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與巨人同行：來自中國的“避孕藥之父”

2019/10/15
導讀
在一群“巨人”的光環(huán)里，他自己也成為了“巨人”

口服避孕藥雖不治病救人，卻被譽為影響人類進程的重要發(fā)現(xiàn)。福布斯（Forbes）雜志在2007年曾將發(fā)明口服避孕藥的平卡斯團隊中的三人與萬維網(wǎng)、DNA雙螺旋、芯片設計、磁共振成像、星球大戰(zhàn)拍攝技巧、集裝箱等的發(fā)明者，稱為改變世界的15人。在創(chuàng)造這些奇跡的“巨人”中，就有一位來自中國的科學家。


張民覺（圖源：onlinelibrary.wiley.com）


撰文 | 智剛（北京生命科學研究所原副所長）
編輯 | 靳亞男


2019年初，在英國BBC發(fā)起《20世紀最偉大人物》評選活動中，屠呦呦因發(fā)現(xiàn)抗瘧疾藥——青蒿素，而與居里夫人、愛因斯坦、 艾倫·圖靈入選科學領域。與巨人并肩，屠呦呦是中國的驕傲！

在此之前，世界最為推崇的藥物當屬青霉素和口服避孕藥。

青霉素一直以它有效抵抗多種病原菌，治療多種疾病，挽救無數(shù)人類生命，并依然發(fā)揮著重要作用而穩(wěn)居首位。1945年，青霉素的發(fā)現(xiàn)被授予諾貝爾獎。

口服避孕藥并不治病救人，可自1960年獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準那天起，口服避孕藥就對世界上的宗教信仰、國策政治、社會文化、倫理道德、婦女解放等多個領域產(chǎn)生了極大的沖擊，并引發(fā)了20世紀末最為重大的經(jīng)濟變革。口服避孕藥被譽為影響人類進程的重要發(fā)現(xiàn)。福布斯（Forbes）雜志在2007年曾將發(fā)明口服避孕藥的平卡斯團隊中的三人與萬維網(wǎng)、DNA雙螺旋、芯片設計、磁共振成像、星球大戰(zhàn)拍攝技巧、集裝箱等的發(fā)明者，稱之為改變世界的15人。

今天，每年上億的婦女使用避孕藥，是世界上使用最多的藥物。

“避孕藥之父”和“避孕藥之母”

提及口服避孕藥，人們幾乎沒有不為它的發(fā)明未獲得諾貝爾獎而倍感惋惜，但更令人敬佩的是，被世上分別稱之為“口服避孕藥之父”的杰拉西和平卡斯團隊之間，從沒有發(fā)生過屢見不鮮的發(fā)明權爭奪戰(zhàn)爭，更未出現(xiàn)為名利以命相搏的慘烈局面。

兩個團隊間存在的唯一分歧是，平卡斯團隊向FDA申報避孕丸時，藥物基本成分使用的是瑟爾（Searle）公司弗蘭克·科爾頓（Frank D Colton）后來合成的異炔諾酮（異炔諾酮norethynodrel，炔諾酮的異構體，口服后經(jīng)胃酸可轉(zhuǎn)構成炔諾酮），未使用杰拉西團隊首先合成的炔諾酮（norethindrone），原因是，平卡斯團隊聲稱在前期實驗中，發(fā)現(xiàn)炔諾酮略有男性化程度增加跡象的副作用。而杰拉西則認為，是因為平卡斯與瑟爾公司有著長期合作和經(jīng)濟聯(lián)系的緣故。杰拉西團隊初始合成炔諾酮的目的是用于避免孕婦流產(chǎn)。

醫(yī)藥化學合成家，卡爾·杰拉西（Carl Djerassi, 1923-2015）[注解1]在1951年10月15日帶領團隊成功合成炔諾酮（杰拉西因此被授予多種獎項，包括1973年的美國科技成就最高獎項“國家科學獎”）。但杰拉西從沒有以“避孕藥之父”自居，多年來均對世人對他的這一稱呼表示無奈，甚至反感。在他多部著作和多次受訪中，杰拉西一直聲稱自己只是完成了化學合成第一步，是生物學家格利戈里·平卡斯（Gregory Pincus，1903-1967）和他的團隊，完成了動物實驗，臨床試驗、藥物審批和上市，并稱，如果自己是“避孕藥之父”，平卡斯就應該稱為“避孕藥之母”。 


卡爾·杰拉西（圖源：Wikipedia）


平卡斯的團隊中，有三人被稱為“避孕藥之父”：平卡斯，全面協(xié)調(diào)，對外聯(lián)系和整體運作；約翰·洛克（John Rock， 1890-1984 ）負責藥物臨床實驗和推廣；張民覺（Min Chueh Chang，1908-1991）完成動物實驗和藥物的篩選。


平卡斯團隊：平卡斯（左），張民覺（中），洛克（右）（圖源：Forbes May 24, 2007）


張民覺來自中國。


1908年10月10號，張民覺（字幼先）出生于中國嵐縣敦厚鄉(xiāng)（今王獅鄉(xiāng)）艾蒿溝，1929年太原第一師范肄業(yè)考取北京清華大學動物心理系，1933年獲清華大學動物心理學學士，畢業(yè)后留校任教，1938年通過中英庚子賠款留學考試后前往英國，1941年獲劍橋大學博士學位。1945到美國，在那里一直生活到1991年去世。


