王立銘：如何正確理解 “空氣變饅頭” 的重要性？ | 巡山報告
“智識前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘
在本期的生命科學(xué)·巡山報告中，“智識前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘介紹了 “空氣變淀粉” 熱搜背后的科學(xué)知識及真正重要性、圍繞著神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)爭論的兩個 “明星分子” 的研究過程，以及新冠病毒溯源的新進展。
撰文 | 王立銘
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你好，我是王立銘。2021年10月8日，《巡山報告》又和你見面了。在剛剛過去的九月，有這么幾件大事，我認(rèn)為你值得關(guān)注。
用二氧化碳合成淀粉
剛剛過去的九月，有一項研究肯定是刷爆了大家的朋友圈，簡單來說就是 “空氣變饅頭” 的技術(shù)。2021年9月24日，來自中國科學(xué)院天津工業(yè)生物研究所的科學(xué)家在《科學(xué)》雜志發(fā)表論文，實現(xiàn)了在實驗室條件下從二氧化碳到淀粉的人工合成途徑 [1]。能用二氧化碳生產(chǎn)淀粉，既能幫助實現(xiàn)碳中和，又能幫助解決糧食生產(chǎn)問題，這項研究當(dāng)然會引起人們熱烈的關(guān)注和討論。
在巡山報告里，我還是得先花點時間幫你理理這項研究的內(nèi)容。我的看法是，這確實是一項非常漂亮的研究，但一些外行的關(guān)心和夸獎，卻好像搞錯了重點。
我們知道，把空氣中的二氧化碳變成淀粉，這是綠色植物已經(jīng)做了幾億年的工作，它還有個如雷貫耳的大名：光合作用。光合作用的過程非常復(fù)雜，咱們在這里沒法詳細(xì)展開，但如果追蹤碳原子的流向，它主要可以分成三個階段：用含有一個碳原子的分子，也就是二氧化碳，生產(chǎn)出含有三個碳原子的分子，比如3-磷酸甘油醛。然后，在用這些分子，去合成制造含有6個碳原子的葡萄糖。最后，在用葡萄糖分子生產(chǎn)含有大量碳原子的淀粉。
簡單來說，光合作用就是三個步驟：碳1到碳3；碳3到碳6；碳6到碳無窮。
第一步從碳1到碳3可能是最難跨越的，也是光合作用當(dāng)中最復(fù)雜的環(huán)節(jié)。因為這一步需要消耗巨大的能量。植物依靠葉綠體吸收太陽光的能量，用這個能量制造高能化學(xué)物質(zhì)（比如ATP和NADPH），從而實現(xiàn)光能到化學(xué)能轉(zhuǎn)換。之后，再用這些高能化學(xué)物質(zhì)捕獲空氣中很低濃度的二氧化碳，把它轉(zhuǎn)換成碳3物質(zhì)。到了后面這兩個步驟，碳3到碳6，碳6到碳無窮，是大家比較熟悉的生物化學(xué)反應(yīng)。在幾種酶的催化下，利用ATP分子提供的能量，就可以在常溫下持續(xù)進行。整體而言，盡管已經(jīng)經(jīng)歷了億萬年的進化打磨，整個光能到化學(xué)能轉(zhuǎn)換的效率也并不高，植物大約也就是5%上下。
有了這個背景鋪墊，我們才好介紹這項新研究的具體內(nèi)容。
研究者們想實現(xiàn)的也是碳1到3，3到6，6到無窮的合成步驟。但我們已經(jīng)說了，第一步如果從二氧化碳出發(fā)難度太大，因此研究者們首先選用了一個比較現(xiàn)實的路徑。他們希望從高能物質(zhì)甲醇出發(fā)，這是含有一個碳原子的化學(xué)物質(zhì)，實現(xiàn)淀粉的合成。相當(dāng)于把光合作用門檻最高的環(huán)節(jié)給規(guī)避過去。
但即便如此，這個合成路線是很困難的。分別獨立看的話，碳1到碳3，碳3到碳6，碳6到碳無窮，科學(xué)家們已經(jīng)積累了大量的研究素材，數(shù)據(jù)庫里就能找到不少現(xiàn)成的路線可以直接用。但問題是這些反應(yīng)之間并不總是能夠融洽地相互配合的。舉個具體例子，比如甲醇在甲醇脫氫酶的作用下能夠變成甲醛，而甲醛在幾個酶的催化下可以變成剛剛我們提到的碳3物質(zhì)，3-磷酸甘油醛。但問題是這兩個反應(yīng)如果放到一起就會互相干擾，不能順利地從碳1到碳3。一個可能的解釋是前者的效率遠(yuǎn)低于后者，以至于整個化學(xué)反應(yīng)無法持續(xù)進行。
