王立銘：如何正確理解 “空氣變饅頭” 的重要性？ | 巡山報(bào)告
“智識(shí)前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘
在本期的生命科學(xué)·巡山報(bào)告中，“智識(shí)前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘介紹了 “空氣變淀粉” 熱搜背后的科學(xué)知識(shí)及真正重要性、圍繞著神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)爭(zhēng)論的兩個(gè) “明星分子” 的研究過(guò)程，以及新冠病毒溯源的新進(jìn)展。
撰文 | 王立銘
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你好，我是王立銘。2021年10月8日，《巡山報(bào)告》又和你見(jiàn)面了。在剛剛過(guò)去的九月，有這么幾件大事，我認(rèn)為你值得關(guān)注。
用二氧化碳合成淀粉
剛剛過(guò)去的九月，有一項(xiàng)研究肯定是刷爆了大家的朋友圈，簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)就是 “空氣變饅頭” 的技術(shù)。2021年9月24日，來(lái)自中國(guó)科學(xué)院天津工業(yè)生物研究所的科學(xué)家在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，實(shí)現(xiàn)了在實(shí)驗(yàn)室條件下從二氧化碳到淀粉的人工合成途徑 [1]。能用二氧化碳生產(chǎn)淀粉，既能幫助實(shí)現(xiàn)碳中和，又能幫助解決糧食生產(chǎn)問(wèn)題，這項(xiàng)研究當(dāng)然會(huì)引起人們熱烈的關(guān)注和討論。
在巡山報(bào)告里，我還是得先花點(diǎn)時(shí)間幫你理理這項(xiàng)研究的內(nèi)容。我的看法是，這確實(shí)是一項(xiàng)非常漂亮的研究，但一些外行的關(guān)心和夸獎(jiǎng)，卻好像搞錯(cuò)了重點(diǎn)。
我們知道，把空氣中的二氧化碳變成淀粉，這是綠色植物已經(jīng)做了幾億年的工作，它還有個(gè)如雷貫耳的大名：光合作用。光合作用的過(guò)程非常復(fù)雜，咱們?cè)谶@里沒(méi)法詳細(xì)展開(kāi)，但如果追蹤碳原子的流向，它主要可以分成三個(gè)階段：用含有一個(gè)碳原子的分子，也就是二氧化碳，生產(chǎn)出含有三個(gè)碳原子的分子，比如3-磷酸甘油醛。然后，在用這些分子，去合成制造含有6個(gè)碳原子的葡萄糖。最后，在用葡萄糖分子生產(chǎn)含有大量碳原子的淀粉。
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，光合作用就是三個(gè)步驟：碳1到碳3；碳3到碳6；碳6到碳無(wú)窮。
第一步從碳1到碳3可能是最難跨越的，也是光合作用當(dāng)中最復(fù)雜的環(huán)節(jié)。因?yàn)檫@一步需要消耗巨大的能量。植物依靠葉綠體吸收太陽(yáng)光的能量，用這個(gè)能量制造高能化學(xué)物質(zhì)（比如ATP和NADPH），從而實(shí)現(xiàn)光能到化學(xué)能轉(zhuǎn)換。之后，再用這些高能化學(xué)物質(zhì)捕獲空氣中很低濃度的二氧化碳，把它轉(zhuǎn)換成碳3物質(zhì)。到了后面這兩個(gè)步驟，碳3到碳6，碳6到碳無(wú)窮，是大家比較熟悉的生物化學(xué)反應(yīng)。在幾種酶的催化下，利用ATP分子提供的能量，就可以在常溫下持續(xù)進(jìn)行。整體而言，盡管已經(jīng)經(jīng)歷了億萬(wàn)年的進(jìn)化打磨，整個(gè)光能到化學(xué)能轉(zhuǎn)換的效率也并不高，植物大約也就是5%上下。
有了這個(gè)背景鋪墊，我們才好介紹這項(xiàng)新研究的具體內(nèi)容。
研究者們想實(shí)現(xiàn)的也是碳1到3，3到6，6到無(wú)窮的合成步驟。但我們已經(jīng)說(shuō)了，第一步如果從二氧化碳出發(fā)難度太大，因此研究者們首先選用了一個(gè)比較現(xiàn)實(shí)的路徑。他們希望從高能物質(zhì)甲醇出發(fā)，這是含有一個(gè)碳原子的化學(xué)物質(zhì)，實(shí)現(xiàn)淀粉的合成。相當(dāng)于把光合作用門(mén)檻最高的環(huán)節(jié)給規(guī)避過(guò)去。
