專訪陳列平：更好的抗癌藥已經(jīng)到來(lái)
耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平，圖片由陳列平提供。
編者按：
繼2014年獲得免疫領(lǐng)域頂級(jí)獎(jiǎng)項(xiàng)威廉·科利獎(jiǎng)后，美國(guó)耶魯大學(xué)教授陳列平又于2016年初獲得美國(guó)免疫家學(xué)會(huì)史坦曼大獎(jiǎng)。1999年，陳列平在腫瘤細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)PD-1的配體（PD-L1），隨后發(fā)現(xiàn)利用抗體關(guān)閉PD-1/PD-L1通路，可增強(qiáng)自身免疫反應(yīng)，打破腫瘤免疫逃逸機(jī)制，從而抑制腫瘤。制藥公司百世美施貴寶和默沙東據(jù)此原理分別研發(fā)出PD-1抗體藥物，迄今它們已在腫瘤治療領(lǐng)域中大顯身手。
陳列平在接受《知識(shí)分子》專訪時(shí)表示，PD-1/PD-L1抗體正在成為最好的抗癌藥，擁有廣闊的前景，參與這類新藥研發(fā)的中國(guó)公司百濟(jì)神州本月初在美國(guó)納斯達(dá)克成功上市就是很好的例證。然而，陳列平認(rèn)為目前對(duì)腫瘤免疫逃逸機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍只是冰山一角，腫瘤免疫治療未來(lái)的發(fā)展方向不僅是從根本上替代化療和放療，甚至可能會(huì)替代一部分手術(shù)。
如你對(duì)陳列平這位“不愿成為主流科學(xué)家”的學(xué)者感興趣，請(qǐng)參看我們2016年1月推送的文章《誰(shuí)是近20年癌癥治療貢獻(xiàn)重大的華人科學(xué)家？》（回復(fù)“21”即可見查看）。
文 | 葉水送
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早在100多年前，一位年輕的美國(guó)紐約骨科醫(yī)生威廉?科利（William Coley）就開始利用人體自身的免疫系統(tǒng)治療癌癥。他發(fā)現(xiàn)用釀膿鏈球菌（Streptococcus pyogenes）感染患者的腫瘤組織，可以讓部分病人的腫瘤組織慢慢消退。這是因?yàn)槟[瘤組織在感染鏈球菌后，能激活腫瘤組織附近的免疫系統(tǒng)，從而殺傷腫瘤細(xì)胞，因此人們將其稱為“科利毒素”。然而科利毒素有很高的二次感染風(fēng)險(xiǎn)以及會(huì)引起其他副作用，醫(yī)學(xué)權(quán)威機(jī)構(gòu)對(duì)它心存芥蒂。1901年，當(dāng)另一種更有效的癌癥治療方法——放射性療法出現(xiàn)后，人們很快忘記了科利的免疫療法。
腫瘤免疫治療的曙光剛一出現(xiàn)，就墜入黑暗之中。此后的一百多年時(shí)間里，利用人體自身的免疫系統(tǒng)或通過(guò)調(diào)節(jié)人體免疫系統(tǒng)來(lái)殺傷腫瘤細(xì)胞的療法，一直處在腫瘤治療的邊緣，只有對(duì)免疫治療矢志不渝的研究者在這一領(lǐng)域孤獨(dú)地探索，堅(jiān)信這種技術(shù)在未來(lái)腫瘤治療中終將擔(dān)當(dāng)重任。
直到2013年年末，腫瘤免疫治療被《科學(xué)》雜志評(píng)選為年度十大科學(xué)突破之首，拉開了腫瘤免疫治療的大幕。2014年，制藥公司百時(shí)美施貴寶（Bristol-Myers Squibb）與默克（Merck）的兩款 PD-1 抗體藥物相繼獲批上市，標(biāo)志著免疫治療正式成為抗擊腫瘤的“主角”，癌癥治療已進(jìn)入免疫治療時(shí)代。
PD-1/PD-L1抗體治療腫瘤優(yōu)勢(shì)何在
“談起腫瘤免疫治療，一個(gè)繞不開的人物就是耶魯大學(xué)腫瘤中心免疫學(xué)主任陳列平教授?！北本┥茖W(xué)研究所所長(zhǎng)、美國(guó)科學(xué)院院士王曉東曾表示。
1992年，陳列平就提出了腫瘤微環(huán)境中存在“免疫逃逸關(guān)鍵分子”的假設(shè)。1999年至2002年間，他發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞表面一個(gè)結(jié)構(gòu)上相似于免疫球蛋白的分子B7-H1（又稱PD-L1），這是程序性死亡受體1（PD-1）的配體，他還發(fā)現(xiàn)該分子在腫瘤微環(huán)境中大量表達(dá)可抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤的殺傷。接著，他發(fā)明了用抗體封閉PD-1/PD-L1結(jié)合來(lái)增強(qiáng)免疫反應(yīng)，并在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中治療腫瘤成功，這些發(fā)現(xiàn)為目前抗免疫逃逸腫瘤治療方法奠定了理論和實(shí)踐的基礎(chǔ)。由于這些開拓性的發(fā)現(xiàn)，2014年陳列平與其他三位科學(xué)家一同分享了腫瘤免疫治療領(lǐng)域的頂級(jí)科學(xué)獎(jiǎng)——威廉?科利獎(jiǎng)（William B. Coley Award），并于2016年年初獲美國(guó)免疫家學(xué)會(huì)史坦曼大獎(jiǎng)（AAI-Steinman Award）。