因此研究者們花費了大量的精力，先選出了不少候選的化學(xué)反應(yīng)模塊，再用它們在三個合成步驟之間反復(fù)地拼搭，最終才湊出了一個效率令人滿意的合成路線，整條路線一共由10步酶催化的化學(xué)反應(yīng)構(gòu)成。在這之后，研究者們又繼續(xù)在此路線上優(yōu)化。他們找到了這條路線的限速步驟，也就是反應(yīng)最慢、拖慢了整體合成效率的幾個環(huán)節(jié)，然后人工改造了負(fù)責(zé)這些環(huán)節(jié)的三個酶分子，最終將整體淀粉合成效率又提高了7.6倍。單單考慮淀粉的生成速度的話，這個人工反應(yīng)體系的效率已經(jīng)和植物合成淀粉類似了。
這當(dāng)然已經(jīng)是巨大的技術(shù)進步。它證明了科學(xué)家們通過人工組裝和修改反應(yīng)路線圖，能夠在非生物條件下實現(xiàn)重要生物大分子的合成。
但事情還沒完。我們剛剛也提到，光合作用里門檻最高、最復(fù)雜、耗能也最多的步驟其實是捕獲和固定空氣中濃度很低的二氧化碳，把這種氣態(tài)分子里的碳原子截留下來，用來合成碳3物質(zhì)。而研究者們的合成路線起點是甲醇，等于是先戰(zhàn)略性地繞過了最難的步驟。
那有沒有辦法把這一步補上呢？必須得說，人類已經(jīng)做過很多嘗試，但至今還沒有哪個辦法能夠接近生物體利用光能捕獲二氧化碳的水平。其中一個相對接近的思路是這樣的：用太陽能發(fā)電，用電分解水產(chǎn)生氫氣和氧氣，然后把氫氣和二氧化碳在高溫高壓下（還需要氧化鋅-氧化鋯催化劑）混合，生產(chǎn)甲醇。整個步驟雖然長得不像光合作用，但實現(xiàn)的目標(biāo)是類似的：就是把太陽能轉(zhuǎn)換成化學(xué)能，儲存在甲醇內(nèi)部。甲醇日后可以直接燃燒供能，也可以作為化工原料。這個方法是2017年中科院大連化學(xué)物理所的科學(xué)家們開發(fā)的 [2]，也被他們形象地叫做 “液態(tài)陽光”，因為太陽能被儲存到了液態(tài)的甲醇內(nèi)部。
在我們這次介紹的工作中，研究者們就把兩項研究拼接組合到了一起。用液態(tài)陽光技術(shù)生產(chǎn)甲醇，模擬了光合作用最難的第一步的一半工作；然后再用他們自己設(shè)計優(yōu)化的合成路線，用甲醇制造淀粉，模擬了光合作用剩下的2.5步。這就是新聞標(biāo)題 “用空氣做饅頭” 的來歷。
但是在我看來，這項研究最核心的價值，是研究者們證明了人類可以在實驗室里人工地篩選、組裝、設(shè)計和優(yōu)化各種復(fù)雜的生物化學(xué)反應(yīng)。在更廣闊的場景里，它既可以用來在實驗室里模擬生物內(nèi)部本來就有的某種能力——比如合成淀粉；當(dāng)然也可以用來優(yōu)化這種能力——比如根據(jù)實驗室結(jié)果改造植物，更有效率地合成淀粉；甚至是創(chuàng)造生物體根本不具備的能力——開個腦洞的話，讓植物生產(chǎn)塑料和橡膠也不是不行。因此，即便不考慮淀粉這個特別吸引眼球的因素，這項研究的價值仍然是很大的。
但說到 “用空氣做饅頭”，那這個可能就不是這項研究本身能解決的問題，甚至可能都不是一個特別有價值的方向。首先，空氣中的二氧化碳濃度極低，人工地收集壓縮本身就需要耗費大量能量，要是單純用來降低大氣溫室氣體，或者用來制造價值更高的化學(xué)品，比如甲醇（既是很好的儲能物質(zhì)，也能用于合成制造很多有價值的化學(xué)品），也許是合適的；但如果用來生產(chǎn)本就成本低廉的淀粉，實在是有點南轅北轍。即便未來人類移民火星，那里的大氣層幾乎全部是二氧化碳構(gòu)成，那大量合成甲醇以后，也完全可以用甲醇直接培養(yǎng)酵母等微生物，直接拿微生物當(dāng)食物。畢竟到那個時候人類估計也不會天天啃面包大餅了。