青年張民覺（圖源：Wikipedia）


張民覺是中國早期海外留學，并獲得突出成就的代表之一。他除了被稱為“避孕藥之父”外，他還被稱為“試管嬰兒之父”和生殖生物學領域的“巨人”。他去世時，《紐約時報》當即發(fā)出訃告，后多家報刊雜志出版紀念他的專輯，多人為他撰寫傳記，這在中國留學生中并不多見。有人描述他如同一個超級壘球明星，創(chuàng)造了他那個時代多個精彩的本壘打。發(fā)現(xiàn)“精子獲能機理”，完成“體外受精”研究，參與開發(fā)“口服避孕藥”是他流芳于世，最為輝煌的三個大滿貫。

張民覺幾乎獲得生殖生物研究領域內(nèi)的全部最高獎項，其中有：
1954年 艾伯特·拉斯克獎（Albert Lasker Award）
1961年 美國生育學會奧托勛章（Ortho Medal）
1970年 生殖研究學會卡爾·哈特曼獎（Carl G. Hartman Award）
1971年 英國生育研究會馬歇爾獎（Marshall Award）
1975年 美國科學與藝術科學院弗朗西斯·阿莫里獎（Francis AmoryPrize）
1980年 國際胚胎移植學會先鋒獎（PioneerAward）
1987年 美國計劃生育聯(lián)合會科學研究獎（WIPPMANAward）
1987年 第五屆國際體外授精及胚胎移植大會杰出研究獎（The Award for Distinguished  Research）
 

師承巨匠

張民覺在回憶錄中多次寫道：他的成功不是由于天分，而是自己勤奮、堅毅和永在的好奇心。生活就是一種機遇，自己非常幸運，在正確的時間，正確的地點遇到了正確的人，在他人生的每個階段，有那么多的好人、貴人相助相伴，是他們成就了自己。

張民覺大學畢業(yè)后留校，教授動物心理學和動物神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)細胞的研究。系主任孫國華關注他的成長，把他介紹給北京協(xié)和醫(yī)院的聞亦傳（聞一多的堂兄）老師，學習組織解剖學和實驗，1936年他在美國《解剖學記錄》（The in Anatomical Record）雜志上發(fā)表了第一篇文章“一種用于神經(jīng)細胞和纖維束固定和染色的福爾摩爾硫蛋白法”（A Formol-Thionin  Method for the Fixationand Staining of Nerve Cells and Fiber Tract）。這對張民覺通過留學考試，并順利被愛丁堡大學接收，起了關鍵性作用。

1982年，張民覺在上海受訪，依然懷抱十分感恩之心，回憶40多年前，他的那篇在聞亦傳先生指導下完成的英文論文，當文章署名時，他把導師的名字放在前面，卻受到聞先生嚴肅的批評，先生把他自己的名字去掉。聞先生的精神和學風，是他的道德“巨人”，深刻影響了他的一生。

1964年，張民覺的學生柳町·隆造[注解2]觀察到自然交配或人工授精時，精子穿過未受精卵透明帶與卵融合的整個過程，張民覺對這一新發(fā)現(xiàn)異常興奮。柳町把最后的論文稿交給導師審查時，張民覺做了修改，要求柳町再重復一次實驗，也將自己的名字劃掉，讓柳町一人發(fā)表論文，28年前在北京的那一幕重演。柳町在他的回憶文章中寫道，老師教會了我如何做老師。道德的世代傳承，國際傳承。

1938年10月，張民覺在愛丁堡大學攻讀畜牧專業(yè)，學習動物生殖，由于天氣和生活環(huán)境的不適應，一年后，轉(zhuǎn)到世界受精研究中心、劍橋大學世界農(nóng)業(yè)研究會、生殖生理和生化部阿瑟·沃爾頓（Arthur Walton）的實驗室。這是他人生的一個重要的轉(zhuǎn)折，他本來就對生殖生物學就感興趣，在這里，他還接受了約翰. 哈蒙德爵士（Sir John Hammond，1889-1964）[注解3]和馬歇爾（F.H. A. Marshall, 1878-1949） [注解4]兩位“巨匠”的直接指導。

張民覺的研究課題涉及睪丸冷卻和各種激素對家兔家畜呼吸、新陳代謝和精子存活的影響。張民覺發(fā)現(xiàn)，13℃或更低的溫度下，動物精子的膜結(jié)構和功能會解體，從而破壞精子的受精能力（精子“冷休克”）, 逐漸降溫較之速凍法冷藏精子的活力高。他在1940 年就發(fā)表了《低溫馴化反應對綿羊精子活動和存活的影響》文章，這一結(jié)果受到國際同行的矚目。

張民覺學習認真，踏實刻苦，受到了良好的實驗技術訓練，他以自己精子取樣和冷凍保存的特殊技能，參與了劍橋大學農(nóng)場首次人工授精培育出小牛。1941年，張民覺獲得劍橋大學動物育種博士學位。

在劍橋，張民覺不但為自己的將來打下了堅實的研究和實驗基礎，而且承襲導師哈蒙德教授“讓學生在水中自己學會游泳”的方法，培養(yǎng)自己的學生。當他成為教授時，也是放手讓學生獨立思考和培養(yǎng)他們的動手能力，學生們的文章多是自己設計，在沒有助手的情況下完成。從張民覺的實驗室，培養(yǎng)出了許多國際生殖生物界的領袖人物。

由于戰(zhàn)爭，張民覺滯留在英國，在此期間他繼續(xù)研究公羊精子的代謝、運動和受精能力，發(fā)表了多篇文章，其中包括《在陰囊睪丸上應用冰分解附睪精子》的著名文章。

