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“癌王” 治療曙光初現(xiàn) | 巡山報(bào)告

2022/07/07
導(dǎo)讀
新型免疫療法治療胰腺癌
    7.7
知識(shí)分子The Intellectual

“智識(shí)前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘



  編者按



撰文 | 王立銘


 ●               　●               　●


你好，我是王立銘。2022年7月6日，第41期《巡山報(bào)告》又和你見面了。

在剛剛過(guò)去的這段時(shí)間里，有這么兩個(gè)問(wèn)題，我認(rèn)為你值得關(guān)注。

新型免疫療法治療胰腺癌


2022年6月2日，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表了一篇論文，介紹了使用一種名叫TCR-T的新型免疫療法治療兩位患有晚期胰腺癌、且已經(jīng)出現(xiàn)肺部轉(zhuǎn)移的患者，其中一位患者的肺部腫瘤在結(jié)束治療后體積顯著縮小，另一位患者則沒(méi)有出現(xiàn)積極反應(yīng)并于6個(gè)月后死亡 [1]。

如果單從臨床結(jié)果來(lái)看，這項(xiàng)研究似乎并不驚人，僅有兩個(gè)案例，還只有一個(gè)案例體現(xiàn)出了比較積極的療效。但這項(xiàng)研究仍然非常值得介紹，因?yàn)樗砹艘认侔┻@類死亡率最高、且極端缺乏有效治療手段的癌癥類型，借助TCR-T這種新型的腫瘤免疫療法，終于看到了一線曙光。

伴隨著外科手術(shù)、發(fā)射性治療、化療藥物、靶向藥物、癌癥免疫藥物的持續(xù)進(jìn)展，人類已經(jīng)在逐步實(shí)現(xiàn)對(duì)“眾病之王”癌癥的圍剿，已經(jīng)可以徹底治愈一些類型的癌癥，大大延長(zhǎng)了不少癌癥患者的生存期。但胰腺癌（其中大多數(shù)屬于胰腺導(dǎo)管癌）卻長(zhǎng)期缺乏有效治療手段，患者被確診的時(shí)候往往已經(jīng)是晚期，無(wú)法進(jìn)行手術(shù)切除，而且對(duì)大多數(shù)化療藥物和癌癥免疫藥物缺乏響應(yīng)。以美國(guó)數(shù)據(jù)為例，胰腺癌患者確診后的五年生存率僅有8%左右，遠(yuǎn)低于癌癥患者的總體情況（67%）[2]。顯然，這是一類亟待解決的醫(yī)療難題。

而論文里提到的TCR-T療法又是怎么回事呢？

通俗地說(shuō)，這是一種經(jīng)過(guò)了遺傳改造的T細(xì)胞。我們知道T細(xì)胞是人體免疫細(xì)胞中非常重要的一類，它能夠識(shí)別入侵人體的病原微生物，或者出現(xiàn)異常的人體細(xì)胞，并且啟動(dòng)殺傷程序進(jìn)行清除。更具體地說(shuō)，T細(xì)胞的目標(biāo)識(shí)別是通過(guò)細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，也就是TCR（T Cell Receptor），來(lái)實(shí)現(xiàn)的。

T細(xì)胞受體的工作原理有點(diǎn)類似你應(yīng)該非常熟悉的抗體分子（它們是由另一類重要的免疫細(xì)胞——B細(xì)胞產(chǎn)生的），它們都有極高的多樣性，能夠識(shí)別和區(qū)分出海量的、存在細(xì)微差別的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。但一個(gè)重要的區(qū)別是，抗體分子可以直接結(jié)合并識(shí)別病原微生物或者異常人體細(xì)胞所生產(chǎn)的蛋白質(zhì)，但T細(xì)胞受體不能直接結(jié)合這些需要被清除的目標(biāo)。它的目標(biāo)識(shí)別需要一個(gè)幫手，就是主要組織相容性復(fù)合體（MHC, major histocompatability complex），在人體中又被稱為白細(xì)胞抗原（HLA, human leucocyte antigen）。[3]