如果未來真有一天我們需要創(chuàng)造不依賴植物的糧食生產(chǎn)途徑，那更合適的手段可能是，把經(jīng)過實驗室驗證和優(yōu)化的合成路線重新放到微生物體內(nèi)，讓微生物幫助我們完成復(fù)雜物質(zhì)的合成制造，效率可能還會進一步提高。類似的一個例子就是人類用細(xì)菌——而不是純化學(xué)合成的方法——幫助我們生產(chǎn)胰島素。畢竟，我們可以把細(xì)菌直接改造成一個酶工廠，總比要把每種酶單獨提純再組合起來有更好的效率。
圍繞神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化技術(shù)的爭論
第二項研究初看起來是一項負(fù)面結(jié)果，但也有非同尋常的正面意義。
這項研究和神經(jīng)細(xì)胞再生有關(guān)。我們知道，成年人的大腦中含有大約860億個神經(jīng)細(xì)胞，這是我們?nèi)祟愃兄腔邸⑶楦?、行為的基礎(chǔ)。正常情況下，成年人腦幾乎不會產(chǎn)生新的神經(jīng)細(xì)胞；相反，神經(jīng)細(xì)胞的大量損失往往會導(dǎo)致嚴(yán)重疾病，比如帕金森氏癥、阿爾茨海默癥等等。針對這個麻煩，有一個探索方向在基礎(chǔ)研究和臨床應(yīng)用領(lǐng)域都非常重要：那就是通過遺傳學(xué)手段，把大腦中圍繞神經(jīng)細(xì)胞、為神經(jīng)細(xì)胞提供支持的所謂膠質(zhì)細(xì)胞（含星形膠質(zhì)細(xì)胞、少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞）“轉(zhuǎn)分化” 成神經(jīng)細(xì)胞，讓它們緊急上崗，頂替損失掉的神經(jīng)細(xì)胞發(fā)揮功能，延緩大腦病變。
在這個方向上有兩個明星分子，一個是NeuroD1，一個是Ptbp1。我們第十七期巡山報告給大家介紹過后面這個分子，當(dāng)時有兩個實驗前后腳報道如果在小鼠大腦中人為降低Ptbp1蛋白質(zhì)的活動，就可以將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成為神經(jīng)細(xì)胞，也能因此改善帕金森氏癥小鼠的運動機能。當(dāng)然，我們當(dāng)時巡山的重點是兩個實驗室之間關(guān)于想法和數(shù)據(jù)所有權(quán)的爭議問題，這里放下不表。
前一個分子NeuroD1也很重要。它是引導(dǎo)神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的重要基因，決定了神經(jīng)細(xì)胞的成熟，而在成年哺乳動物腦內(nèi)僅在神經(jīng)細(xì)胞中表達。人們發(fā)現(xiàn)，如果強行提高NeuroD1基因的表達，也能將星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化成神經(jīng)細(xì)胞。
目前圍繞這兩個 “明星分子”，大量基礎(chǔ)研究和臨床探索都在進行中。
但就在2021年9月27日，來自美國德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家們在《細(xì)胞》雜志發(fā)表了一篇論文 [3] 聲稱，這兩個明星分子都不能真正引起神經(jīng)細(xì)胞再生，過去人們觀察到的現(xiàn)象，很可能只是實驗操作帶來的假象！