但即便如此，這個(gè)合成路線是很困難的。分別獨(dú)立看的話，碳1到碳3，碳3到碳6，碳6到碳無(wú)窮，科學(xué)家們已經(jīng)積累了大量的研究素材，數(shù)據(jù)庫(kù)里就能找到不少現(xiàn)成的路線可以直接用。但問(wèn)題是這些反應(yīng)之間并不總是能夠融洽地相互配合的。舉個(gè)具體例子，比如甲醇在甲醇脫氫酶的作用下能夠變成甲醛，而甲醛在幾個(gè)酶的催化下可以變成剛剛我們提到的碳3物質(zhì)，3-磷酸甘油醛。但問(wèn)題是這兩個(gè)反應(yīng)如果放到一起就會(huì)互相干擾，不能順利地從碳1到碳3。一個(gè)可能的解釋是前者的效率遠(yuǎn)低于后者，以至于整個(gè)化學(xué)反應(yīng)無(wú)法持續(xù)進(jìn)行。
因此研究者們花費(fèi)了大量的精力，先選出了不少候選的化學(xué)反應(yīng)模塊，再用它們?cè)谌齻€(gè)合成步驟之間反復(fù)地拼搭，最終才湊出了一個(gè)效率令人滿意的合成路線，整條路線一共由10步酶催化的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)成。在這之后，研究者們又繼續(xù)在此路線上優(yōu)化。他們找到了這條路線的限速步驟，也就是反應(yīng)最慢、拖慢了整體合成效率的幾個(gè)環(huán)節(jié)，然后人工改造了負(fù)責(zé)這些環(huán)節(jié)的三個(gè)酶分子，最終將整體淀粉合成效率又提高了7.6倍。單單考慮淀粉的生成速度的話，這個(gè)人工反應(yīng)體系的效率已經(jīng)和植物合成淀粉類(lèi)似了。
這當(dāng)然已經(jīng)是巨大的技術(shù)進(jìn)步。它證明了科學(xué)家們通過(guò)人工組裝和修改反應(yīng)路線圖，能夠在非生物條件下實(shí)現(xiàn)重要生物大分子的合成。
但事情還沒(méi)完。我們剛剛也提到，光合作用里門(mén)檻最高、最復(fù)雜、耗能也最多的步驟其實(shí)是捕獲和固定空氣中濃度很低的二氧化碳，把這種氣態(tài)分子里的碳原子截留下來(lái)，用來(lái)合成碳3物質(zhì)。而研究者們的合成路線起點(diǎn)是甲醇，等于是先戰(zhàn)略性地繞過(guò)了最難的步驟。
那有沒(méi)有辦法把這一步補(bǔ)上呢？必須得說(shuō)，人類(lèi)已經(jīng)做過(guò)很多嘗試，但至今還沒(méi)有哪個(gè)辦法能夠接近生物體利用光能捕獲二氧化碳的水平。其中一個(gè)相對(duì)接近的思路是這樣的：用太陽(yáng)能發(fā)電，用電分解水產(chǎn)生氫氣和氧氣，然后把氫氣和二氧化碳在高溫高壓下（還需要氧化鋅-氧化鋯催化劑）混合，生產(chǎn)甲醇。整個(gè)步驟雖然長(zhǎng)得不像光合作用，但實(shí)現(xiàn)的目標(biāo)是類(lèi)似的：就是把太陽(yáng)能轉(zhuǎn)換成化學(xué)能，儲(chǔ)存在甲醇內(nèi)部。甲醇日后可以直接燃燒供能，也可以作為化工原料。這個(gè)方法是2017年中科院大連化學(xué)物理所的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)的 [2]，也被他們形象地叫做 “液態(tài)陽(yáng)光”，因?yàn)樘?yáng)能被儲(chǔ)存到了液態(tài)的甲醇內(nèi)部。
在我們這次介紹的工作中，研究者們就把兩項(xiàng)研究拼接組合到了一起。用液態(tài)陽(yáng)光技術(shù)生產(chǎn)甲醇，模擬了光合作用最難的第一步的一半工作；然后再用他們自己設(shè)計(jì)優(yōu)化的合成路線，用甲醇制造淀粉，模擬了光合作用剩下的2.5步。這就是新聞標(biāo)題 “用空氣做饅頭” 的來(lái)歷。
但是在我看來(lái)，這項(xiàng)研究最核心的價(jià)值，是研究者們證明了人類(lèi)可以在實(shí)驗(yàn)室里人工地篩選、組裝、設(shè)計(jì)和優(yōu)化各種復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)。在更廣闊的場(chǎng)景里，它既可以用來(lái)在實(shí)驗(yàn)室里模擬生物內(nèi)部本來(lái)就有的某種能力——比如合成淀粉；當(dāng)然也可以用來(lái)優(yōu)化這種能力——比如根據(jù)實(shí)驗(yàn)室結(jié)果改造植物，更有效率地合成淀粉；甚至是創(chuàng)造生物體根本不具備的能力——開(kāi)個(gè)腦洞的話，讓植物生產(chǎn)塑料和橡膠也不是不行。因此，即便不考慮淀粉這個(gè)特別吸引眼球的因素，這項(xiàng)研究的價(jià)值仍然是很大的。