緣遇平卡斯

1944年，他計劃在回國前能去美國進修一年，便聯(lián)系了三位美國科學家，很快就得到美國馬薩諸塞州伍斯特克拉克大學 (Clark University) 格雷戈里·平卡斯教授[注解5]的答復，同意為他提供一年的獎學金。

1945年春，張民覺來到美國馬薩諸塞州的伍斯特(Worcester，Massachustts)，但他到達目的地不是克拉克大學，而是位于伍斯特不遠的什魯斯伯里（Shrewsbury）小鎮(zhèn)的幾棟破舊的建筑群——由平卡斯和哈德遜·霍格蘭（Hudson Hoagland，1899-1982）博士[注解6]共同創(chuàng)辦的非盈利私人研究中心“伍斯特實驗生物學基金會”（The Worcester Foundation for Experimental Biology ，WFEB ）的所在地[注解7]。


20世紀50年代WFEB指示牌（圖源：Wikipedia）


就是在這個如此不起眼的小地方（12英畝），命運之神再次降臨，這里成為張民覺三級跳遠（清華，劍橋，伍斯特）的最后一躍。在一群“巨人”的光環(huán)里，他自己也成為了“巨人”，成為了改變世界、改變?nèi)祟悮v史的重要一員。

張民覺非常幸運此時來到WFEB，他獲得每年$2000的生活補助金。雖然提供免費住宿在基督教青年會（YMCA），由于每天搭公交車上下班浪費時間，他后來索性在實驗室的墻角搭了一張床，用酒精燈熱飯菜，每天24小時和眼前冰箱內(nèi)的動物精子、卵子相伴。

同仁們描述張民覺是一個高個子，皮膚黝黑，上了油的粗黑頭發(fā)整齊后梳得光而平滑。張民覺溫和謙虛，機智幽默，總是笑的露出那顆長歪的門牙。有人認為，他英俊瀟灑，和當時好萊塢的中國明星有得一比。

平卡斯當時已是聞名的哺乳動物繁殖領域?qū)＜?，具有國際開創(chuàng)性的著作《哺乳動物的卵》，他高大強健，嚴肅而仁慈，年輕人都把他看作這里的家長 。他雖然平時話語不多，但自我感覺良好，自詡偉大的科學家和哲學家。他極富遠見卓識，更自信無比，對生活的熱枕難以抑制。他還是個極其浪漫的爵士音樂家，樂觀的風格，激勵和感染著周圍每一個人。

在1930年去英國劍橋?qū)W習時，平卡斯也師從過哈蒙德和馬歇爾。后隨著名遺傳學家理查德·戈德施密特（Richard Goldschmidt，1878-1958）一起去了德國柏林的凱撒·威廉生物研究所（Kaiser Wilhelm Society）。早期在哈佛，平卡斯研究老鼠對熱和光的反應，后來在英國劍橋和柏林應用哺乳動物的卵子做實驗，成為自己終生的研究方向。

平卡斯當時正在研究各種激素對卵子的發(fā)育和受精的影響，與張民覺的背景相吻合。和平卡斯在一起，張民覺視野大開，激情飽滿，雖然生活簡單，實驗條件簡陋，但張民覺卻如魚得水，加上他對實驗研究的狂熱和專注，獨自完成了許多經(jīng)典的實驗，得到許多重要的發(fā)現(xiàn)。

平卡斯很快就喜歡上了這個中國小師弟，非常欣賞張民覺的科學思維方式和嫻熟的實驗技巧，和張民覺建立了亦師亦友的牢固合作關系。平卡斯曾戲謔兩人的關系：張民覺是“精子男”，自己為“卵子男”。

對于WFEB的傳奇，大家認為是起源于對科學的堅韌執(zhí)著、狂熱酷愛、并把自己奉獻給科學的張民覺和善于組織，大膽想象，豁達自信的平卡斯的相遇和結(jié)合。

能做自己喜歡的事，于是張民覺留在了WFEN。在這里，他創(chuàng)造了人生中最為輝煌的三個大滿貫。

  • 第一個大滿貫——發(fā)現(xiàn)“精子獲能機理”


如同泉涌，張民覺在WFEB的頭幾年里，連續(xù)發(fā)表了幾十篇文章，包括幾篇堪稱里程碑的文章。尤其是1951年，他實驗發(fā)現(xiàn)，公兔精子在母兔排卵前進入輸卵管的才具備受精能力，排卵后進入輸卵管的精子不能使卵子受精，從而證明兔精子必須經(jīng)歷雌性生殖道的生理變化，才能獲得穿透卵子的能力，

這一成就，使他在國際生殖生理學界名聲大噪。同一時間，澳大利亞的科林·拉塞爾·奧斯汀（Colin Russell Austin）也在老鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)相同現(xiàn)象，并證明精子進入輸卵管的最佳時間為排卵前4-6小時，學術界把這種現(xiàn)象稱之“精子獲能”，又稱為張-奧斯丁理論（Chang-Austin Theory）。

“精子獲能”的發(fā)現(xiàn)，使體外受精成為可能。為此，張民覺于1954年榮獲“拉斯克獎”。

 精子獲能的發(fā)現(xiàn)，使張民覺完成了他的第一個大滿貫！

  • 第二個大滿貫——參與開發(fā)“口服避孕藥”