這些名詞大概已經(jīng)快把你繞暈了，沒(méi)關(guān)系，我們用一個(gè)假想的例子來(lái)幫助你更好的理解。人體的所有細(xì)胞中都會(huì)生產(chǎn)大量的蛋白質(zhì)分子，這些蛋白質(zhì)分子在細(xì)胞內(nèi)會(huì)被剪切成小片段，和白細(xì)胞抗原分子結(jié)合之后，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞膜上。這個(gè)過(guò)程有點(diǎn)像細(xì)胞主動(dòng)地把自己內(nèi)部的蛋白質(zhì)成分信息向外展示，供人體免疫系統(tǒng)，特別是T細(xì)胞來(lái)檢查分析。如果一個(gè)細(xì)胞被細(xì)菌病毒感染了，或者這個(gè)細(xì)胞當(dāng)中因?yàn)榛蛲蛔兂霈F(xiàn)了異常的蛋白質(zhì)，這些外來(lái)的或者錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)也同樣會(huì)被切成片段、展示在細(xì)胞表面。

而T細(xì)胞在做常規(guī)檢查的時(shí)候，不同T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，會(huì)依次和人體細(xì)胞表面通過(guò)白細(xì)胞抗原分子所展示出的大量蛋白質(zhì)片段一一配對(duì)，如果配對(duì)出來(lái)的全部是人體正常的蛋白質(zhì)就意味著這枚細(xì)胞平安無(wú)事，如果配對(duì)出來(lái)發(fā)現(xiàn)有些不該出現(xiàn)的蛋白質(zhì)片段，那就意味著這枚細(xì)胞可能被外來(lái)微生物感染了，或自身出現(xiàn)了變異，那么T細(xì)胞就會(huì)相應(yīng)的啟動(dòng)殺傷程序進(jìn)行定點(diǎn)清除。請(qǐng)注意，這里面的目標(biāo)識(shí)別其實(shí)是個(gè)雙邊三方握手的游戲：一邊是來(lái)自T細(xì)胞表面的T細(xì)胞受體，一邊則是來(lái)自人體細(xì)胞表面的、由白細(xì)胞抗原和蛋白質(zhì)片段組成的復(fù)合物。

也就是說(shuō)，哪怕胰腺癌患者往往已經(jīng)錯(cuò)過(guò)了手術(shù)的最佳窗口，也對(duì)化療藥物和免疫藥物不敏感，但如果我們能夠在胰腺癌細(xì)胞當(dāng)中找到某種出現(xiàn)變異的蛋白質(zhì)，然后找到這種蛋白質(zhì)所對(duì)應(yīng)的T細(xì)胞受體，也許就能開發(fā)有針對(duì)性的療法了。比如一個(gè)可能性就是，找到這個(gè)特殊的T細(xì)胞受體，把它放到大量T細(xì)胞當(dāng)中輸入患者體內(nèi)，這些經(jīng)過(guò)遺傳改造的T細(xì)胞就擁有了專門識(shí)別和殺傷胰腺癌細(xì)胞的能力，患者的腫瘤也許就可以得到有效的治療。

這一套邏輯就是本項(xiàng)研究的基礎(chǔ)。2016年，研究者們?cè)谘芯恳晃唤Y(jié)直腸癌患者的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)他體內(nèi)的癌細(xì)胞攜帶一個(gè)特征性的基因變異（KRAS G12D）。一個(gè)叫KRAS的蛋白分子中，第12位的氨基酸從甘氨酸變成了天冬氨酸，導(dǎo)致KRAS蛋白的活性大大提高，從而誘導(dǎo)癌細(xì)胞出現(xiàn)不受控制的生長(zhǎng)、分裂、和轉(zhuǎn)移。更重要的是，研究者們還找到了負(fù)責(zé)展示這一段變異蛋白質(zhì)的白細(xì)胞抗原（HLA-C*08:02），以及相應(yīng)的T細(xì)胞受體 [4]——?jiǎng)倓偺岬降哪繕?biāo)識(shí)別過(guò)程中雙邊三方的身份都明確了。