但說(shuō)到 “用空氣做饅頭”，那這個(gè)可能就不是這項(xiàng)研究本身能解決的問(wèn)題，甚至可能都不是一個(gè)特別有價(jià)值的方向。首先，空氣中的二氧化碳濃度極低，人工地收集壓縮本身就需要耗費(fèi)大量能量，要是單純用來(lái)降低大氣溫室氣體，或者用來(lái)制造價(jià)值更高的化學(xué)品，比如甲醇（既是很好的儲(chǔ)能物質(zhì)，也能用于合成制造很多有價(jià)值的化學(xué)品），也許是合適的；但如果用來(lái)生產(chǎn)本就成本低廉的淀粉，實(shí)在是有點(diǎn)南轅北轍。即便未來(lái)人類(lèi)移民火星，那里的大氣層幾乎全部是二氧化碳構(gòu)成，那大量合成甲醇以后，也完全可以用甲醇直接培養(yǎng)酵母等微生物，直接拿微生物當(dāng)食物。畢竟到那個(gè)時(shí)候人類(lèi)估計(jì)也不會(huì)天天啃面包大餅了。
如果未來(lái)真有一天我們需要?jiǎng)?chuàng)造不依賴植物的糧食生產(chǎn)途徑，那更合適的手段可能是，把經(jīng)過(guò)實(shí)驗(yàn)室驗(yàn)證和優(yōu)化的合成路線重新放到微生物體內(nèi)，讓微生物幫助我們完成復(fù)雜物質(zhì)的合成制造，效率可能還會(huì)進(jìn)一步提高。類(lèi)似的一個(gè)例子就是人類(lèi)用細(xì)菌——而不是純化學(xué)合成的方法——幫助我們生產(chǎn)胰島素。畢竟，我們可以把細(xì)菌直接改造成一個(gè)酶工廠，總比要把每種酶單獨(dú)提純?cè)俳M合起來(lái)有更好的效率。
圍繞神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)的爭(zhēng)論
第二項(xiàng)研究初看起來(lái)是一項(xiàng)負(fù)面結(jié)果，但也有非同尋常的正面意義。
這項(xiàng)研究和神經(jīng)細(xì)胞再生有關(guān)。我們知道，成年人的大腦中含有大約860億個(gè)神經(jīng)細(xì)胞，這是我們?nèi)祟?lèi)所有智慧、情感、行為的基礎(chǔ)。正常情況下，成年人腦幾乎不會(huì)產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞；相反，神經(jīng)細(xì)胞的大量損失往往會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，比如帕金森氏癥、阿爾茨海默癥等等。針對(duì)這個(gè)麻煩，有一個(gè)探索方向在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用領(lǐng)域都非常重要：那就是通過(guò)遺傳學(xué)手段，把大腦中圍繞神經(jīng)細(xì)胞、為神經(jīng)細(xì)胞提供支持的所謂膠質(zhì)細(xì)胞（含星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞）“轉(zhuǎn)分化” 成神經(jīng)細(xì)胞，讓它們緊急上崗，頂替損失掉的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮功能，延緩大腦病變。
在這個(gè)方向上有兩個(gè)明星分子，一個(gè)是NeuroD1，一個(gè)是Ptbp1。我們第十七期巡山報(bào)告給大家介紹過(guò)后面這個(gè)分子，當(dāng)時(shí)有兩個(gè)實(shí)驗(yàn)前后腳報(bào)道如果在小鼠大腦中人為降低Ptbp1蛋白質(zhì)的活動(dòng)，就可以將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成為神經(jīng)細(xì)胞，也能因此改善帕金森氏癥小鼠的運(yùn)動(dòng)機(jī)能。當(dāng)然，我們當(dāng)時(shí)巡山的重點(diǎn)是兩個(gè)實(shí)驗(yàn)室之間關(guān)于想法和數(shù)據(jù)所有權(quán)的爭(zhēng)議問(wèn)題，這里放下不表。