喘息未定，一個轟動世界、改變?nèi)祟?，類似天方夜譚的偉大事件不期而至。

1950年冬天的一個深夜，平卡斯如約來見家喻戶曉、被稱為“世界上最偉大的女性”的瑪格麗特·桑格（Margaret Higgins Sanger，1879 - 1966）女士[注解8]。


桑格（圖源：Wikipedia）


當桑格約見47歲的平卡斯時已是71歲的老婦，為爭取女性權力，性自由，桑格與天主教會相爭了幾十年，在嘗試各種方法和途徑后，開始尋求與節(jié)育有關的科學研究，并為科學家們提供資助。她也曾試圖到蘇聯(lián)尋找一個簡便科學的節(jié)育方法，均無答案。此時她已是風燭殘年，她把平卡斯作為了自己最后一絲希望的寄托。從平卡斯口中，她也第一次得到，研發(fā)一個簡便低價的避孕藥，“有可能做到”的正面答復。

一場革命性大變革計劃正式啟動。

與桑格會面后，平卡斯首先告訴張民覺：桑格需要一個避孕藥丸。張民覺成為第三個知道這一偉大計劃的人。

經(jīng)查閱文獻和縝密討論，平卡斯和張民覺共同聚焦在1937年《美國生理學雜志》上的論文——《黃體素與黃體酮對兔子排卵的影響》，文章的實驗證明，注射黃體酮可以抑制兔子的排卵。

使用黃體酮實驗的方案最后確定，平卡斯向由桑格主導的美國計劃生育委員會申請$3100實驗基金，$1000是張民覺的生活補助，$1200購買兔子，$600飼料，$300日用開銷。實際上，最后他們只得到$2000。

試驗開始，張民覺清楚的記下那一刻：1951年4月21日。

張民覺使用不同濃度的黃體酮，采用溶液滴眼，植入陰道，皮下注射等方法，觀測到可以有效防止兔子的排卵。由于小鼠的排卵生理更接近人類，他們在小鼠身上也得到相同的試驗結(jié)果。

黃體酮是否對人有相同效果，平卡斯想到了在全國享有盛譽，不孕不育專家，體外受精和精子冷凍先驅(qū)，波士頓的婦產(chǎn)科醫(yī)生約翰·洛克[注解9]。

平卡斯就避孕藥的臨床試驗與洛克商討，恰好洛克當時也正在用黃體酮做不孕不育的研究。對避孕藥方案，洛克不但給與積極支持，還把此前用黃體酮和雌激素做實驗的數(shù)據(jù)都拿出來，使平卡斯更興奮的是，他看到黃體酮不但有功效，而且安全。在洛克的波士頓診所，口服避孕藥進行了第一次人體試驗，效果非常理想，并證實停止服用藥物數(shù)月后，服用者可再懷孕。

有了動物和人體實驗結(jié)果，平卡斯以治療生育的名義（當時州法律不允許避孕），向計劃生育委員會申請兩年的研究經(jīng)費，每年$3600。平卡斯知道如果他還在哈佛，在克拉克大學，這種與實際目的不同的申報是行不通的。平卡斯認為，科學家就應該大膽激進。

1953年中期，WFEB引來了兩個貴客。桑格與她的朋友和長期合作伙伴、著名的女權運動領袖，美國最富有的女人之一凱瑟琳·麥考密克（Katharine Dexter McCormick，1875- 1967）[注解10]。


凱瑟琳（圖源：Wikipedia）


得到平卡斯的進展報告后，桑格邀請凱瑟琳訪問WFEB，她們開始對WFEB簡陋的辦公室、廉價的動物房和擁擠的實驗室產(chǎn)生的不良印象，被平卡斯激情演講和伙伴們精神狀態(tài)沖的一干二凈，當場凱瑟琳就答應支持和贊助平卡斯的避孕藥研究。

試驗用的黃體酮來自于動物和植物的提取物，量少且價格昂貴，必須找到低廉的替代物。張民覺馬不停蹄地用幾千只大鼠、小鼠和豚鼠試驗了來自多家制藥公司提供的近200種化合物。每一只實驗動物，張民覺都是親自手術和觀察，不知度過了多少不眠之夜。至1956年，他鑒定出三種有前途的化合物，分別來自芝加哥瑟爾公司的異炔諾酮，墨西哥辛泰克斯（Syntex）公司的炔諾酮和輝瑞（Pfizer）公司的乙諾酮。這些化合物的效果都比天然黃體酮強很多倍。而身為天主教徒的輝瑞老板知道實驗目的后，中斷了原料的提供。

在洛克醫(yī)生指導下的臨床試驗，最終確定使用異炔諾酮作為口服避孕藥的基本成分。經(jīng)過在波多黎各大規(guī)模人體試驗，完成所需要的各種實驗數(shù)據(jù)，最終做成了一種復合配方口服藥丸：異炔諾酮-炔雌醇（雌激素）甲醚片，取名恩諾維德（Enovid）。由于受到保守勢力特別是天主教會的反對，加上美國當時三十個州立法禁止生育控制和存在的道德爭議，他們向FDA申請恩諾維德的適應癥是治療“月經(jīng)紊亂”類婦科疾病，藥品標簽的警示是：“該藥物會停止排卵。”

1957年6月10日，F(xiàn)DA批準恩諾維德作為“不育和月經(jīng)不調(diào)”類藥物出售。

此后，平卡斯利用一切場合，包括各種學術會議，更是利用他國際勞倫琴荷爾蒙大會（Laurentian Hormone Congress）主席的身份，大肆宣傳恩諾維德的避孕功能，公開聲稱恩諾維德“幾乎百分之百”避孕，鼓勵醫(yī)生們?yōu)樾枨笳唛_處方，科學工作者們使用它做實驗。