這項研究有很多重要的技術(shù)細(xì)節(jié)，咱們這里就不展開得太詳細(xì)了。簡單來說，之前人們研究的主要手段是這樣的：制造一個病毒（逆轉(zhuǎn)錄病毒retrovirus或者腺相關(guān)病毒AAV），把它注射到動物大腦的某個位置。這個病毒進入以后會入侵感染注射部位附近的很多細(xì)胞，也有神經(jīng)細(xì)胞，也有膠質(zhì)細(xì)胞。但這個病毒的基因序列經(jīng)過了特殊設(shè)計，使得它只會在星形膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)部啟動特定基因的表達，增強NeuroD1基因的功能，或者降低Ptbp1基因的功能。然后人們過段時間解剖小鼠的大腦，觀察這些被病毒感染過的、基因被定向操縱過的星形膠質(zhì)細(xì)胞，是不是能變成神經(jīng)細(xì)胞。過去的觀察發(fā)現(xiàn)確實如此。
但新的研究中，研究者們對這個現(xiàn)象本身提出了挑戰(zhàn)，他們懷疑的起點是，如果這個從星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的過程確實存在，那么在小鼠大腦中應(yīng)該會觀察到不少正在轉(zhuǎn)化過程中的 “中間狀態(tài)” 細(xì)胞，但他們并未觀察到這個結(jié)果。因此，他們轉(zhuǎn)而猜測，也許轉(zhuǎn)分化本身并不存在？
這當(dāng)然是個很大膽的猜測。如果轉(zhuǎn)分化過程根本沒有發(fā)生，那么如何解釋之前的研究中，病毒感染過的星形膠質(zhì)細(xì)胞確實變成了神經(jīng)細(xì)胞呢？研究者們的猜測是，也許這是因為用于操縱基因的病毒自己出了問題，病毒在感染過程中出現(xiàn)了 “泄露”，在不該活動的神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)部活動了。這樣一來，當(dāng)人們觀察到新生的神經(jīng)細(xì)胞的時候，自然會認(rèn)為它們是在病毒的影響下從星形膠質(zhì)細(xì)胞變來的。但實際上，它們卻可能本來就是神經(jīng)細(xì)胞，只是被病毒錯認(rèn)為是星形膠質(zhì)細(xì)胞而已。
這個解釋可能有點復(fù)雜，我打個比方：我號稱自己發(fā)明了一個神奇的藥水，任何癌癥患者一吃就藥到病除。但是我做試驗的時候陰差陽錯，選來做實驗的全部都是被誤診為癌癥的健康人。那這些健康人吃了藥之后，當(dāng)然身體健康、活蹦亂跳。但這完全不說明我的藥水管用，僅僅是因為我的藥使用在了錯誤的對象上而已。
這當(dāng)然是個很微妙的推測，技術(shù)上也很難得到嚴(yán)格證明。但研究者們用了兩個新的方法，證明了自己的猜測。
第一個方法是，他們利用轉(zhuǎn)基因小鼠，預(yù)先對幾乎所有的星形膠質(zhì)細(xì)胞進行了熒光標(biāo)記。然后，再用原來那一套病毒感染的方法實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，預(yù)先被標(biāo)記過的星形膠質(zhì)細(xì)胞都沒有轉(zhuǎn)分化，而所謂成功轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞，本來就不是星形膠質(zhì)細(xì)胞。
第二個方法更巧妙，他們把一種特殊病毒注射到小鼠的脊髓部位，這些病毒能夠跨越神經(jīng)細(xì)胞之間的突觸連接進入大腦。這樣一來大腦中被熒光標(biāo)記的細(xì)胞就只能是神經(jīng)細(xì)胞了。然后他們再用原來那一套病毒感染的方法實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所謂成功轉(zhuǎn)分化的細(xì)胞，都屬于這些已經(jīng)被預(yù)先標(biāo)記過的細(xì)胞。也就是說，它們其實本來就是神經(jīng)細(xì)胞。
這兩個實驗一正一反，說明NeuroD1這個明星分子，無法實現(xiàn)大腦中星形膠質(zhì)細(xì)胞向神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)化。曾經(jīng)人們的觀察發(fā)現(xiàn)，其實只是因為，操縱NeuroD1基因所使用的病毒偷偷地在神經(jīng)細(xì)胞、而非星形膠質(zhì)細(xì)胞里啟動了。與此同時，這些研究者們還測試了另一個明星分子Ptbp1，發(fā)現(xiàn)操縱它也無法實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化。
