除掉它們，番茄就會少長三四片葉子，提前結(jié)束生長而進(jìn)入開花狀態(tài)，這當(dāng)然對它們的生存和繁殖很不利。換句話說，過氧化氫起到了一個自我實現(xiàn)的正反饋作用——植物生長越旺盛，過氧化氫越多；過氧化氫越多，植物就會繼續(xù)生長。直到適合開花的條件出現(xiàn)，這個正反饋循環(huán)被叫停為止。
這個正反饋到底是如何實現(xiàn)的呢？換句話說，過氧化氫這個分子為什么就能起到命令植物別著急開花、繼續(xù)長葉子的作用呢？
這就要說到這項研究另一個非常有趣的地方了——研究者發(fā)現(xiàn)，過氧化氫分子能夠激活一個叫作TMF的蛋白質(zhì)，讓它聚集成團(tuán)、結(jié)合在DNA分子上，關(guān)閉一個負(fù)責(zé)開花命令的基因（AN）。要說在細(xì)胞內(nèi)部開關(guān)一個基因這事，本身沒什么稀奇的。有意思的是，這個開關(guān)的過程很有意思。研究者們發(fā)現(xiàn)，過氧化氫這種化學(xué)物質(zhì)能夠氧化TMF蛋白上的幾個氨基酸，改變它的化學(xué)性質(zhì)，讓TMF分子彼此間形成松散的連接。
這種連接的強(qiáng)度沒有大到能讓TMF分子形成固態(tài)的沉淀，但足以讓它們聚集成團(tuán)，形成類似果凍一樣的狀態(tài)。其實，果凍這個比喻也不是特別精確，因為果凍已經(jīng)是一種類似固體的狀態(tài)了。非要類比的話，可能有點像在水里面滴上幾滴水銀的感覺（其實，這個比喻也不夠精確，因為水和水銀滴之間是沒有物質(zhì)交換的，而在液-液相分離的兩個相里，化學(xué)物質(zhì)可以自由穿梭。但至少，這個比喻能幫助我們想象相分離的狀態(tài)）。同樣是液體，水銀滴和水之間會出現(xiàn)明顯的邊界，水銀滴能在水里自由移動，小的水銀滴還能匯聚成大滴。這就是所謂 “液-液相分離” 的現(xiàn)象。同樣都是液體，彼此也沒有物理阻隔，但因為分子組織形式的不同，形成了不同的“相”。
在過氧化氫的作用下，TMF分子就形成了這么一個獨立的 “相”，聚集在DNA分子的特定位置附近，起到開關(guān)基因的作用。你可以理解成，這個相的存在在細(xì)胞內(nèi)的一個局部位置形成了TMF分子的超高密度，可以保證基因開關(guān)的持續(xù)性和穩(wěn)定性。
你看這個研究，是不是也有點 “以子之矛、攻子之盾” 的意思？本來過氧化氫是植物細(xì)胞快速分裂的副產(chǎn)品，但植物細(xì)胞偏偏能廢物利用，用它來維持自己快速分裂的生長狀態(tài)。而在這個過程中，相分離扮演了非常關(guān)鍵的角色。
這里，我想多說幾句相分離這個概念。在過去10年間，相分離可能是整個生物學(xué)研究領(lǐng)域最火熱的概念之一。自從2009年被首次發(fā)現(xiàn)至今 [12]，人們已經(jīng)在各種生物、各種細(xì)胞、各種蛋白質(zhì)、各種生物學(xué)過程中發(fā)現(xiàn)了它的存在。這次我們討論的研究也是案例之一。
為什么它特別引人注目呢？因為相分離回應(yīng)了人們長久以來的一個困惑，就是在細(xì)胞內(nèi)部，數(shù)以百億計的蛋白質(zhì)分子是如何實現(xiàn)特定的時空分布的。通俗來說就是，那么多蛋白質(zhì)怎么知道自己該在什么時間出現(xiàn)在什么位置上。
你大概會把一枚細(xì)胞的內(nèi)部想象成一個巨大的海洋，然后蛋白質(zhì)分子就像潛水艇一樣在海洋內(nèi)部穿梭。這種想象在很大程度上可能是對的，但我們同時又知道，蛋白質(zhì)分子的分布有很強(qiáng)的特異性。比如，負(fù)責(zé)開關(guān)基因的蛋白質(zhì)，一定得出現(xiàn)在細(xì)胞核內(nèi)部，還得正好定位到負(fù)責(zé)開關(guān)的DNA片段附近才可以工作。再比如，負(fù)責(zé)傳遞神經(jīng)信號的蛋白，必須定位在神經(jīng)的突觸附近才能準(zhǔn)確識別來自其他神經(jīng)細(xì)胞的信號。蛋白質(zhì)分子自己又沒有帶GPS，它怎么判斷自己在哪兒，又該去哪兒呢？
當(dāng)然，生物學(xué)家們知道，細(xì)胞內(nèi)有一些精細(xì)的結(jié)構(gòu)，比如線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、細(xì)胞核的核膜等，它們是由類似細(xì)胞膜的物質(zhì)包裹起來的，有點像大海里面的島嶼、礁盤、海溝，能起到輔助定位的作用。但是，這種定位的精度是不夠的，而且變化速度也不夠快。而相分離這種現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)，為這道難題給出了一個全新的解題思路——蛋白質(zhì)分子只需要在特定信號的誘導(dǎo)下形成一個全新的 “相”，就能夠在細(xì)胞這片大海內(nèi)部快速的定點聚集，發(fā)揮功能；也能夠快速解散，尋找下一個目標(biāo)。
當(dāng)然，也因為相分離能夠回答如此重要的問題，我們也不得不承認(rèn)，這些年來，它似乎也有被濫用的嫌疑。甚至有這么一種感覺，只要想回答蛋白質(zhì)分子的時空分布問題，“相分離” 就成了一個標(biāo)準(zhǔn)答案。在2021年2月22日，《科學(xué)》雜志甚至還發(fā)表了一篇名為《相分離焦慮》的評論文章，討論這種類型的研究到底是不是靠譜，討論科學(xué)家們在特定條件下看到的蛋白質(zhì)分子聚集是不是真的代表某種新的 “相” 的出現(xiàn) [13] 。
我想說的是，針對這么一個新生的研究領(lǐng)域，熱情、濫用、焦慮、質(zhì)疑其實都是正常的現(xiàn)象。科學(xué)史上每一次范式革命其實也都是這么發(fā)生的，熱熱鬧鬧，吵吵鬧鬧，最后才塵埃落定。這個領(lǐng)域的科學(xué)家當(dāng)然還有很多艱難的功課要做，有很多具體的技術(shù)問題要解決，至于我們，保持樂觀，持續(xù)關(guān)注就好。
這就是這個月的巡山報告。下個月6號，我繼續(xù)為你巡山。
制版編輯 | 盧卡斯