訪談、雜志，各種報道一擁而上，恩諾維德使當年美國無數(shù)的女性出現(xiàn)“月經(jīng)紊亂”，要醫(yī)生開“那種藥丸”（“The pill”，平卡斯早期為藥物取的名字，以突顯其另類和唯一性）。

桑格、凱瑟琳除了資金的頂力支持，也都加入了宣傳隊伍，并對來自宗教和社會上的各種進攻給與反擊。作為醫(yī)藥界擁有最完美聲譽的洛克醫(yī)生，則成為它的代言人，共同推動避孕藥的審批。

1960年5月9日，F(xiàn)DA 以新藥批準恩諾維德作為避孕藥銷售，世界首個避孕藥誕生。這是生殖史上的一個重要里程碑。

口服避孕藥從設想到成功上市不到10年時間，一群勇敢而叛逆的社會異類，以他們各自的奇特經(jīng)歷和才能，創(chuàng)造出一個人間奇跡。絕美的佳話！神奇的團隊！沒有桑格夫人對愛情自由和計劃生育女權的終生抗爭；沒有凱瑟琳維護婦女利益，慷概資金的支持；沒有平卡斯的自信才華和鼓動宣傳；沒有洛克可敬的職業(yè)形象，減輕公眾的道德恐懼；沒有張民覺的嚴謹認真和耐心執(zhí)著，“那個藥丸”就不會出現(xiàn)！

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和一群“巨人”同行，張民覺得到他的第二個大滿貫！

  • 第三個大滿貫——完成“體外受精”研究


張民覺在避孕藥實驗研究實際上只有5年左右的時間（1951-1956），在此期間并沒有擱置他哺乳動物配子和受精的基礎生物學研究，一直在尋找如何獲得受精卵的方法。

1954年，他成功利用從子宮中回收的射精精子對兔卵進行了體外受精，尤其是1959年將黑色兔子的體外受精卵移植到白兔子體內(nèi)，結(jié)果產(chǎn)生了一窩黑兔子。這是動物體外受精后，移植動物體內(nèi)正常發(fā)育的又一個標志性里程碑。


2010年，英國劍橋大學的生理學家·羅伯特·愛德華茲爵士（Sir Robert Geoffrey Edwards，1925-2013）因“體外受精技術“而獲得諾貝爾生理學或醫(yī)學獎。愛德華茲爵士在婦科醫(yī)生帕特里克·斯特普托（Patrick Steptoe，1913-1988）的合作下，利用體外受精的方法，1978年7月25日，成功誕生了世界第一個試管嬰兒路易斯·布朗（Louise Brown）。

愛德華茲爵士的人類體外受精的成功，是根基在前人的基礎和應用開創(chuàng)性研究上。被世界公認的幾個里程碑是，1934年的平卡斯和恩茲曼（Enzmann EV）提出的人類卵母細胞體外的正常發(fā)育；1948年；米里亞姆·門肯（Miriam F. Menkin）和約翰·洛克嘗試體外受精對人卵母細胞的影響；而最為關鍵的是1951年，張民覺和奧斯丁的精子獲能，確立了體外受精的可能；以及1959年，張民覺第一個通過試管受精，并在哺乳動物（兔子）體中正常發(fā)育。這也是世人把試管嬰兒布朗稱為“張民覺女兒”的原因。

張民覺完成了他的第三個大滿貫！

傳奇的一生

張民覺終生研究精子獲能過程中的化學和結(jié)構變化，發(fā)表了350多篇文章。張民覺的實驗室聞名世界，先后有來自世界的幾百名的學生和學者來此進修和學習。許多重要的發(fā)現(xiàn)不斷從他的實驗室涌出，包括：精子數(shù)量與精子有效受精卵之間的關系；精子成熟的標志；精子在精漿或血清中的失活；失活精子放置子宮或輸卵管中的重新獲能；回收金黃倉鼠體內(nèi)附睪尾端的精子在體外的獲能；尤其是大鼠、小鼠和中國倉鼠的體外成功受精等。

張民覺是個工作狂，極具耐心并堅持不懈，很多實驗都是親自完成。早期，他大部分的時間吃住在實驗室，就是后來做了教授和幾十名學生在身邊，他也是沉醉在試驗臺前。外出講學，出國參加會議每次回來都是先去實驗室。張民覺每周工作7天，有時晚上也去工作。他太太回憶道，一次因助手不愿在周末上班，只好讓她來，結(jié)果弄死了實驗兔子，雖然沒有受到責備，但從此就再也不找她幫忙。

在張民覺的全部論著中，其中竟然有112篇論文他是唯一的作者， 如此高產(chǎn)，又都發(fā)表在一流頂尖雜志，一段時期還曾引起編輯和同行的質(zhì)疑和爭論。

張民覺是個公認的東方“孔夫子”，正直慷概，心地善良，他嚴于律己，行為規(guī)范，對學生循循善誘，慈祥和藹，愛護有加，從沒見過他發(fā)脾氣。張民覺尊敬每一個面對他的人，閃爍的眼睛和準備好的微笑是他友好的特征。他是一個不論任何場合都能吸引人的社交家，能夠讓業(yè)內(nèi)業(yè)外的人都能對他的科研最新成果入迷。