這些負(fù)面結(jié)果說明，整個神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化領(lǐng)域都面臨嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)，哪些為真哪些為假，哪些發(fā)現(xiàn)可能是假象，哪些成果還能推向臨床，可能都需要嚴(yán)肅審視。
就拿這次介紹的幾項研究為例，盡管我們上面討論的研究提出了兩條很直接的堅實證據(jù)，但領(lǐng)域內(nèi)仍然存在不少各方數(shù)據(jù)還無法達成一致、或者現(xiàn)有數(shù)據(jù)無法合理解釋的地方。比如，如果根本無法實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞的轉(zhuǎn)分化，那之前為什么人們觀察到了小鼠疾病狀況的改善？還有，為什么在體外培養(yǎng)的條件下轉(zhuǎn)分化就可以進行？還有，被質(zhì)疑方也發(fā)表論文，聲稱類似的問題主要是因為過高濃度的病毒感染影響了星形膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)所引起的，過高的病毒濃度可能確實會導(dǎo)致這種泄露表達，也可能會殺死新生的神經(jīng)細(xì)胞。如果小心控制病毒濃度，那就仍然可以觀察到NeuroD1基因的轉(zhuǎn)分化效果 [4]。這又怎么理解？
此外，值得一提的是，2019年有來自日本的研究發(fā)現(xiàn)，NeuroD1也將小膠質(zhì)細(xì)胞（不同于星形膠質(zhì)細(xì)胞的另外一種膠質(zhì)細(xì)胞）誘導(dǎo)成神經(jīng)元。據(jù)小道消息，最近來自復(fù)旦大學(xué)的科學(xué)家通過一系列實驗，發(fā)現(xiàn)前人所看到的小膠質(zhì)細(xì)胞到神經(jīng)元轉(zhuǎn)分化也是源自于病毒載體泄露所引起的假象。這篇研究論文將于近期在《神經(jīng)元》雜志發(fā)表。這兩項近期研究也共同印證了病毒工具在神經(jīng)細(xì)胞轉(zhuǎn)分化研究中的潛在問題。
我想，這次巡山的目的，不是為了蓋棺定論，而是為了提醒你，在研究生物體這個復(fù)雜系統(tǒng)的時候，在研究人類疾病甚至是試圖治療疾病的時候，需要非常小心地反復(fù)求證。任何過于簡單化的實驗操作和數(shù)據(jù)分析，可能都會帶來嚴(yán)重的結(jié)果。
當(dāng)然，科學(xué)探索過程中出現(xiàn)爭議、懷疑和反復(fù)都是很正常的現(xiàn)象。我們需要允許和鼓勵各方反復(fù)駁難、正本清源。但這里我覺得還是有一個底線問題需要注意：科學(xué)探索沒有禁區(qū)，但如果一項技術(shù)存在這些廣泛的爭論和質(zhì)疑，那么至少，它需要首先理清這些爭議，再考慮推向人體臨床測試。
新冠溯源新進展
第三個需要跟你分享的科學(xué)進展，與新冠溯源有關(guān)。
自2019年末至今，新冠病毒已經(jīng)在人類世界快速傳播了接近兩年時間。正式確診的感染人數(shù)已經(jīng)突破2億，實際感染人數(shù)可能更是數(shù)倍于此。在過去這2年時間里，圍繞新冠病毒展開的科學(xué)研究也實實在在的取得了許多重要進展，包括新冠病毒本身的發(fā)現(xiàn)、新冠病毒生物學(xué)特征的描述，人體被感染后機體免疫反應(yīng)的研究，臨床治療手段的規(guī)范化等等。特別是在疫苗領(lǐng)域，更是在短短1年時間內(nèi)開發(fā)出了幾種效果相當(dāng)不錯的疫苗、并且為全世界超過30億人進行了接種。這種反應(yīng)速度是史無前例的。