而幸運(yùn)的是，G12D也同樣是胰腺癌細(xì)胞特征性的變異，有接近一半的胰腺癌患者都攜帶這個(gè)變異。研究者自然想到，如果依據(jù)上述邏輯對(duì)T細(xì)胞進(jìn)行遺傳改造，是不是也能很好地識(shí)別和殺傷胰腺癌細(xì)胞呢？他們?cè)谶@項(xiàng)新研究中就做了這樣的嘗試，果然取得了很振奮人心的結(jié)果。

研究者們從一位胰腺癌患者體內(nèi)抽取出T細(xì)胞在體外進(jìn)行培養(yǎng)，利用轉(zhuǎn)基因的方法將他們之前找到的針對(duì)G12D的T細(xì)胞受體放入這些T細(xì)胞，再將這些細(xì)胞輸入人體。結(jié)果發(fā)現(xiàn)在單次輸入1個(gè)月后，患者轉(zhuǎn)移至肺部的腫瘤就開始縮小，在單次輸入6個(gè)月后，腫瘤仍然在持續(xù)縮小，說(shuō)明這次治療的效果能夠延續(xù)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。

這當(dāng)然是一個(gè)令人振奮的臨床突破。癌癥之王胰腺癌的治療，也許在歷經(jīng)反復(fù)嘗試和失敗之后終于找到了一個(gè)可能的突破口。

順便說(shuō)一句，你可能聽說(shuō)過(guò)另一種性質(zhì)有些類似的免疫療法，CAR-T。去年新聞上很火爆的 “120萬(wàn)一針治愈癌癥” 說(shuō)的就是它。2021年有兩款CAR-T被引入中國(guó)，用于治療特殊類型的血液腫瘤（復(fù)發(fā)難治大B細(xì)胞淋巴瘤）。國(guó)內(nèi)一家企業(yè)自主開發(fā)的一款CAR-T藥物也在2022年初出海，獲得了美國(guó)藥監(jiān)局的批準(zhǔn) [5]。相比CAR-T領(lǐng)域過(guò)去十年間如火如荼的進(jìn)展，TCR-T的進(jìn)展要相對(duì)遲緩一些。到2022年1月，全球首款TCR-T藥物才獲得美國(guó)藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，用于治療一種罕見的眼部腫瘤，葡萄膜黑色素瘤 [6]。這個(gè)領(lǐng)域中的新進(jìn)展，當(dāng)然非常值得我們期待和關(guān)注。

對(duì)比和參照CAR-T療法，TCR-T療法有三個(gè)重要的問(wèn)題需要注意，也能幫助你更好地理解這種新思路。

首先，CAR-T和TCR-T療法都是對(duì)癌癥患者的T細(xì)胞進(jìn)行基因改造，讓它具備專一殺傷癌細(xì)胞的能力。二者的區(qū)別在于，CAR-T引入的目標(biāo)識(shí)別模塊有點(diǎn)類似抗體，能夠直接識(shí)別目標(biāo)蛋白質(zhì)。但是，這樣就只能用于識(shí)別那些表面帶有明確標(biāo)記的癌細(xì)胞，比如上述兩款CAR-T識(shí)別的就是B細(xì)胞表面一個(gè)叫作CD19的蛋白質(zhì) [7]。TCR-T的目標(biāo)識(shí)別模塊，識(shí)別的是目標(biāo)蛋白質(zhì)和白細(xì)胞抗原的復(fù)合物。它的設(shè)計(jì)麻煩一些，對(duì)患者的白細(xì)胞抗原類型也有嚴(yán)格要求。但好處是，細(xì)胞內(nèi)部的異常蛋白也會(huì)通過(guò)白細(xì)胞抗原在細(xì)胞表面進(jìn)行展示和識(shí)別，比如上面所說(shuō)的KRAS（G12D）。這讓藥物設(shè)計(jì)的想象空間大大擴(kuò)寬了。

