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注：本文來自“NEJM醫(yī)學(xué)前沿”，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)

穿過熙熙攘攘的街市，漫步于綠樹成蔭的思南路，不遠處就可以看到人潮涌動的上海交通大學(xué)附屬瑞金醫(yī)院的大門。這所擁有112年歷史的醫(yī)院，前身為“廣慈醫(yī)院”，由法國人姚宗李1907年創(chuàng)建。

既往，人們可能對瑞金醫(yī)院的腎臟科有些陌生，但今年7月，兩篇高水平論文的發(fā)表，將它推到公眾的面前，展現(xiàn)了其輝煌的一面。瑞金醫(yī)院的這個全國領(lǐng)先的臨床專業(yè)始建于1965年，并在1976年獨立成為正式的科室。

2019年7月25日，瑞金醫(yī)院腎臟科學(xué)科帶頭人、原科主任陳楠教授在《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）上，以第一作者和通訊作者同時發(fā)表兩篇有關(guān)全球新藥羅沙司他的3期臨床試驗結(jié)果，全球矚目，備受同行關(guān)注。羅沙司他是美國生物制藥公司琺博進（FibroGen）和琺博進（中國）開發(fā)的全球首創(chuàng)新藥，主要用于慢性腎臟病患者的貧血治療。

2018年12月，羅沙司他在中國率先獲批上市，其關(guān)鍵的2期和3期臨床試驗主要由陳楠教授及其團隊牽頭完成。它的問世既是近些年來中國藥品監(jiān)管大力改革的成果，也與國內(nèi)臨床試驗水平的提升密不可分。

瑞金醫(yī)院的腎內(nèi)科病房坐落在醫(yī)院西北一隅的3號樓內(nèi)，緊鄰記錄著瑞金醫(yī)院輝煌歷史的院史館。在3號樓3樓的走廊上，醫(yī)生護士和患者家屬忙碌的身影彼此交織。穿過人流，來到廊道的盡頭就是陳楠教授的辦公室。初遇陳楠教授時，她正在接待一批希望與她合作臨床試驗的科研人員。

在NEJM上同時發(fā)表兩篇文章讓陳楠教授在業(yè)界的知名度更高，如今慕名來訪的合作者絡(luò)繹不絕。NEJM作為國際首屈一指的臨床醫(yī)學(xué)期刊，能在上面發(fā)表一篇論文可能是很多醫(yī)生的畢生心愿，而能同時發(fā)表兩篇論文則極罕見，陳楠教授也表示“沒有想到”。

事實上，羅沙司他的3期臨床試驗結(jié)果差點與NEJM失之交臂。由于前期的2期臨床試驗結(jié)果沒有在頂級期刊發(fā)表，一些團隊成員不敢將結(jié)果投向NEJM。然而，NEJM在得知這兩項臨床試驗的成功后遞來了橄欖綠枝，主動邀請陳楠教授團隊投稿。

幸運女神只會眷顧有準(zhǔn)備的人。羅沙司他臨床試驗的成功，離不開陳楠教授及其團隊的堅持，同時也與他們在這個領(lǐng)域數(shù)十年的積淀和傳承息息相關(guān)。

1975年，陳楠教授進入上海第二醫(yī)學(xué)院（現(xiàn)上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院）學(xué)習(xí)。之所以選擇醫(yī)學(xué)，陳楠教授表示主要跟家庭有一定的關(guān)系，因為她的父親曾經(jīng)也是一名醫(yī)生?！拔腋赣H對我講，學(xué)醫(yī)無論多大年齡都有用，而且可以造福很多百姓”，陳楠教授表示。事實上，她一開始對醫(yī)學(xué)并不感興趣，但“后來感覺越來越好了”。

1978年陳楠教授畢業(yè)后，開始在瑞金醫(yī)院以一名住院醫(yī)生在不同科室輪轉(zhuǎn)。陳楠教授回憶道，“我們抓緊每一個學(xué)習(xí)的機會，課堂上仔細聽講理論知識，查房緊跟老師，一邊聽一邊記錄，積極踴躍提問。”

盡管當(dāng)時相對國際而言，我國的醫(yī)療水平存在一定差距，但瑞金醫(yī)院匯聚了一批醫(yī)學(xué)大家。“鄺安堃教授是我們整個大內(nèi)科的創(chuàng)始人，腎臟方面有董德長教授，血液方面有王振義教授，消化方面有徐家裕教授、唐振鐸教授，心血管方面有龔蘭生教授，內(nèi)分泌方面有陳家倫教授、許曼音教授，所以當(dāng)時我們有一個非常好的臨床傳承”。陳楠教授回憶道。

當(dāng)時，瑞金醫(yī)院的腎臟科這個年輕的科室從大內(nèi)科獨立出去不久，由董德長教授負責(zé)。董德長教授先后赴法國巴黎大學(xué)勃魯賽醫(yī)院內(nèi)科腎臟科及美國華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院進修。他在內(nèi)分泌及腎臟方面有著很高造詣，診斷并報道了國內(nèi)首例腎小管酸中毒。