前一個(gè)分子NeuroD1也很重要。它是引導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要基因，決定了神經(jīng)細(xì)胞的成熟，而在成年哺乳動(dòng)物腦內(nèi)僅在神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)。人們發(fā)現(xiàn)，如果強(qiáng)行提高NeuroD1基因的表達(dá)，也能將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成神經(jīng)細(xì)胞。
目前圍繞這兩個(gè) “明星分子”，大量基礎(chǔ)研究和臨床探索都在進(jìn)行中。
但就在2021年9月27日，來(lái)自美國(guó)德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們?cè)凇都?xì)胞》雜志發(fā)表了一篇論文 [3] 聲稱，這兩個(gè)明星分子都不能真正引起神經(jīng)細(xì)胞再生，過(guò)去人們觀察到的現(xiàn)象，很可能只是實(shí)驗(yàn)操作帶來(lái)的假象！
這項(xiàng)研究有很多重要的技術(shù)細(xì)節(jié)，咱們這里就不展開(kāi)得太詳細(xì)了。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，之前人們研究的主要手段是這樣的：制造一個(gè)病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒retrovirus或者腺相關(guān)病毒AAV），把它注射到動(dòng)物大腦的某個(gè)位置。這個(gè)病毒進(jìn)入以后會(huì)入侵感染注射部位附近的很多細(xì)胞，也有神經(jīng)細(xì)胞，也有膠質(zhì)細(xì)胞。但這個(gè)病毒的基因序列經(jīng)過(guò)了特殊設(shè)計(jì)，使得它只會(huì)在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部啟動(dòng)特定基因的表達(dá)，增強(qiáng)NeuroD1基因的功能，或者降低Ptbp1基因的功能。然后人們過(guò)段時(shí)間解剖小鼠的大腦，觀察這些被病毒感染過(guò)的、基因被定向操縱過(guò)的星形膠質(zhì)細(xì)胞，是不是能變成神經(jīng)細(xì)胞。過(guò)去的觀察發(fā)現(xiàn)確實(shí)如此。
但新的研究中，研究者們對(duì)這個(gè)現(xiàn)象本身提出了挑戰(zhàn)，他們懷疑的起點(diǎn)是，如果這個(gè)從星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過(guò)程確實(shí)存在，那么在小鼠大腦中應(yīng)該會(huì)觀察到不少正在轉(zhuǎn)化過(guò)程中的 “中間狀態(tài)” 細(xì)胞，但他們并未觀察到這個(gè)結(jié)果。因此，他們轉(zhuǎn)而猜測(cè)，也許轉(zhuǎn)分化本身并不存在？
這當(dāng)然是個(gè)很大膽的猜測(cè)。如果轉(zhuǎn)分化過(guò)程根本沒(méi)有發(fā)生，那么如何解釋之前的研究中，病毒感染過(guò)的星形膠質(zhì)細(xì)胞確實(shí)變成了神經(jīng)細(xì)胞呢？研究者們的猜測(cè)是，也許這是因?yàn)橛糜诓倏v基因的病毒自己出了問(wèn)題，病毒在感染過(guò)程中出現(xiàn)了 “泄露”，在不該活動(dòng)的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部活動(dòng)了。這樣一來(lái)，當(dāng)人們觀察到新生的神經(jīng)細(xì)胞的時(shí)候，自然會(huì)認(rèn)為它們是在病毒的影響下從星形膠質(zhì)細(xì)胞變來(lái)的。但實(shí)際上，它們卻可能本來(lái)就是神經(jīng)細(xì)胞，只是被病毒錯(cuò)認(rèn)為是星形膠質(zhì)細(xì)胞而已。
這個(gè)解釋可能有點(diǎn)復(fù)雜，我打個(gè)比方：我號(hào)稱自己發(fā)明了一個(gè)神奇的藥水，任何癌癥患者一吃就藥到病除。但是我做試驗(yàn)的時(shí)候陰差陽(yáng)錯(cuò)，選來(lái)做實(shí)驗(yàn)的全部都是被誤診為癌癥的健康人。那這些健康人吃了藥之后，當(dāng)然身體健康、活蹦亂跳。但這完全不說(shuō)明我的藥水管用，僅僅是因?yàn)槲业乃幨褂迷诹隋e(cuò)誤的對(duì)象上而已。