一個(gè)TCR-T獨(dú)有的問(wèn)題則是，就如我們剛剛所說(shuō)的，T細(xì)胞受體的目標(biāo)識(shí)別是一個(gè)雙邊三方握手的過(guò)程，即便同樣攜帶G12D變異，不同人的白細(xì)胞抗原不一樣，會(huì)導(dǎo)致能夠和它們配對(duì)的T細(xì)胞受體也不一樣。在這項(xiàng)研究里，簡(jiǎn)單地說(shuō)，只有同時(shí)攜帶G12D變異，也攜帶白細(xì)胞抗原（HLA-C*08:02）的患者，才適用該療法。而全人群中攜帶這種特殊的白細(xì)胞抗原的比例才不到10%。而如果一名患者體內(nèi)負(fù)責(zé)展示G12D變異的是另外一個(gè)白細(xì)胞抗原，我們就得從頭尋找一個(gè)新的T細(xì)胞受體，這是個(gè)繁瑣耗時(shí)的任務(wù)，無(wú)法做到開發(fā)一款藥物適用于所有患者。上面提到的今年年初獲批的TCR-T藥物也有類似的要求。

與CAR-T療法一樣，TCR-T療法也有一個(gè)與生俱來(lái)的副作用——人體免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活和所謂 “細(xì)胞因子風(fēng)暴”。超常規(guī)的人體免疫反應(yīng)可能導(dǎo)致多個(gè)器官的衰竭，甚至可能直接要了患者的命。所以研究者們預(yù)先使用了包括托珠單抗在內(nèi)的藥物抑制人體免疫反應(yīng)。實(shí)際上，另一位治療失敗的胰腺癌患者，在治療時(shí)沒(méi)有預(yù)先采取類似措施，確實(shí)出現(xiàn)了嚴(yán)重的過(guò)激免疫反應(yīng)，這可能也是治療失敗的原因之一。這一點(diǎn)也需要在未來(lái)的臨床探索中加倍小心。

總結(jié)一句，TCR-T療法已經(jīng)被證明在多種癌癥類型中能夠發(fā)揮作用，甚至包括癌癥之王的胰腺癌。但這種療法也有一些問(wèn)題需要解決，包括如何避免免疫系統(tǒng)的過(guò)度激活，也包括如何讓它的設(shè)計(jì)生產(chǎn)流程更簡(jiǎn)單、更傻瓜，也適用于更普遍的患者群體。

劇烈運(yùn)動(dòng)因何抑制食欲
本期巡山要介紹的第二項(xiàng)研究涉及到運(yùn)動(dòng)、飲食和減肥的關(guān)系。有一句話你肯定經(jīng)常聽到，減肥也好，管理三高等慢性疾病也好，關(guān)鍵秘訣就是 “管住嘴，邁開腿”。前者說(shuō)的是減少能量攝入，做到均衡飲食；后者說(shuō)的當(dāng)然就是多運(yùn)動(dòng)。

但這兩件事都是說(shuō)說(shuō)容易、做起來(lái)艱難無(wú)比。從進(jìn)化本能角度說(shuō)，人類祖先在采集狩獵時(shí)代過(guò)的就是饑寒交迫的日子，只要有吃的就盡量多吃一些填飽肚子，且越是能量含量高的（比如脂肪）就越喜歡吃；只要能躺平就絕不勞動(dòng)，以此減少能量的無(wú)謂消耗。這兩點(diǎn)都是人的生存本能。

工業(yè)革命以來(lái)，對(duì)很多人來(lái)說(shuō)，食物來(lái)源空前豐富，重體力勞動(dòng)的需要也大大降低，這時(shí)候，好吃懶做的生存本能反過(guò)來(lái)構(gòu)成了嚴(yán)重的生存障礙。尤其對(duì)于很多長(zhǎng)期代謝病患者來(lái)說(shuō)，他們的身體也已經(jīng)無(wú)法承受節(jié)食和運(yùn)動(dòng)的挑戰(zhàn)。所以，我們也需要開發(fā)一系列輔助治療手段來(lái) “幫助” 人們實(shí)現(xiàn)管住嘴和邁開腿。提醒你運(yùn)動(dòng)的智能手表、能粗略計(jì)算食物卡路里的手機(jī)APP、內(nèi)嵌芯片的跑鞋，做的是這件事；我們?cè)谘采嚼飵状翁岬降臏p肥手術(shù)、GLP-1類型的減肥和降糖藥物，做的也是這件事。

