幾經(jīng)波折，這款阿爾茨海默癥在研新藥上市希望有多大？
面對(duì)阿爾茨海默癥，相關(guān)藥物研發(fā)遲遲未能取得根本性進(jìn)展，這與我們對(duì)阿爾茨海默癥的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠有關(guān)。圖源：https://pixy.org/11894/
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近日，百健（Biogen）阿爾茨海默癥（AD）在研新藥阿杜卡瑪單抗（Aducanumab）的上市審評(píng)再次引發(fā)關(guān)注 [1]。雖然患者們急需一款對(duì)阿爾茨海默癥有效的藥物，但在由美國(guó)食品藥品管理局（FDA）組織的外部專(zhuān)家評(píng)審會(huì)上，絕大多數(shù)專(zhuān)家認(rèn)為沒(méi)有充分證據(jù)證明阿杜卡瑪單抗治療阿爾茨海默癥的有效性。
那么，阿杜卡瑪單抗接下來(lái)的命運(yùn)將會(huì)如何？曾參與阿杜卡瑪單抗真實(shí)世界數(shù)據(jù)研究和輔助臨床設(shè)計(jì)、負(fù)責(zé)綠谷阿爾茨海默癥新藥 GV-971 生物信息和數(shù)據(jù)科學(xué)的專(zhuān)家、現(xiàn)精鼎醫(yī)藥亞太區(qū)數(shù)據(jù)科學(xué)負(fù)責(zé)人馮勝博士分析認(rèn)為，存在三種可能性，最大的可能是重做臨床三期提交審批，雖然這意味著藥物的上市時(shí)間可能會(huì)延期幾年。當(dāng)然也不排除有條件上市或直接上市的可能，前提是百健能夠從目前的數(shù)據(jù)中挖掘出更有說(shuō)服力的證據(jù)。
阿杜卡瑪單抗是一種與β淀粉樣蛋白結(jié)合的人源化單克隆抗體，通過(guò)選擇性地與AD患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合激活免疫系統(tǒng)，將沉積的蛋白清除出患者大腦。其上市審評(píng)之路，牽動(dòng)著百健在股市的起起伏伏，也成為學(xué)界、藥企、監(jiān)管方、患者和媒體關(guān)注阿爾茨海默癥治療的焦點(diǎn)。
2015年，有197名輕度患者入組的1b期臨床試驗(yàn)（103號(hào)）顯示，阿杜卡瑪單抗能夠減緩阿爾茨海默癥患者的惡化速度，保護(hù)患者的認(rèn)知能力 [2]。隨后，百健和日本衛(wèi)材公司開(kāi)始進(jìn)行了兩項(xiàng)大規(guī)模臨床三期試驗(yàn)，分別為 ENGAGE（301號(hào)）和 EMERGE（302號(hào)）。
2019年3月，基于2018年12月為止的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析后，百健和衛(wèi)材公司宣布終止這兩項(xiàng)全球三期臨床試驗(yàn)，理由是獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)測(cè)委員會(huì)對(duì)兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)全面分析后認(rèn)為 阿杜卡瑪單抗對(duì)于阿爾茨海默癥以及輕度阿爾茨海默病癡呆引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒(méi)有改善作用，很可能難以到達(dá)主要療效終點(diǎn)。
但就在三期臨床試驗(yàn)宣布停止后，從2018年12月到2019年3月之間的數(shù)據(jù)繼續(xù)匯入，百健對(duì)新數(shù)據(jù)進(jìn)行了重新分析，發(fā)現(xiàn)雖然301號(hào)試驗(yàn)中，阿杜卡瑪單抗的效果不明顯，但在302號(hào)試驗(yàn)中，阿杜卡瑪單抗能夠改善患者的認(rèn)知能力。而且對(duì)比2018年12月止和2019年3月止的數(shù)據(jù)，301和302的結(jié)果都在朝著對(duì)患者有利的方向發(fā)展。2019年6月、10月，2020年2月、6月，百健四次和FDA開(kāi)會(huì)，尋求FDA的指導(dǎo)意見(jiàn)。2020年七月，百健和衛(wèi)材決定向FDA申請(qǐng)阿杜卡瑪單抗的上市。