在各種會議上，和他交談，甚至爭辯，總是令人愉快，他溫和謙虛，但也從不掩飾自身成就的自豪感。大家都親切稱呼他“Chang”，這個稱呼被全世界的生殖生理學家所熟知、愛戴和尊敬。在生殖科學領域，張民覺被視為他那個時代的“巨人”之一。

1948年5月，張民覺與波士頓出生的華裔、耶魯大學研究生陳川宇（伊莎貝爾·金，Isabelle C. Chin）結(jié)婚[注解11]，他們有三個孩子。在家里，他是一個相敬如賓，恩愛有加的丈夫，又是一個慈祥關護，嚴格守律的父親，他從不溺愛孩子，要求孩子們保持中華民族的美德,   要做到東西方文化的兼顧。

張民覺有著自己的家國情懷。從1972年訪華，受到周恩來總理的接見后，他多次訪問中國，為家鄉(xiāng)捐款，建立“民覺小學”和“張民覺獎學金”。他還參加多地學術交流，受聘為名譽教授，邀請大陸學者到他的實驗室工作學習。

1982年退休后，張民覺依然頻繁參加各種會議，幾乎每天還都去他的辦公室，還在發(fā)表論文。

1990年，退休后第8年，81歲的張民覺當選美國科學院院士。他的當選，讓很多人都感到吃驚和不解，很多人認為他早就應該是院士了，他的每一個大滿貫都是諾獎級的成果。為何院士姍姍來遲？這是一個難解之謎。

葉落歸根

1991年6月7日，繼平卡斯和洛克后[注解12]，《紐約時報》以相同的特刊，相同的版面位置，相同的語氣，相同的生平介紹，刊登了三個“避孕藥之父”的最后一位，張民覺去世的訃告。


平卡斯、洛克和張民覺各自簽名的照片（圖源：Wikipedia）

 
去世后，張民覺和他終生視為恩人，欽佩和尊敬的良師益友平卡斯一樣，葬在什魯斯伯里的山景公墓（Mountain View Cemetery）內(nèi)，張民覺的墓碑面對平卡斯，數(shù)米相望。

在美國、在世界，只要提及平卡斯和避孕藥，必然會提及張民覺，他們形影相隨，在這里他們永遠相伴。平卡斯的墓碑上寫著“一個偉大而仁慈的人”“他的信念和精神造就了伍斯特基金會”，張民覺的墓碑上寫的是：“科學家”“避孕藥和體外受精之父”。


左：張民覺之墓；中：山景公墓；右：平卡斯之墓


張民覺彌留之際，囑咐將其研究資料全部捐贈給上海計劃生育研究中心與山西省人口和計劃生育委員會。按照他的遺囑，部分骨灰被埋在他摯愛的WFEB院內(nèi)，由太太和兒子栽下的銀杏樹（源于中國，張民覺生前最喜歡它巨大的生命和繁殖力）下。1994年，一部分骨灰?guī)Щ厮錾陌餃?，葬在自己孩童時期喜愛玩耍的小山坡松林之中，魂歸故里。2009年，第一任妻子李民淑去世后與他合葬。為紀念他，嵐縣城內(nèi)開辟了”民覺廣場”，樹立了他的雕像。


左：張民覺家鄉(xiāng)墓碑（圖源：戴中剛攝影）；右：張民覺在嵐縣廣場的雕像（圖源：百度照片）


張民覺后被選入美國科學名人堂。

自從張民覺去世后，相處20年的同事，索魯·佩德森（Thoru Pederson）教授對WFEB院內(nèi)的那兩顆銀杏樹充滿無限感情，他認為張民覺的DNA、RNA和蛋白質(zhì)中的碳、氫和磷融入了它們，促進了它們的成長。每次走出實驗室，他都會來到樹前說到，“Chang，你好！”，冥冥之中，總能聽到張民覺說到：“你為什么那么早就離開實驗室啦？”

什魯斯伯里鎮(zhèn)上的居民從中心建立開始，就為此驕傲，初期居民個人的籌資一度還成為中心的主要經(jīng)費來源。至今鎮(zhèn)上每年都會在避孕藥誕生日舉行慶祝集會。他們?yōu)閃FEB，為平卡斯和張民覺驕傲，他們自豪的告訴人們：這里是現(xiàn)代醫(yī)學史上最具變革性發(fā)源地之一，這里不僅僅是什魯斯伯里、波士頓、馬薩諸塞州，更是美國和全世界的傳奇之地。

WFEB在1997年被馬薩諸塞州大學醫(yī)學院合并，更名為伍斯特生物醫(yī)學研究基金會（The Worcester Foundation for Biomedical Research, WFMR），原來的中心二層大樓（現(xiàn)為霍格蘭-平卡斯樓）已改為學術會議中心；最大的一棟建筑，命名為張民覺樓，現(xiàn)一半被精神科和小兒科使用，一半用為庫房；張民覺曾經(jīng)住宿過的小樓，已被爬滿的樹藤包裹，人去樓空。

環(huán)顧四周，如此平靜和簡陋，很難讓人相信這里會有如此蕩氣回腸的故事，會產(chǎn)生如此改變世界和人類的偉大發(fā)明。有人把它的存在稱為一個即興之作，是一個來自不同角色、特異群體個性碰撞的天合之作。它是奇跡中的奇跡！