但是在新冠研究中，有一個非常重要的領(lǐng)域卻一直沒有取得特別理想的進展——那就是對新冠病毒源頭的尋覓工作。當(dāng)然，這個問題至少部分的要歸咎于新冠溯源問題被高度政治化了，被少數(shù)國家操弄變成了吐口水、打黑槍的武器。但無論如何，從科學(xué)角度說，為了從源頭上理解并遏制新冠病毒的傳播，也為未來類似的病毒入侵做好準(zhǔn)備，我們?nèi)匀欢夹枰迩逍鹿趥鞑ユ湕l上的重重迷霧。
在新冠流行之初，中國科學(xué)家在鑒定出新冠病毒、測定了它的基因組序列之后，第一時間就通過基因組序列的比對，發(fā)現(xiàn)了幾個新冠病毒的 “近親”，那是幾種蝙蝠體內(nèi)的冠狀病毒。其中序列最為接近的是中科院武漢病毒所石正麗研究員2013年采集并測定的蝙蝠病毒RaTG13，這是一種在云南省墨江通關(guān)鎮(zhèn)的一個蝙蝠洞中發(fā)現(xiàn)的病毒，它和新冠病毒基因序列的相似程度超過了96%。至今它都是人類發(fā)現(xiàn)的序列最為接近新冠病毒的天然病毒 [5]。
這個發(fā)現(xiàn)本身的意義重大。蝙蝠是上千種病毒的天然宿主，其中很多病毒都具備入侵人類世界的潛在能力。21世紀(jì)以來，2003年爆發(fā)的SARS病毒疫情，2012年爆發(fā)的MERS病毒疫情，其天然源頭應(yīng)該都是蝙蝠。從序列的相似程度來看，新冠病毒的天然源頭是蝙蝠，這個結(jié)論應(yīng)該是非?？煽康?nbsp;[6]。
但這里面也有一個問題。RaTG13病毒的序列固然和新冠病毒高度相似，但在關(guān)鍵的刺突蛋白基因序列、特別是刺突蛋白的受體結(jié)合區(qū)域，相似程度卻并不是很高。在病毒入侵人體細(xì)胞時，這個區(qū)域需要直接和人體細(xì)胞表面的ACE2蛋白質(zhì)結(jié)合，兩者絲絲入扣，才能進入人體細(xì)胞。這個區(qū)域差別比較大的話，RaTG13病毒就不太可能直接感染人類了。
事實上中國科學(xué)家也證明了，RaTG13病毒和人體ACE2蛋白的結(jié)合能力很弱，也不太會感染實驗室培養(yǎng)的人體細(xì)胞 [7]。這樣一來，RaTG13病毒就不太可能是新冠病毒的直接源頭。當(dāng)時人們提出的一個比較有說服力的猜測是，也許在蝙蝠病毒和新冠病毒之間，還存在一種中間宿主動物。蝙蝠病毒需要先感染這種中間宿主動物，在它們的體內(nèi)傳播、變異和進化，然后才獲得了入侵人類世界的能力。這也符合SARS病毒和MERS病毒的進化和傳播規(guī)律。這兩種病毒是分別以果子貍和駱駝這兩種中間宿主為跳板進入人類世界的。
這樣的話，找到新冠病毒的中間宿主就非常關(guān)鍵了。因為只有找到這種動物，我們才能真正理解病毒的進化規(guī)律和傳播鏈條，并且徹底切斷新冠病毒向人類世界的輸入源頭。但這項工作也沒有取得明確的進展。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了許多種動物確實能被新冠病毒感染，比如貓、狗、倉鼠、雪貂、豬、兔子、鹿等等。但在這些案例里，更大的可能性是患病的人類把病毒傳播給了這些動物，而不是相反。目前還沒有發(fā)現(xiàn)哪種動物群體天然攜帶新冠病毒，并且能夠持續(xù)地感染人。
中間宿主的挖掘工作肯定還需要繼續(xù)。但在剛剛過去的這個月，有一項新的科學(xué)發(fā)現(xiàn)提示了一個新的可能性。2021年9月17日，來自法國巴斯德研究所、老撾巴斯德研究所和老撾國立大學(xué)的科研人員在預(yù)印本平臺Research Square 上提交了一篇論文 [8]。他們在老撾北部的洞穴中捕捉了600多只蝙蝠，搜集了1500多份蝙蝠的血液、唾液、排泄物樣本，進行了冠狀病毒測序。從中發(fā)現(xiàn)了多種和新冠病毒高度相似的蝙蝠冠狀病毒。
值得注意的是，這些蝙蝠病毒整體的基因組序列并沒有比RaTG13更接近新冠，但它們刺突蛋白受體結(jié)合區(qū)域的相似度卻大大高于RaTG13。具體來說，新冠病毒刺突蛋白受體結(jié)合區(qū)域中，有一段17個氨基酸組成的片段，和人體ACE2蛋白直接接觸。RaTG13病毒只有11個氨基酸相同，而新發(fā)現(xiàn)的蝙蝠病毒中，有兩個病毒的相似程度高達16/17，僅有一個氨基酸的差別。