20多年前的瑞金醫(yī)院腎臟科團隊

那時，科室剛剛起步，人員配備緊缺，于是董德長教授從其他科室抽調(diào)人員，并想培養(yǎng)出一批骨干。其中，原本是學(xué)免疫的陳楠教授因喜歡問問題以及工作勤奮，就被董德長教授招募到自己的麾下。

事實上，當(dāng)時組建起來腎臟科的專業(yè)團隊，腎臟方面的專業(yè)知識非常匱乏，仍需要系統(tǒng)教育及培訓(xùn)。陳楠教授回憶道，“當(dāng)時董德長教授對我們說，腎臟科這么年輕，又沒有很好的專業(yè)知識，我們需要進行基礎(chǔ)與臨床方面的系統(tǒng)培訓(xùn)?！?/p>

1982年，法國腎臟病學(xué)會的創(chuàng)始人之一加布里埃爾·里歇（Gabriel Richet）來華訪問，董德長教授對他表示，“我想送一批人去法國，六個人一起配套出去，從病理、臨床、實驗室，還有血液凈化、電鏡，一旦他們回國，這個學(xué)科就一下子起來了?！?/p>

1982年至1983年，董德長教授挑選6名醫(yī)生，送去法國留學(xué)。陳楠教授是其中最年輕的入選者。1983年，六位醫(yī)生啟程赴法。陳楠教授對我們說到?！澳菚r候獎學(xué)金很低，學(xué)校沒什么錢，我們出國是董德長教授專門申請的國外經(jīng)費?！?/p>

到了法國，她進入巴黎第六大學(xué)附屬Tenon醫(yī)院里歇的腎臟科及實驗室。里歇家族是法國的一個醫(yī)學(xué)世家，其祖父查爾斯·里歇（Charles Richet）于1913年因發(fā)現(xiàn)過敏性休克而獲得諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎，里歇團隊良好的科研和臨床氛圍為她日后扎實的專業(yè)培訓(xùn)打下堅實的基礎(chǔ)。

在法國的那段時光，陳楠教授一直如饑似渴地拼命學(xué)習(xí)，因為她形容自己在這個領(lǐng)域還是“一張全新的白紙”。雖然學(xué)習(xí)勁頭很足，但一路走來仍然非常不易。她不僅要克服語言關(guān)，還要接受專科醫(yī)生的系統(tǒng)培訓(xùn)，從臨床、透析、到病理，均需進行全方位的學(xué)習(xí)?！爱?dāng)時我們每個星期的病例研討會就是讀腎臟病理片子，結(jié)合臨床病例討論”，陳楠教授回憶說?！澳莻€時候的中國留學(xué)生很難有機會從事臨床?？乒ぷ鳌！贝送?，陳楠教授還曾在巴黎第五大學(xué)附屬Necker醫(yī)院、法國國家衛(wèi)生研究院（INSERM，Unité 25）腎臟科及免疫研究室中工作學(xué)習(xí)，為日后臨床科研緊密結(jié)合奠定了良好的基礎(chǔ)。

經(jīng)過長達6年余的系統(tǒng)性法國工作學(xué)習(xí)，陳楠教授作為第一個獲得法國腎臟?？漆t(yī)師的中國人，1990年學(xué)成回國。她以腎臟科副主任的身份繼續(xù)在瑞金醫(yī)院工作。當(dāng)年一同出國的其他5名醫(yī)生，也都回國在各自的崗位發(fā)揮作用。瑞金醫(yī)院腎臟科在陳楠教授的帶領(lǐng)下，不斷積累臨床經(jīng)驗，在各種疑難雜癥診斷（腎小球、腎小管等）、血液凈化、新的檢測技術(shù)開發(fā)、家系采集、危重患者搶救等方面，均在全國處于領(lǐng)先地位，成為全國及上海市臨床重點?？啤３酥?，他們還建立起了數(shù)萬份腎臟病方面的標(biāo)本庫，在全國建立了兩千余個腎臟疾病的家系遺傳圖譜。用陳楠教授的話來說，“它們都是我們最寶貴的財富”。

青年時代的陳楠醫(yī)生在查房

90年代中期，陳楠教授開始建立臨床研究隊伍。期間，反復(fù)對相關(guān)醫(yī)護人員進行《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（GCP）培訓(xùn)，承接參與的國際20余項臨床實驗均高質(zhì)量完成，獲得了業(yè)界的良好口碑和高度贊揚，為今后臨床試驗的質(zhì)量保證打下了堅實的根基。因此，在羅沙司他這個項目之前，瑞金醫(yī)院腎臟科已積累了20余年左右的臨床研究經(jīng)驗。

羅沙司他這個項目如何啟動的？最后它又如何走向成功？陳楠教授跟我們分享了許多不為人知的細節(jié)。

早在2010年左右，陳楠教授及其團隊去美國參加腎臟病年會時，由時任華山醫(yī)院腎臟病科主任的林善錟教授牽線，陳楠教授同琺博進公司建立了聯(lián)系。鑒于瑞金醫(yī)院腎臟科在臨床研究上的良好聲譽，在2期臨床試驗時，琺博進公司委托陳楠教授和仁濟醫(yī)院腎臟科錢家麒教授進行相關(guān)臨床試驗牽頭，由陳楠教授負責(zé)透析腎性貧血患者的臨床試驗，而錢家麒教授則負責(zé)非透析患者的臨床試驗。