左：WFEB初期中心辦公室兼實驗室；中：張民覺樓門廳；右：張民覺樓


在創(chuàng)造這些奇跡的“巨人”中，就有來自中國的張民覺。


明年將迎來避孕藥誕辰60周年，全世界將再次和眠于地下的“巨人”們，和張民覺共同歡慶。

感謝馬薩諸塞州大學醫(yī)學院圖書館 Kristine M Sjostedt 女士提供的幫助！
文中照片除標明來源外，均由作者拍攝。

注解
[注解1] 卡爾·杰拉西，化學家、小說家、劇作家、斯坦福大學榮譽化學教授，早期在化學領域共發(fā)表過1200篇學術論文，出版學術專著七部，獲得過美國化學界最高獎——普里斯特利獎，是獲得美國國家科學獎和美國國家技術獎的第一人。退休后轉(zhuǎn)向文學創(chuàng)作，先后出版五部小說、三部劇本、一部回憶錄和一部自傳。

[注解2] 柳町·隆造（Ryuzo Yanagimachi，1928-）日裔美國科學家，夏威夷大學解剖學和生殖生物學系教授，美國科學院院士。他是輔助受精技術的先驅(qū)，是直接將精子注射到卵子中體外受精（胞質(zhì)內(nèi)精子注射，ICSI）的發(fā)明者，他是克隆領域的先驅(qū)，1997年成功克隆了小鼠（檀香山技術）。柳町1960-1964年在張民覺實驗室博士后學習，和他的導師一樣，也幾乎獲得生殖領域所有大獎，2014年獲美國生殖生物學家和技術專家協(xié)會終身成就獎。

[注解3] 哈蒙德，現(xiàn)代動物生理學之父，獸醫(yī)，英國畜牧界大師。20世紀20年代早期就開始胚胎存活研究，他是動物人工授精的先驅(qū)，劍橋動物研究站的創(chuàng)始人，劍橋大學動物繁殖生理學學院院長。1947年出版第一本人工授精的綜合性著作《牛的人工授精》。1933年的英國皇家學會會員，獲過多項國際大獎。

[注解4] 馬歇爾是著名生理學家，在生物繁殖生理學和內(nèi)分泌學有多項開創(chuàng)性研究。1903年，他第一個發(fā)現(xiàn)綿羊的生殖周期；隨后又發(fā)現(xiàn)雪貂和狗的發(fā)情周期。1905年發(fā)現(xiàn)卵巢是內(nèi)分泌器官。他還研究光和氣候等外部因素對動物和鳥類生殖，求偶的影響。1920年的英國皇家學會會員。

[注解5] 平卡斯出生在新澤西州的一個猶太家庭（傳說其智商210），1924年康奈爾大學農(nóng)業(yè)學士，哈佛大學碩士和博士。1927年到1930年到英國劍橋大學進修學習生殖生理和遺傳學，1930年回到哈佛擔任生理學講師，兩年后為助理教授。平卡斯早期研究激素生物學，黃體酮對受精卵植入的影響，雌激素對交配兔子排卵的影響和嘗試體外受精。1936年，他聲稱采用化學、物理等手段能使未受精的兔子卵在試管中生長和分裂，從而產(chǎn)生有母親但沒有父親的兔子，引起社會上極大轟動，哈佛發(fā)行百年慶典小冊子，把平卡斯的孤雌兔認為是該校三百年來杰出的科學成就之一。媒體瘋狂報道，也使人們聯(lián)想產(chǎn)生無父嬰兒的可能性，引起宗教組織的強烈反對，盡管平卡斯本人堅決否認任何為此目的進行試驗的意圖，但迫于壓力，哈佛大學終止了與他的合同（傳說還找愛因斯坦幫忙也無果）。當年同級博士學習的好朋友，已是克拉克大學生物系主任的霍格蘭深知平卡斯的才華，并被他的解雇而憤怒，指出：“學術政治，反猶太主義，嫉妒……是平卡斯停職的主要原因”，立刻以“客座教授”的身份邀請平卡斯到克拉克大學。

[注解6] 哈德遜·霍格蘭是美國著名的精神病學、神經(jīng)內(nèi)分泌和生物心理學專家，畢業(yè)于哥倫比亞大學，麻省理工學院（MIT）化學工程碩士，哈佛大學實驗心理學博士。1927年獲得了博士學位，1931年成為克拉克大學的生理學教授。1934年就被選為美國藝術與科學院院士，并在1961年至1964年擔任該院院長。

[注解7] 1944年，由于和校長意見不同發(fā)生矛盾，霍格蘭帶著平卡斯離開了大學，共同建立了WFEB基金會。他們在郊區(qū)的什魯斯伯里楓樹大道（Maple Avenue）購買了土地，籌備建立了一個獨立的生物實驗研究中心，主要研究激素與疾病之間的關系、癌癥、心臟病和精神分裂癥。霍格蘭以他的影響、組織天分和領導才能，負責對外聯(lián)系，資金籌集，平卡斯負責中心的研究發(fā)展。雖然基地簡陋，條件艱苦，早期霍格蘭自己剪草，平卡斯親手整理實驗室，清理動物房，但建成后的10多年中，中心的科研和人文氛圍吸引了上百名多來自世界各地躍躍欲試的年輕人，他們在這里盡情發(fā)揮才能，創(chuàng)造了一個又一個的奇跡。