這當(dāng)然是個(gè)很微妙的推測(cè)，技術(shù)上也很難得到嚴(yán)格證明。但研究者們用了兩個(gè)新的方法，證明了自己的猜測(cè)。
第一個(gè)方法是，他們利用轉(zhuǎn)基因小鼠，預(yù)先對(duì)幾乎所有的星形膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行了熒光標(biāo)記。然后，再用原來(lái)那一套病毒感染的方法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)先被標(biāo)記過(guò)的星形膠質(zhì)細(xì)胞都沒(méi)有轉(zhuǎn)分化，而所謂成功轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞，本來(lái)就不是星形膠質(zhì)細(xì)胞。
第二個(gè)方法更巧妙，他們把一種特殊病毒注射到小鼠的脊髓部位，這些病毒能夠跨越神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸連接進(jìn)入大腦。這樣一來(lái)大腦中被熒光標(biāo)記的細(xì)胞就只能是神經(jīng)細(xì)胞了。然后他們?cè)儆迷瓉?lái)那一套病毒感染的方法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所謂成功轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞，都屬于這些已經(jīng)被預(yù)先標(biāo)記過(guò)的細(xì)胞。也就是說(shuō)，它們其實(shí)本來(lái)就是神經(jīng)細(xì)胞。
這兩個(gè)實(shí)驗(yàn)一正一反，說(shuō)明NeuroD1這個(gè)明星分子，無(wú)法實(shí)現(xiàn)大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。曾經(jīng)人們的觀察發(fā)現(xiàn)，其實(shí)只是因?yàn)?，操縱NeuroD1基因所使用的病毒偷偷地在神經(jīng)細(xì)胞、而非星形膠質(zhì)細(xì)胞里啟動(dòng)了。與此同時(shí)，這些研究者們還測(cè)試了另一個(gè)明星分子Ptbp1，發(fā)現(xiàn)操縱它也無(wú)法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。
這些負(fù)面結(jié)果說(shuō)明，整個(gè)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化領(lǐng)域都面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，哪些為真哪些為假，哪些發(fā)現(xiàn)可能是假象，哪些成果還能推向臨床，可能都需要嚴(yán)肅審視。
就拿這次介紹的幾項(xiàng)研究為例，盡管我們上面討論的研究提出了兩條很直接的堅(jiān)實(shí)證據(jù)，但領(lǐng)域內(nèi)仍然存在不少各方數(shù)據(jù)還無(wú)法達(dá)成一致、或者現(xiàn)有數(shù)據(jù)無(wú)法合理解釋的地方。比如，如果根本無(wú)法實(shí)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，那之前為什么人們觀察到了小鼠疾病狀況的改善？還有，為什么在體外培養(yǎng)的條件下轉(zhuǎn)分化就可以進(jìn)行？還有，被質(zhì)疑方也發(fā)表論文，聲稱類(lèi)似的問(wèn)題主要是因?yàn)檫^(guò)高濃度的病毒感染影響了星形膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)所引起的，過(guò)高的病毒濃度可能確實(shí)會(huì)導(dǎo)致這種泄露表達(dá)，也可能會(huì)殺死新生的神經(jīng)細(xì)胞。如果小心控制病毒濃度，那就仍然可以觀察到NeuroD1基因的轉(zhuǎn)分化效果 [4]。這又怎么理解？