剛剛過(guò)去的這個(gè)月里，有一項(xiàng)很有趣的研究把管住嘴和邁開腿兩個(gè)任務(wù)給結(jié)合起來(lái)了。這項(xiàng)研究發(fā)表于2022年6月15日的《自然》雜志，主導(dǎo)研究的是斯坦福大學(xué)和貝勒醫(yī)學(xué)院的兩個(gè)研究組 [8]。他們發(fā)現(xiàn)，劇烈運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的一個(gè)小分子化學(xué)物質(zhì)，能夠有效地抑制食欲、對(duì)抗肥胖。

運(yùn)動(dòng)抑制食欲，這件事可能不太符合你的日常認(rèn)知。如果你經(jīng)常慢跑或者游泳，可能會(huì)有截然相反的經(jīng)驗(yàn)——運(yùn)動(dòng)完往往胃口大開，吃的更多。這倒也沒(méi)錯(cuò)，運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生了能量消耗，人體因此有所反應(yīng)促進(jìn)進(jìn)食也是正常的。但與此同時(shí)，人們也早就發(fā)現(xiàn)，劇烈運(yùn)動(dòng)導(dǎo)致的結(jié)果恰好相反，會(huì)顯著地抑制食欲，而這可能和一系列激素水平的變化有關(guān)，比如促進(jìn)食欲的饑餓素（ghrelin）和抑制食欲的瘦素（leptin）等 [9]。

這項(xiàng)新研究試圖更進(jìn)一步的理解劇烈運(yùn)動(dòng)的直接影響。研究者們讓實(shí)驗(yàn)小鼠在跑步機(jī)上高速奔跑一直到完全跑不動(dòng)，然后抽血做質(zhì)譜分析，找到了一個(gè)含量很高的小分子化學(xué)物質(zhì)，經(jīng)鑒定，是乳酸和苯丙氨酸結(jié)合而成的N-乳酰苯丙氨酸，簡(jiǎn)稱Lac-Phe。劇烈運(yùn)動(dòng)后，血液中的Lac-Phe含量提升了超過(guò)10倍，在運(yùn)動(dòng)結(jié)束后半小時(shí)到1小時(shí)的時(shí)間內(nèi)回到運(yùn)動(dòng)前的水平。更有趣的是，劇烈運(yùn)動(dòng)后釋放Lac-Phe，看起來(lái)還是個(gè)跨物種的現(xiàn)象。研究者們發(fā)現(xiàn)在劇烈奔跑后的賽馬體內(nèi)也出現(xiàn)了高水平的Lac-Phe，人在全速短跑后血液里也出現(xiàn)了Lac-Phe。相比之下，人在拉伸練習(xí)和耐力長(zhǎng)跑后Lac-Phe的上升就比較微弱。

由此產(chǎn)生一個(gè)的問(wèn)題是，劇烈運(yùn)動(dòng)后產(chǎn)生的Lac-Phe，僅僅是運(yùn)動(dòng)的副產(chǎn)品，還是具有其他的生物學(xué)功能，比如說(shuō)，是不是運(yùn)動(dòng)的某些好處是通過(guò)Lac-Phe這個(gè)分子來(lái)實(shí)現(xiàn)？這個(gè)推測(cè)從邏輯上說(shuō)是很有可能的，作為一種小分子化學(xué)物質(zhì)，Lac-Phe能夠進(jìn)入血液流向全身各個(gè)器官，所以如果說(shuō)劇烈運(yùn)動(dòng)有什么全身性系統(tǒng)性的好處，那Lac-Phe倒是可以很方便的實(shí)現(xiàn)。