如此之高的相似性，意味著這兩種蝙蝠病毒也許可以直接感染人類了。實際上研究者們也證明，用這些蝙蝠病毒的刺突蛋白組裝出假病毒顆粒，它們確實就可以感染表面攜帶了ACE2的人體細(xì)胞。與此同時，這種假病毒的入侵還能被人體產(chǎn)生的新冠病毒中和抗體所阻斷。當(dāng)然，這項研究畢竟不是直接測試活蝙蝠病毒感染人體或者猴子這樣的模型，還不能做到板上釘釘?shù)卣f明問題，但它確實提示了一個極大的可能性。
這些新冠病毒的近親，不需要中間宿主，就可以直接從蝙蝠傳播到人類。如果有附近的居民或者游客進入過這些蝙蝠洞、和洞里的蝙蝠近距離接觸，就可能帶來一次跨物種的病毒傳播。
當(dāng)然，平心而論，問題還遠(yuǎn)沒有到蓋棺論定的時候。
首先我們就很難馬上判斷，新冠病毒就起源于老撾北部的山洞，它的直接祖先就是這幾種蝙蝠體內(nèi)的病毒。這也很好理解，在世界上其他地方還生活著大量的蝙蝠，它們體內(nèi)也存在大量不為人所知的新病毒，不經(jīng)過廣泛的調(diào)查取證比較，我們實際上很難說到底哪里的蝙蝠體內(nèi)的什么病毒才是新冠病毒最可能的祖先。而且一個現(xiàn)實的問題是，中南半島看起來并不是新冠疫情最早爆發(fā)的區(qū)域。
其次，即便這項研究確實提示了一個可能性，就是蝙蝠體內(nèi)的某種病毒也許可以直接跨越物種屏障感染人類，我們也還有一個更麻煩的問題沒解決。新冠病毒自2019年12月首次被發(fā)現(xiàn)進入人類世界以來，看起來在第一時間就具備了在人類世界的強大生存能力。它的傳播能力很強，它的傳播還有很強的隱匿性（特別是無癥狀感染者的大量存在），這都大大提高了疫情防控的難度。相比之下，SARS和MERS病毒開始人群傳播后都還在持續(xù)進行高強度的基因變異，說明它們當(dāng)時都還在逐漸適應(yīng)人體的過程。從邏輯上說這有點不合常理，因為如果在此之前新冠病毒從未在人群中廣泛傳播，它這種強大的生存能力是如何進化出來的呢？
針對這個問題有一個陰謀論的解釋：就是這種病毒是人工設(shè)計出來的。但其實恰恰相反，新冠病毒這種強大的人類世界生存能力，正好說明了它不可能是人工設(shè)計出來的。道理很簡單：當(dāng)前的人類科學(xué)根本不掌握怎么設(shè)計出一種完美病毒的能力。實際上在2021年7月16日，20多位中國科學(xué)家聯(lián)名發(fā)表的一篇評論文章，就是從這個點出發(fā)有力反駁新冠病毒人工制造的猜測的 [9]。
最合理的解釋是，2019年12月應(yīng)該不是新冠病毒第一次進入人體。在此之前它應(yīng)該已經(jīng)有多次小規(guī)模溢出到人類群體中的機會，并且在這種反復(fù)的嘗試中逐漸進化出了適于人類世界傳播的生物學(xué)特征。在此之后，它才在某一個人員密集、適合傳播的場合突然爆發(fā)。這個解釋也確實得到了一些零散數(shù)據(jù)的支持，比如在世界各地，在2019年12月新冠疫情首次大規(guī)模爆發(fā)之前，人們也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了不少疑似新冠的血液樣本。
從某種程度上說，搞清楚新冠病毒在首次大爆發(fā)之前，究竟經(jīng)歷了什么進化和傳播過程，是一個比新冠病毒最初起源更重要的問題?？紤]到自然界還潛伏著難以計數(shù)的未知病毒，它們當(dāng)中一定有不少具備隨時入侵人類世界、啟動一場新的疫情的潛力。搞清楚新冠病毒的進化和傳播規(guī)律，將會真正幫助我們能夠更好的預(yù)測和預(yù)防下一次傳染病大爆發(fā)。
總之，我想，這次巡山的目的，不是為了蓋棺定論，而是為了提醒各位，在研究生物體這個復(fù)雜系統(tǒng)的時候，在研究人類疾病甚至是試圖治療疾病的時候，需要非常小心的反復(fù)求證。任何過于簡單化的實驗操作和數(shù)據(jù)分析，可能都會帶來破壞性的結(jié)果。
好了，這期《巡山報告》就到這里。下個月，我繼續(xù)為你巡山。
制版編輯 | 盧卡斯