此外，值得一提的是，2019年有來(lái)自日本的研究發(fā)現(xiàn)，NeuroD1也將小膠質(zhì)細(xì)胞（不同于星形膠質(zhì)細(xì)胞的另外一種膠質(zhì)細(xì)胞）誘導(dǎo)成神經(jīng)元。據(jù)小道消息，最近來(lái)自復(fù)旦大學(xué)的科學(xué)家通過(guò)一系列實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)前人所看到的小膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化也是源自于病毒載體泄露所引起的假象。這篇研究論文將于近期在《神經(jīng)元》雜志發(fā)表。這兩項(xiàng)近期研究也共同印證了病毒工具在神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化研究中的潛在問(wèn)題。
我想，這次巡山的目的，不是為了蓋棺定論，而是為了提醒你，在研究生物體這個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的時(shí)候，在研究人類(lèi)疾病甚至是試圖治療疾病的時(shí)候，需要非常小心地反復(fù)求證。任何過(guò)于簡(jiǎn)單化的實(shí)驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)分析，可能都會(huì)帶來(lái)嚴(yán)重的結(jié)果。
當(dāng)然，科學(xué)探索過(guò)程中出現(xiàn)爭(zhēng)議、懷疑和反復(fù)都是很正常的現(xiàn)象。我們需要允許和鼓勵(lì)各方反復(fù)駁難、正本清源。但這里我覺(jué)得還是有一個(gè)底線問(wèn)題需要注意：科學(xué)探索沒(méi)有禁區(qū)，但如果一項(xiàng)技術(shù)存在這些廣泛的爭(zhēng)論和質(zhì)疑，那么至少，它需要首先理清這些爭(zhēng)議，再考慮推向人體臨床測(cè)試。
新冠溯源新進(jìn)展
第三個(gè)需要跟你分享的科學(xué)進(jìn)展，與新冠溯源有關(guān)。
自2019年末至今，新冠病毒已經(jīng)在人類(lèi)世界快速傳播了接近兩年時(shí)間。正式確診的感染人數(shù)已經(jīng)突破2億，實(shí)際感染人數(shù)可能更是數(shù)倍于此。在過(guò)去這2年時(shí)間里，圍繞新冠病毒展開(kāi)的科學(xué)研究也實(shí)實(shí)在在的取得了許多重要進(jìn)展，包括新冠病毒本身的發(fā)現(xiàn)、新冠病毒生物學(xué)特征的描述，人體被感染后機(jī)體免疫反應(yīng)的研究，臨床治療手段的規(guī)范化等等。特別是在疫苗領(lǐng)域，更是在短短1年時(shí)間內(nèi)開(kāi)發(fā)出了幾種效果相當(dāng)不錯(cuò)的疫苗、并且為全世界超過(guò)30億人進(jìn)行了接種。這種反應(yīng)速度是史無(wú)前例的。
但是在新冠研究中，有一個(gè)非常重要的領(lǐng)域卻一直沒(méi)有取得特別理想的進(jìn)展——那就是對(duì)新冠病毒源頭的尋覓工作。當(dāng)然，這個(gè)問(wèn)題至少部分的要?dú)w咎于新冠溯源問(wèn)題被高度政治化了，被少數(shù)國(guó)家操弄變成了吐口水、打黑槍的武器。但無(wú)論如何，從科學(xué)角度說(shuō)，為了從源頭上理解并遏制新冠病毒的傳播，也為未來(lái)類(lèi)似的病毒入侵做好準(zhǔn)備，我們?nèi)匀欢夹枰迩逍鹿趥鞑ユ湕l上的重重迷霧。
在新冠流行之初，中國(guó)科學(xué)家在鑒定出新冠病毒、測(cè)定了它的基因組序列之后，第一時(shí)間就通過(guò)基因組序列的比對(duì)，發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)新冠病毒的 “近親”，那是幾種蝙蝠體內(nèi)的冠狀病毒。其中序列最為接近的是中科院武漢病毒所石正麗研究員2013年采集并測(cè)定的蝙蝠病毒RaTG13，這是一種在云南省墨江通關(guān)鎮(zhèn)的一個(gè)蝙蝠洞中發(fā)現(xiàn)的病毒，它和新冠病毒基因序列的相似程度超過(guò)了96%。至今它都是人類(lèi)發(fā)現(xiàn)的序列最為接近新冠病毒的天然病毒 [5]。