果然，研究者們發(fā)現(xiàn)，給肥胖小鼠注射Lac-Phe，能夠在長(zhǎng)達(dá)12小時(shí)的時(shí)間內(nèi)顯著抑制小鼠的食欲，體重也有明顯下降，體內(nèi)脂肪堆積和血糖調(diào)節(jié)的狀況也有改善。而這些小鼠的日?；顒?dòng)和新陳代謝水平?jīng)]有受到影響。也就是說(shuō)，劇烈運(yùn)動(dòng)分泌的Lac-Phe，能夠抑制食欲，對(duì)抗肥胖。邁開腿和管住嘴兩件事，確實(shí)能被緊密地聯(lián)系在一起。

而這又是為什么呢？這個(gè)問(wèn)題可以從兩個(gè)方面進(jìn)行探討。

首先，劇烈運(yùn)動(dòng)為什么會(huì)產(chǎn)生Lac-Phe呢？

圍繞Lac-Phe本身的研究并不多。但2015年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，乳酸分子和氨基酸分子的結(jié)合是一個(gè)相當(dāng)普遍的現(xiàn)象，負(fù)責(zé)催化這一化學(xué)反應(yīng)的是一個(gè)名叫CNDP2（胞質(zhì)非特異性二肽酶2）的蛋白質(zhì) [10]。在劇烈運(yùn)動(dòng)后，肌肉細(xì)胞中會(huì)積累大量的乳酸分子，這是葡萄糖在無(wú)氧條件下分解功能的副產(chǎn)品，我們運(yùn)動(dòng)后往往渾身酸痛也是因?yàn)槿樗岬某霈F(xiàn)。這么看的話，在劇烈運(yùn)動(dòng)后，大量出現(xiàn)的乳酸在CNDP2的催化下和苯丙氨酸結(jié)合形成Lac-Phe并釋放進(jìn)入血液，也是順理成章的。

基于這些信息，研究者們進(jìn)一步驗(yàn)證了CNDP2在Lac-Phe生產(chǎn)中的作用。他們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)CNDP2蛋白的細(xì)胞能夠在培養(yǎng)皿里大量生產(chǎn)Lac-Phe并釋放到細(xì)胞外，如果破壞掉細(xì)胞內(nèi)的CNDP2，那么Lac-Phe生產(chǎn)也會(huì)顯著降低。另外，Lac-Phe的生產(chǎn)也確實(shí)收到乳酸水平的強(qiáng)烈刺激。還有，如果在小鼠體內(nèi)敲除CNDP2基因，并不影響小鼠的日?；顒?dòng)和進(jìn)食。但是如果讓這些小鼠每天接受劇烈運(yùn)動(dòng)，那么這些缺乏CDNP2的小鼠就不再會(huì)像正常小鼠一樣顯著的食欲降低、體重下降。這些數(shù)據(jù)足以說(shuō)明，劇烈運(yùn)動(dòng)后，產(chǎn)生的大量乳酸，能夠在CDNP2的催化下產(chǎn)生Lac-Phe并進(jìn)入血液。

另一個(gè)方面則是，Lac-Phe為什么就能抑制食欲？這背后的腦科學(xué)機(jī)理是什么？

這個(gè)問(wèn)題目前就沒(méi)有比較清晰的答案了。剛剛我們提到，劇烈運(yùn)動(dòng)能夠影響幾種激素的水平，包括促進(jìn)食欲的饑餓素和抑制食欲的瘦素，這兩種激素能夠進(jìn)入大腦直接影響負(fù)責(zé)控制食欲的神經(jīng)細(xì)胞。但在這項(xiàng)研究中，看起來(lái)Lac-Phe本身并不影響?zhàn)囸I素和瘦素的釋放。也就是說(shuō)，它的作用可能是通過(guò)一套仍然未知的機(jī)制實(shí)現(xiàn)的。特別剛剛我們提到，血液里的Lac-Phe會(huì)在運(yùn)動(dòng)后半小時(shí)到1小時(shí)之后消退，但Lac-Phe的食欲抑制能力卻能持續(xù)12小時(shí)之久。這到底是因?yàn)長(zhǎng)ac-Phe在大腦中的駐留時(shí)間非常持久，還是在它作用的腦區(qū)有什么特殊機(jī)制能夠?qū)ac-Phe持續(xù)響應(yīng)，也是一個(gè)有趣但令人迷惑的問(wèn)題。