[注解8] 桑格出生在一個貧困的天主教家庭，年輕時見證了自己的母親18次懷孕, 生育11個孩子，49歲早年去世的遭遇，在后來的護士工作中，她又看到頻繁分娩、流產(chǎn)和自我墮胎婦女的悲慘境地，使她發(fā)奮，傾其一生推動婦女節(jié)育、受教育和選舉權運動，1914年，在她創(chuàng)辦的《叛逆婦女》雜志上，首次提出了"避孕"一詞，她一生被捕過8次，但從未停止過訴求。桑格一生，幾乎大部分時間是單槍匹馬為維護婦女的權益做斗爭，她自籌成立美國計劃生育委員會，創(chuàng)立全美節(jié)制生育聯(lián)盟（American Birth Control League）， 美國節(jié)育臨床藥監(jiān)局，美國節(jié)育委員會。1925年舉辦計劃生育年會，擔任國際計劃聯(lián)合會唯一的主席。頂風冒險在全國開辦首家，全世界幾十家婦女節(jié)育診所（30年代，她曾二次訪問中國、也在上海建立了一家計劃生育診所）。桑格在美國，在世界是一個受到人們的尊敬的傳奇式人物。1966年86歲去世。馬丁、路德、金悼念她 “無視嘲諷和凌辱，直至她堅信的真理被揭示給大眾”。一生與其作對的天主教徒周刊《圣母頌》評說她的“目標是讓世界上所有的孩子一出生就有被哺育、照顧、教育、被愛的機會……，不論我們對她有何種成見，但我們很少有人能夠如此堅毅，能有如此的目標”。桑格獲得了多項榮譽。多次提名諾貝爾和平獎，美國多處歷史地標以桑格的名字命名，1981年，被選入國家婦女名人堂。

[注解9] 約翰·洛克畢業(yè)于哈佛醫(yī)學院，長期擔任哈佛大學婦科名譽教授，虔誠的羅馬天主教徒，1948年，完成史上首列人類卵子體外受精而聞名于世（限于體外實驗）。20世紀30年代，他成立馬薩諸塞州第一家免費提供避孕知識的周期避孕診所，這是當時天主教會唯一有條件地視為道德可行的節(jié)育措施。在婦女避孕上，他長期與天主教抗爭。1931年，他是上書波士頓州政府，解除避孕禁令的15個著名醫(yī)生中唯一的天主教徒。

[注解10] 麥考密克1904年獲得麻省理工學院（MIT）生物學學士，是第二個從該學院畢業(yè)的女性。同年放棄考醫(yī)學院計劃，嫁給了巨富，國際機械收割機發(fā)明者兼公司創(chuàng)始人，賽勒斯·麥考密克（ Cyrus McCormick）的小兒子，家族繼承人， 斯坦利·羅伯特·麥考密克（Stanley Robert McCormick）。半年后發(fā)現(xiàn)丈夫患有精神分裂癥，久治不愈，1947年斯坦利去世，凱瑟琳繼承了財產(chǎn)。凱瑟琳1909年就積極加入婦女選舉權運動，美國女性選民聯(lián)盟的第一任副主席。資助出版《婦女雜志》。1927年的第一次國際節(jié)育、世界人口大會就是在她的城堡里召開。她為婦女爭權維權運動捐贈了大筆錢，是有名的大慈善家。凱瑟琳在校期間，MIT對女性的歧視給她留下痛苦的烙印，為此她資助MIT 建造了兩棟女生宿舍樓，（現(xiàn)稱為斯坦利、麥考米克樓，Stanley McCormick Hall, MIT），使女性報考MIT的人數(shù)大增。1967年去世，享年92歲。去世后遺囑，向斯坦福大學醫(yī)學院提供$500萬資助女醫(yī)學生，$500萬給美國計劃生育聯(lián)合會，$100萬給WFEB。1998年，麥考密克入選國家婦女名人堂。

[注解11] 張民覺的第一任妻子李民淑，是嵐縣同鄉(xiāng)，1922年，十五歲嫁給張民覺（娃娃親）。1935接去北京，1937年女兒張燕林出生，七七事變，張民覺將妻女送回山西老家后，隨西南聯(lián)合大學內(nèi)遷，后去英國留學，再去美國，直到1972年（34年后） 張民覺首次回國訪問他們才得以重逢。李民淑終生未再嫁。

[注解12] 1967年，《紐約時報》8月22日報道,: “避孕藥的三個父親”之一，格雷戈里·平卡斯因一種罕見的血液病去世。平卡斯生前獲得過許多獎項，包括1960年的拉斯克世界人口計劃生育獎（奧利弗·伯德獎， Oliver BirdPrize)，  1962年的朱利葉斯·A·科赫獎( Julius A. Koch Award)和1967年的美國醫(yī)學協(xié)會科學成就獎(American MedicalAssociation's Scientific Achievement Award)。1944創(chuàng)建國際勞倫琴荷爾蒙大會（Laurentian Hormone Congress）時擔任會議主席，并一直到去世。1965年，當選美國國家科學院院士。
恩諾維德被批準用于避孕時，洛克已經(jīng)70歲。他發(fā)起了一場爭取梵蒂岡批準避孕藥的 “單人運動”，他堅信自己的教會應該可以接受避孕這種節(jié)育方式，他出版了《時代已經(jīng)來臨：一位天主教醫(yī)生關于結(jié)束節(jié)育斗爭的建議》一書，并刊登在《時代》雜志和《新聞周刊》上，接受NBC的采訪，在多家主流媒體亮相，試圖以自己的信譽，說服天主教會的領袖和教徒。1968年，教皇通諭《人的生命》，明確指出天主教反對荷爾蒙和所有其他人工避孕手段。洛克非常失望。1973年退休，1984年，94歲去世。


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