這個(gè)發(fā)現(xiàn)本身的意義重大。蝙蝠是上千種病毒的天然宿主，其中很多病毒都具備入侵人類(lèi)世界的潛在能力。21世紀(jì)以來(lái)，2003年爆發(fā)的SARS病毒疫情，2012年爆發(fā)的MERS病毒疫情，其天然源頭應(yīng)該都是蝙蝠。從序列的相似程度來(lái)看，新冠病毒的天然源頭是蝙蝠，這個(gè)結(jié)論應(yīng)該是非?？煽康?nbsp;[6]。
但這里面也有一個(gè)問(wèn)題。RaTG13病毒的序列固然和新冠病毒高度相似，但在關(guān)鍵的刺突蛋白基因序列、特別是刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域，相似程度卻并不是很高。在病毒入侵人體細(xì)胞時(shí)，這個(gè)區(qū)域需要直接和人體細(xì)胞表面的ACE2蛋白質(zhì)結(jié)合，兩者絲絲入扣，才能進(jìn)入人體細(xì)胞。這個(gè)區(qū)域差別比較大的話，RaTG13病毒就不太可能直接感染人類(lèi)了。
事實(shí)上中國(guó)科學(xué)家也證明了，RaTG13病毒和人體ACE2蛋白的結(jié)合能力很弱，也不太會(huì)感染實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的人體細(xì)胞 [7]。這樣一來(lái)，RaTG13病毒就不太可能是新冠病毒的直接源頭。當(dāng)時(shí)人們提出的一個(gè)比較有說(shuō)服力的猜測(cè)是，也許在蝙蝠病毒和新冠病毒之間，還存在一種中間宿主動(dòng)物。蝙蝠病毒需要先感染這種中間宿主動(dòng)物，在它們的體內(nèi)傳播、變異和進(jìn)化，然后才獲得了入侵人類(lèi)世界的能力。這也符合SARS病毒和MERS病毒的進(jìn)化和傳播規(guī)律。這兩種病毒是分別以果子貍和駱駝這兩種中間宿主為跳板進(jìn)入人類(lèi)世界的。
這樣的話，找到新冠病毒的中間宿主就非常關(guān)鍵了。因?yàn)橹挥姓业竭@種動(dòng)物，我們才能真正理解病毒的進(jìn)化規(guī)律和傳播鏈條，并且徹底切斷新冠病毒向人類(lèi)世界的輸入源頭。但這項(xiàng)工作也沒(méi)有取得明確的進(jìn)展。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多種動(dòng)物確實(shí)能被新冠病毒感染，比如貓、狗、倉(cāng)鼠、雪貂、豬、兔子、鹿等等。但在這些案例里，更大的可能性是患病的人類(lèi)把病毒傳播給了這些動(dòng)物，而不是相反。目前還沒(méi)有發(fā)現(xiàn)哪種動(dòng)物群體天然攜帶新冠病毒，并且能夠持續(xù)地感染人。
中間宿主的挖掘工作肯定還需要繼續(xù)。但在剛剛過(guò)去的這個(gè)月，有一項(xiàng)新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)提示了一個(gè)新的可能性。2021年9月17日，來(lái)自法國(guó)巴斯德研究所、老撾巴斯德研究所和老撾國(guó)立大學(xué)的科研人員在預(yù)印本平臺(tái)Research Square 上提交了一篇論文 [8]。他們?cè)诶蠐氡辈康亩囱ㄖ胁蹲搅?00多只蝙蝠，搜集了1500多份蝙蝠的血液、唾液、排泄物樣本，進(jìn)行了冠狀病毒測(cè)序。從中發(fā)現(xiàn)了多種和新冠病毒高度相似的蝙蝠冠狀病毒。
值得注意的是，這些蝙蝠病毒整體的基因組序列并沒(méi)有比RaTG13更接近新冠，但它們刺突蛋白受體結(jié)合區(qū)域的相似度卻大大高于RaTG13。具體來(lái)說(shuō)，新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合區(qū)域中，有一段17個(gè)氨基酸組成的片段，和人體ACE2蛋白直接接觸。RaTG13病毒只有11個(gè)氨基酸相同，而新發(fā)現(xiàn)的蝙蝠病毒中，有兩個(gè)病毒的相似程度高達(dá)16/17，僅有一個(gè)氨基酸的差別。
如此之高的相似性，意味著這兩種蝙蝠病毒也許可以直接感染人類(lèi)了。實(shí)際上研究者們也證明，用這些蝙蝠病毒的刺突蛋白組裝出假病毒顆粒，它們確實(shí)就可以感染表面攜帶了ACE2的人體細(xì)胞。與此同時(shí)，這種假病毒的入侵還能被人體產(chǎn)生的新冠病毒中和抗體所阻斷。當(dāng)然，這項(xiàng)研究畢竟不是直接測(cè)試活蝙蝠病毒感染人體或者猴子這樣的模型，還不能做到板上釘釘?shù)卣f(shuō)明問(wèn)題，但它確實(shí)提示了一個(gè)極大的可能性。