這個(gè)問(wèn)題的另一個(gè)思考角度則是，從進(jìn)化意義上，為什么劇烈運(yùn)動(dòng)會(huì)抑制而不是增加食欲？單純從能量調(diào)節(jié)的角度來(lái)看，這種現(xiàn)象是沒(méi)道理的：剛剛消耗了大量能量，顯然應(yīng)該趕緊補(bǔ)充才對(duì)。但既然這種現(xiàn)象普遍成立，其背后的Lac-Phe也同樣普遍存在，就說(shuō)明它應(yīng)該是有明確的生存價(jià)值的。

比如一個(gè)可能性是，也許劇烈運(yùn)動(dòng)本身除了消耗能量，還往往是危險(xiǎn)環(huán)境的標(biāo)志——很多動(dòng)物可能只有在逃避天敵和競(jìng)爭(zhēng)配偶的時(shí)候才需要如此劇烈的運(yùn)動(dòng)。而在這種場(chǎng)合下，在危機(jī)尚未解除的時(shí)候，就急急忙忙的分心去找吃的顯然不是一個(gè)明智的選擇。而如果這個(gè)解釋成立的話，我們也許就可以從一個(gè)不同的角度去理解Lac-Phe如何影響大腦的活動(dòng)——它可能影響了大腦中負(fù)責(zé)檢測(cè)和處理壓力、而不是負(fù)責(zé)處理饑餓和進(jìn)食的區(qū)域。

當(dāng)然，我們目前還不知道Lac-Phe是不是可以直接應(yīng)用于人體，幫助人們控制食欲和減肥。但這項(xiàng)研究所展示的思路確實(shí)是非常誘人的：通過(guò)尋找這些運(yùn)動(dòng)所釋放的化學(xué)信號(hào)，也許我們可以在躺平的同時(shí)享受運(yùn)動(dòng)的好處，包括但不限于抑制食欲、延緩衰老、改善心情。這背后的依據(jù)剛剛咱們也討論過(guò)了：運(yùn)動(dòng)所產(chǎn)生的好處既然是全身性的，那按說(shuō)它就需要一個(gè)擴(kuò)散到全身去的方式，血液里的化學(xué)物質(zhì)是一個(gè)很自然的選擇。在第18期巡山報(bào)告中我們就講過(guò)一項(xiàng)研究，運(yùn)動(dòng)小鼠的血液里含有能夠逆轉(zhuǎn)衰老的因子GPLD1 [11]。當(dāng)然，在這些研究真正進(jìn)入實(shí)用之前，對(duì)于咱們普通人來(lái)說(shuō)，最安全、最便宜的方案，還仍舊是邁開自己的雙腿！

好，這就是本期的巡山報(bào)告。一個(gè)月后，我再次為你巡山。 


 參考文獻(xiàn)：（上下滑動(dòng)可瀏覽）

[1]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2119662

[2]https://ourworldindata.org/cancer-death-rates-are-falling-five-year-survival-rates-are-rising

[3]https://www.cell.com/fulltext/S0092-8674(01)00185-4

[4]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa1609279

[5]https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/fda-disco-burst-edition-fda-approval-carvykti-ciltacabtagene-autoleucel-treatment-adult-patients

[6]https://www.nature.com/articles/d41573-022-00031-3

[7]https://www.cancer.gov/about-cancer/treatment/research/car-t-cells

[8]https://www.nature.com/articles/s41586-022-04828-5

[9]https://link.springer.com/article/10.1007/s13679-020-00372-3

[10]https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1424638112

[11]https://science.sciencemag.org/content/369/6500/167.full


制版編輯 | 姜絲鴨


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