在美國(guó)FDA審批過(guò)程中，針對(duì)可能會(huì)有爭(zhēng)議的藥物通常會(huì)專(zhuān)門(mén)組建外部專(zhuān)家委員會(huì)，對(duì)證據(jù)進(jìn)行評(píng)估。
11月6日，在美國(guó)FDA召開(kāi)的外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢(xún)委員會(huì)議上，專(zhuān)家委員會(huì)對(duì)于阿杜卡瑪單抗幾乎給出了一邊倒的反對(duì)意見(jiàn)。在11名專(zhuān)家組成的專(zhuān)家委員會(huì)中，有10名專(zhuān)家認(rèn)為沒(méi)有充分證據(jù)證明阿杜卡瑪單抗治療阿爾茨海默癥的有效性。大部分專(zhuān)家對(duì)FDA的角色和對(duì)百健正面支持的態(tài)度表達(dá)了強(qiáng)烈不滿。
在一份長(zhǎng)達(dá)三百多頁(yè)的會(huì)議報(bào)告中，F(xiàn)DA認(rèn)為，302號(hào)試驗(yàn)數(shù)據(jù)是 “可靠且極具說(shuō)服力”，一期臨床試驗(yàn)中的1b期研究103號(hào)也被視為支持有效性的證據(jù) [3]。據(jù)美國(guó)媒體STAT報(bào)道，這讓專(zhuān)家委員會(huì)認(rèn)為FDA更像百健公司的合作者，而不是獨(dú)立監(jiān)管者的角色 [4]。
馮勝介紹，關(guān)于301號(hào)和302號(hào)三期臨床試驗(yàn)的不同結(jié)果，百健報(bào)告中給出了兩個(gè)主要原因，其一是301號(hào)的高劑量組劑量相比302號(hào)平均上更低，其二是高劑量組入組患者的病程進(jìn)展的快慢在301和302中也有所不同。但顯然，這兩個(gè)原因未能說(shuō)服專(zhuān)家委員會(huì)。
“這個(gè)時(shí)候要非常公開(kāi)透明，這是取得專(zhuān)家委員會(huì)信任非常重要的一點(diǎn)?！?他告訴《知識(shí)分子》， 百健之前在和FDA的交流中，做了大量技術(shù)性工作，比如計(jì)算機(jī)模擬臨床試驗(yàn)以及多重統(tǒng)計(jì)分析，用以了解臨床運(yùn)行上出現(xiàn)的疏漏和錯(cuò)誤對(duì)最終結(jié)果的可能影響。
他認(rèn)為，在長(zhǎng)達(dá)一年的時(shí)間里，這些分析和證據(jù)是百健逐步取得FDA信任和支持的重要原因。但是目前來(lái)看，百健只向?qū)W術(shù)委員會(huì)匯報(bào)了少數(shù)結(jié)果，比如上面提到的三期臨床試驗(yàn)不同結(jié)果的兩個(gè)主要原因。
“因?yàn)樾畔⒉粚?duì)稱(chēng)，學(xué)術(shù)委員會(huì)自然疑慮重重。專(zhuān)家們沒(méi)有參與過(guò)去一年里的多次討論，在他們（以及大眾）眼里，百健就是在 Cherry Picking（編者注：指選取了支持論點(diǎn)的部分，卻忽略反對(duì)的理由），F(xiàn)DA也沒(méi)有履行自己監(jiān)管者的職責(zé)。” 馮勝說(shuō)。
馮勝建議，未來(lái)的溝通需要提高透明度，需要說(shuō)明有沒(méi)有可能發(fā)現(xiàn)還不知道的原因，以及一共分析過(guò)多少個(gè)原因等。此外，針對(duì)造成不同結(jié)果的兩個(gè)原因，還應(yīng)該做一個(gè)說(shuō)明和闡述，是什么條件引起的?！叭绻娴挠惺裁吹胤阶龅牟粔蛲晟?，要勇于揭開(kāi)傷疤、承認(rèn)自己的錯(cuò)誤，這樣的話也許會(huì)得到專(zhuān)家委員會(huì)的諒解。”
說(shuō)到為何作為一二期臨床試驗(yàn)的103號(hào)被美國(guó)FDA作為支持有效性的數(shù)據(jù)，馮勝分析說(shuō)，這跟百健將一期和二期期臨床試驗(yàn)連起來(lái)做有關(guān)，近兩百人的臨床一期在人數(shù)上遠(yuǎn)超于安全性的要求，在進(jìn)行安全性研究的基礎(chǔ)上，103號(hào)的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)已經(jīng)將一些有效性指標(biāo)包含進(jìn)去。