這些新冠病毒的近親，不需要中間宿主，就可以直接從蝙蝠傳播到人類(lèi)。如果有附近的居民或者游客進(jìn)入過(guò)這些蝙蝠洞、和洞里的蝙蝠近距離接觸，就可能帶來(lái)一次跨物種的病毒傳播。
當(dāng)然，平心而論，問(wèn)題還遠(yuǎn)沒(méi)有到蓋棺論定的時(shí)候。
首先我們就很難馬上判斷，新冠病毒就起源于老撾北部的山洞，它的直接祖先就是這幾種蝙蝠體內(nèi)的病毒。這也很好理解，在世界上其他地方還生活著大量的蝙蝠，它們體內(nèi)也存在大量不為人所知的新病毒，不經(jīng)過(guò)廣泛的調(diào)查取證比較，我們實(shí)際上很難說(shuō)到底哪里的蝙蝠體內(nèi)的什么病毒才是新冠病毒最可能的祖先。而且一個(gè)現(xiàn)實(shí)的問(wèn)題是，中南半島看起來(lái)并不是新冠疫情最早爆發(fā)的區(qū)域。
其次，即便這項(xiàng)研究確實(shí)提示了一個(gè)可能性，就是蝙蝠體內(nèi)的某種病毒也許可以直接跨越物種屏障感染人類(lèi)，我們也還有一個(gè)更麻煩的問(wèn)題沒(méi)解決。新冠病毒自2019年12月首次被發(fā)現(xiàn)進(jìn)入人類(lèi)世界以來(lái)，看起來(lái)在第一時(shí)間就具備了在人類(lèi)世界的強(qiáng)大生存能力。它的傳播能力很強(qiáng)，它的傳播還有很強(qiáng)的隱匿性（特別是無(wú)癥狀感染者的大量存在），這都大大提高了疫情防控的難度。相比之下，SARS和MERS病毒開(kāi)始人群傳播后都還在持續(xù)進(jìn)行高強(qiáng)度的基因變異，說(shuō)明它們當(dāng)時(shí)都還在逐漸適應(yīng)人體的過(guò)程。從邏輯上說(shuō)這有點(diǎn)不合常理，因?yàn)槿绻诖酥靶鹿诓《緩奈丛谌巳褐袕V泛傳播，它這種強(qiáng)大的生存能力是如何進(jìn)化出來(lái)的呢？
針對(duì)這個(gè)問(wèn)題有一個(gè)陰謀論的解釋：就是這種病毒是人工設(shè)計(jì)出來(lái)的。但其實(shí)恰恰相反，新冠病毒這種強(qiáng)大的人類(lèi)世界生存能力，正好說(shuō)明了它不可能是人工設(shè)計(jì)出來(lái)的。道理很簡(jiǎn)單：當(dāng)前的人類(lèi)科學(xué)根本不掌握怎么設(shè)計(jì)出一種完美病毒的能力。實(shí)際上在2021年7月16日，20多位中國(guó)科學(xué)家聯(lián)名發(fā)表的一篇評(píng)論文章，就是從這個(gè)點(diǎn)出發(fā)有力反駁新冠病毒人工制造的猜測(cè)的 [9]。
最合理的解釋是，2019年12月應(yīng)該不是新冠病毒第一次進(jìn)入人體。在此之前它應(yīng)該已經(jīng)有多次小規(guī)模溢出到人類(lèi)群體中的機(jī)會(huì)，并且在這種反復(fù)的嘗試中逐漸進(jìn)化出了適于人類(lèi)世界傳播的生物學(xué)特征。在此之后，它才在某一個(gè)人員密集、適合傳播的場(chǎng)合突然爆發(fā)。這個(gè)解釋也確實(shí)得到了一些零散數(shù)據(jù)的支持，比如在世界各地，在2019年12月新冠疫情首次大規(guī)模爆發(fā)之前，人們也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了不少疑似新冠的血液樣本。
從某種程度上說(shuō)，搞清楚新冠病毒在首次大爆發(fā)之前，究竟經(jīng)歷了什么進(jìn)化和傳播過(guò)程，是一個(gè)比新冠病毒最初起源更重要的問(wèn)題?？紤]到自然界還潛伏著難以計(jì)數(shù)的未知病毒，它們當(dāng)中一定有不少具備隨時(shí)入侵人類(lèi)世界、啟動(dòng)一場(chǎng)新的疫情的潛力。搞清楚新冠病毒的進(jìn)化和傳播規(guī)律，將會(huì)真正幫助我們能夠更好的預(yù)測(cè)和預(yù)防下一次傳染病大爆發(fā)。
總之，我想，這次巡山的目的，不是為了蓋棺定論，而是為了提醒各位，在研究生物體這個(gè)復(fù)雜系統(tǒng)的時(shí)候，在研究人類(lèi)疾病甚至是試圖治療疾病的時(shí)候，需要非常小心的反復(fù)求證。任何過(guò)于簡(jiǎn)單化的實(shí)驗(yàn)操作和數(shù)據(jù)分析，可能都會(huì)帶來(lái)破壞性的結(jié)果。
好了，這期《巡山報(bào)告》就到這里。下個(gè)月，我繼續(xù)為你巡山。
制版編輯 | 盧卡斯