“我們當(dāng)時共選12家醫(yī)院，入組180名患者。羅沙司他是全新的靶點，全新的藥物，沒有經(jīng)驗可以借鑒，”陳楠教授表示，“我們不去想這個藥物未來會走多遠，只想如何把2期臨床試驗做好”。

當(dāng)時在國內(nèi)開展臨床試驗有相當(dāng)大的難度：一方面國內(nèi)大環(huán)境不重視臨床試驗，另一方面患者對臨床試驗心存疑慮，“往往是花了很長的時間找到合乎條件的患者，他們?nèi)虢M后卻不來了，試驗就因缺少入組患者半途而廢”。陳楠教授表示當(dāng)時國內(nèi)這種情況較為常見，但在瑞金醫(yī)院腎臟科鮮有發(fā)生。

除此之外，國外的制藥公司當(dāng)時對中國的臨床試驗水平也缺乏信任。陳楠教授舉例說，十年前，國內(nèi)一個大型三甲醫(yī)院牽頭做臨床研究，用降脂藥來治療慢性腎功能不全的患者，“當(dāng)時我們作為參與方，其他40余家合作單位都召集好了，啟動會也開了，突然外國制藥公司終止這個項目。”跨國制藥公司當(dāng)時普遍認為中國的臨床試驗數(shù)據(jù)不真實，數(shù)據(jù)溯源做得不好，也缺乏臨床研究經(jīng)驗。陳楠教授表示，這對她是很大的觸動。

另外，羅沙司他的2期臨床試驗本身存在一定的難度。為了摸清有效劑量，研究者設(shè)計了從低到高的3種劑量，并按患者體重調(diào)整。在臨床試驗進行中，陳楠教授及其團隊與琺博進公司保持密切溝通，“不停地討論、培訓(xùn)，保證嚴(yán)格遵循GCP”，陳楠教授表示，“沒有任何經(jīng)驗可以借鑒，我們當(dāng)時是摸著石頭過河，試驗中需要非常小心謹慎。最后2期結(jié)果出來非常好，給我們帶來了很大的信心?！?然而，在臨床試驗的審批上，陳楠教授團隊卻遭受不小的挫折。當(dāng)時藥品監(jiān)管改革的大幕尚未開啟，2期臨床試驗結(jié)束后，琺博進公司一直沒有拿到中國的3期臨床批文。

這一等就是四年，2015年下半年，羅沙司他的3期臨床試驗終于獲批。瑞金醫(yī)院陳楠教授、華山醫(yī)院郝傳明教授和30家醫(yī)院共同合作，一起完成了3期臨床試驗。由于羅沙司他從未在全球其他地方獲批，國家藥監(jiān)局、琺博進公司都對此非常審慎，不斷派員稽查?！八麄兌挤浅?yán)謹，要求數(shù)據(jù)溯源，讓我們隨時提供原始資料?！标愰淌诒硎?。經(jīng)過嚴(yán)格的審查，2018年12月，羅沙司他作為國產(chǎn)1.1類新藥獲得國家藥監(jiān)局加速審批上市?！拔覀冋媸勤s上了藥監(jiān)改革的春風(fēng)?！标愰淌诟锌馈?/p>

羅沙司他成功的背后，離不開陳楠教授帶領(lǐng)團隊和全國合作單位的努力，也離不開對臨床試驗規(guī)范的嚴(yán)格要求。陳楠教授認為，開展高質(zhì)量的臨床試驗，需要加強臨床隊伍的建設(shè)、GCP培訓(xùn)、專科醫(yī)生培訓(xùn)、數(shù)據(jù)合規(guī)建設(shè)，“做到所有的數(shù)據(jù)都能溯源、有記錄，只有這樣才能走出國門，贏得國際的信任?！?/p>

至于能同時在 NEJM上連續(xù)發(fā)表兩篇論文，陳楠教授則表示，這與團隊幾十年風(fēng)風(fēng)雨雨的努力密不可分，“我從醫(yī)學(xué)院畢業(yè)就在瑞金醫(yī)院工作，瑞金醫(yī)院給了我很多機會，羅沙司他臨床研究的成功是各方努力促成的?！?/p>

為了強調(diào)她的成功是站在巨人的肩膀上才取得的，陳楠教授一口氣說了五個感謝——“感謝國內(nèi)外老師們多年的諄諄教導(dǎo)和蓄心培養(yǎng)，感謝瑞金醫(yī)院提供的工作平臺，感謝參與臨床試驗的各家醫(yī)院醫(yī)護人員的共同努力，感謝研發(fā)者開發(fā)新藥及藥物試驗的頂層設(shè)計，感謝國家藥監(jiān)局的大力支持”。