但無(wú)論如何，馮勝?gòu)?qiáng)調(diào)，從評(píng)審上來(lái)說(shuō)，藥物能否上市，還是要看三期臨床是否有效和安全，尤其是影響重大的阿爾茨海默癥新藥，“需要全面慎重的考察和討論”。
過(guò)去幾十年，隨著默沙東、羅氏、輝瑞等等藥企在阿爾茨海默癥領(lǐng)域的藥物研發(fā)的不斷失敗，很多研發(fā)機(jī)構(gòu)逐漸對(duì)此喪失信心，紛紛離場(chǎng)。
馮勝認(rèn)為，如果阿杜卡瑪單抗獲得審批，將是對(duì)整個(gè)阿爾茨海默癥研發(fā)信心的極大提振，能夠鼓勵(lì)市場(chǎng)投入，讓整個(gè)領(lǐng)域越來(lái)越好。
“FDA并非在任何情況下都在用最嚴(yán)格的方式來(lái)批準(zhǔn)一個(gè)藥，還是有一些其他的考慮?！?馮勝說(shuō)。
他舉例說(shuō)，1987年第一個(gè)艾滋病藥物被批準(zhǔn)，但第一代艾滋病抗病毒藥物效果并不是很好且副作用很大，如果當(dāng)時(shí)FDA批準(zhǔn)的門(mén)檻很高，那么抗艾滋病藥物的研發(fā)會(huì)陷入瓶頸，越來(lái)越少的人去做。“因此FDA批準(zhǔn)了藥效一般的藥物，但是給了大家信心，讓大藥廠和科學(xué)家們可以繼續(xù)投入，使得抗艾滋病藥物一代比一代好。而這樣的例子在以往也并不鮮見(jiàn)?！?/span>
另外，他認(rèn)為FDA最近批準(zhǔn)新冠藥物瑞德西韋，也是出于相似的目的。 “福奇（編輯者注：美國(guó)國(guó)家過(guò)敏癥和傳染病研究所所長(zhǎng)）強(qiáng)調(diào)，瑞德西韋是我們對(duì)抗新冠病毒武器庫(kù)中的一件武器而已。批準(zhǔn)它，有利于其它后續(xù)更好更有效的新冠藥物的研發(fā)?！?/span>
根據(jù)《2020年阿爾茨海默癥事實(shí)和數(shù)據(jù)》報(bào)告，當(dāng)前美國(guó)65歲以上AD患者有580萬(wàn)，到21世紀(jì)中期，可能增長(zhǎng)到1380萬(wàn)人。僅在2019年，超過(guò)1600萬(wàn)家庭成員和護(hù)理人員為AD患者提供了共186億個(gè)小時(shí)的護(hù)理，護(hù)理成本接近2440億美元，這對(duì)社會(huì)醫(yī)療資源和醫(yī)保負(fù)擔(dān)形成巨大的挑戰(zhàn) [5]。因此，馮勝表示，美國(guó)政府希望解決阿爾茨海默癥的動(dòng)力很大。
因此馮勝表示，阿杜卡瑪單抗直接獲批 “也有可能”。他解釋說(shuō)，F(xiàn)DA并非必須采納專(zhuān)家委員會(huì)的意見(jiàn)，根據(jù)行業(yè)人士多年來(lái)的觀察，F(xiàn)DA不采納的概率總體上大概在20%。
”當(dāng)然，這次專(zhuān)家委員會(huì)的意見(jiàn)如此負(fù)面，F(xiàn)DA明年3月的決定必然異常艱難。” 馮勝說(shuō)。
對(duì)于美國(guó)FDA批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗的意愿，作為專(zhuān)家委員會(huì)成員之一的約翰·霍普金斯大學(xué)流行病學(xué)家卡勒布·亞歷山大（Caleb Alexander）在接受媒體采訪時(shí)強(qiáng)調(diào)，“正因?yàn)榘柎暮ＤY對(duì)許多患者造成的嚴(yán)重影響，因而上市不符合安全性和有效性的法定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品，對(duì)所有人都沒(méi)有好處?！?/span> [6]
據(jù)《紐約時(shí)報(bào)》報(bào)道，包括曾參與阿杜卡瑪單抗臨床試驗(yàn)的神經(jīng)科醫(yī)生在內(nèi)的多名專(zhuān)家表示，在決定該藥物能否上市前，應(yīng)該再開(kāi)展一項(xiàng)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床試驗(yàn) [7]。投資銀行Baird的高級(jí)生物技術(shù)研究分析師布萊恩·斯克尼（Brian Skorney）則直接預(yù)測(cè)，在這場(chǎng)專(zhuān)家委員會(huì)之后，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗上市的幾率是5%。
在咨詢(xún)委員會(huì)議上，患有阿爾茨海默癥的患者和家屬們對(duì)阿杜卡瑪單抗的上市表達(dá)了強(qiáng)烈愿望。曾在阿杜卡瑪單抗臨床試驗(yàn)中擔(dān)任研究員的布朗大學(xué)神經(jīng)病學(xué)家薩洛維（Stephen Salloway）在會(huì)上表示，“如果我們必須再等四到五年再進(jìn)行上市審批，（阿爾茨海默癥患者）更多的美好記憶將會(huì)消失?！?[8]
不過(guò)，馮勝提醒說(shuō)，不管FDA是有條件還是直接批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗上市， “如果（FDA批準(zhǔn)了阿杜卡瑪單抗），病人花了錢(qián)用了藥，卻沒(méi)有什么效果，甚至還有腦出血這樣的副作用，對(duì)于病人就是雪上加霜，可以說(shuō)會(huì)對(duì)FDA幾十年的名聲形成重大的打擊。”
據(jù)FDA有關(guān)阿杜卡瑪單抗治療阿爾茨海默癥臨床有效性概述的文件中介紹，目前阿杜卡瑪單抗三期臨床，還有一些數(shù)據(jù)分析沒(méi)有完成 [9]。
馮勝介紹，統(tǒng)計(jì)學(xué)家一般來(lái)說(shuō)做的是有效性（efficacy）和安全性（safety）的分析，而朔源分析則往往需要經(jīng)驗(yàn)豐富的數(shù)據(jù)科學(xué)家進(jìn)行探索性數(shù)據(jù)分析，方法以數(shù)據(jù)挖掘、機(jī)器學(xué)習(xí)等為主。
他認(rèn)為，接下來(lái)百健的數(shù)據(jù)分析，若停留在有效性和安全性上的比較， “意義不大”，應(yīng)著重找到301號(hào)和302號(hào)兩個(gè)試驗(yàn)不一樣的原因是什么，也就是做溯源分析。
阿爾茨海默癥至今尚無(wú)有效的治療藥物。學(xué)界主流的機(jī)制假說(shuō)是淀粉樣蛋白假說(shuō)和Tau蛋白假說(shuō)。根據(jù)路透社此前報(bào)道，有專(zhuān)家將阿杜卡馬單抗作為對(duì)β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積假說(shuō)的最后檢驗(yàn) [10]。不過(guò)，在2020年阿爾茨海默癥協(xié)會(huì)國(guó)際會(huì)議上有分析顯示，Aβ靶向藥物在AD后期臨床試驗(yàn)中占比約40%（32種候選藥物中的13種）。
馮勝告訴《知識(shí)分子》，“Aβ假說(shuō)的統(tǒng)治力在逐漸減弱，但即便百健失敗了，還是會(huì)有人接著往這個(gè)方向去做。至于Aβ是原因還是結(jié)果，在沒(méi)有窮盡的研究方法前還很難判斷，只能說(shuō)到現(xiàn)在為止還沒(méi)有成功過(guò)。”
面對(duì)阿爾茨海默癥，相關(guān)藥物研發(fā)遲遲未能取得根本性進(jìn)展，馮勝認(rèn)為，這與我們對(duì)阿爾茨海默癥的了解還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠有關(guān)。
“得這種老年病往往是多因病的，有很多很多原因，而病情的惡化與什么有關(guān)，也很難去判斷。” 馮勝說(shuō)，因此如果能在阿爾茨海默癥的早期診斷方面有所建樹(shù)，提前幾年甚至十年檢查到一個(gè)人得阿爾茨海默癥的風(fēng)險(xiǎn)，就有可能找到辦法提前干預(yù)，降低風(fēng)險(xiǎn)。
“如果這一關(guān)真的能夠通過(guò)，那就太好了，不用等到這個(gè)病人真的出現(xiàn)老年癡呆（阿爾茨海默癥）。一旦確診，也許就已經(jīng)太晚了。 ” 馮勝說(shuō)。
最近十多年，一些科學(xué)家開(kāi)始反思和繼續(xù)探索阿爾茨海默癥新的可能療法。比如Aβ誘發(fā)的大腦海馬區(qū)過(guò)分活躍，導(dǎo)致神經(jīng)元退化；治療炎癥性疾病的藥物可能會(huì)對(duì)阿爾茨海默癥產(chǎn)生抵抗作用；運(yùn)用干細(xì)胞修復(fù)由AD引起的退化性腦損傷等等 [11]。還有研究提出感染假說(shuō)認(rèn)為阿爾茨海默癥由多種微生物誘發(fā)所導(dǎo)致 [12]。但到目前為止，還未有明確證據(jù)確定阿爾茨海默癥致病機(jī)制究竟如何，要戰(zhàn)勝這一疾病，人類(lèi)還有很長(zhǎng)的路要走。
制版編輯 | 盧卡斯