迄今為止，基于這個(gè)原理設(shè)計(jì)的用于阻斷PD-1和PD-L1結(jié)合的抗體治療（簡(jiǎn)稱抗PD治療）已經(jīng)在成千上萬(wàn)的癌癥病人身上使用，并證實(shí)在十余種晚期癌癥，包括肺癌、腎癌、黑色素瘤、頭頸癌、膀胱癌、乳腺癌、肝癌、胃癌、食管癌、腦膠質(zhì)瘤、結(jié)腸癌、何杰金氏淋巴瘤等有顯著療效，PD治療是目前最有效的免疫治療方法。
除了PD治療，目前腫瘤免疫治療還包括腫瘤疫苗、細(xì)胞治療和CTLA-4抗體治療。
腫瘤疫苗是通過(guò)分離腫瘤刺激的免疫淋巴細(xì)胞，特異地識(shí)別腫瘤細(xì)胞，然而腫瘤疫苗的治療效果并不好，因?yàn)榇嬖诿庖咛右莸膯?wèn)題。CTLA-4又稱細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4，CTLA-4抗體主要以去除調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來(lái)提高免疫系統(tǒng)活性，但因?yàn)闀?huì)同時(shí)提高自身免疫，在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)造成嚴(yán)重的毒副作用，已被停止在黑色素瘤以外的腫瘤中使用。細(xì)胞治療目前只對(duì)個(gè)別實(shí)體瘤和淋巴瘤有明顯療效，而且制備過(guò)程復(fù)雜費(fèi)用高，不易開展。
PD-1分子主要存在于活化的T淋巴細(xì)胞表面上，而PD-L1在腫瘤中高度選擇性表達(dá)，因此PD-1/PD-L1抗體不僅可解除腫瘤細(xì)胞對(duì)免疫細(xì)胞的抑制，還可在腫瘤局部活化淋巴細(xì)胞并進(jìn)而促進(jìn)抗腫瘤記憶T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生，使得抗腫瘤效果長(zhǎng)期持久，抗體的毒副作用也非常小。
PD分子信號(hào)通路，圖片來(lái)自Chen et al., 2015
?當(dāng)細(xì)胞毒T細(xì)胞上的PD-1分子與腫瘤細(xì)胞表面的PD-L1配體結(jié)合時(shí)，腫瘤細(xì)胞能逃脫免疫系統(tǒng)的殺傷，圖片節(jié)選自Nature Video
?當(dāng)細(xì)胞毒T細(xì)胞上的PD-1分子與抗體結(jié)合時(shí)，免疫細(xì)胞能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞，從而對(duì)其進(jìn)行殺傷，圖片節(jié)選自Nature Video
百時(shí)美施貴寶和默克公司的PD-1抗體藥物已先后獲美國(guó)食品與藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)上市，用于治療對(duì)化療抵抗的晚期肺癌、黑色素瘤和腎癌。由于針對(duì)每種腫瘤都需要進(jìn)行大量的臨床試驗(yàn)，其他病種的審批仍需時(shí)間，批準(zhǔn)速度很慢。陳列平對(duì)FDA此舉并不滿意，他認(rèn)為“事實(shí)已經(jīng)證明，抗PD-1和PD-L1抗體是廣譜的抗腫瘤藥物，對(duì)大多數(shù)晚期癌癥，特別是實(shí)體腫瘤都有效，拖延審批時(shí)間只可能耽誤病人的生命。”
在難治性晚期惡性腫瘤上，抗PD治療已經(jīng)表現(xiàn)得很優(yōu)異。陳列平回憶，“2006年，我們?cè)诩s翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)院開始PD-1和PD-L1抗體的I期臨床試驗(yàn)。當(dāng)時(shí)一名60多歲的晚期結(jié)腸癌患者試過(guò)所有藥物都失敗了。他的體內(nèi)有很大的腫瘤，肝、肺等組織里面也有很多轉(zhuǎn)移腫瘤，但他很樂觀，讓醫(yī)生來(lái)決定他的命運(yùn)，于是醫(yī)生給他打了一針PD-1抗體。三個(gè)月后進(jìn)行全身掃描時(shí)，他看上去是個(gè)健康人，腫瘤完全消失。當(dāng)時(shí)幾乎沒有人相信這個(gè)結(jié)果，都認(rèn)為病歷有誤。后來(lái)醫(yī)生重新檢查，發(fā)現(xiàn)他完全治愈。我們當(dāng)時(shí)還開了一個(gè)Party來(lái)慶祝?！?/p>
但醫(yī)學(xué)界和大眾用了一個(gè)相當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間才接受這樣的結(jié)果。
五年前，耶魯大學(xué)醫(yī)院的肺癌?？漆t(yī)生Scott Gettinger根本不相信免疫治療，因?yàn)樗麌L試用腫瘤疫苗、細(xì)胞治療、細(xì)胞因子治療等免疫療法來(lái)治療肺癌，結(jié)果都令他失望。據(jù)陳列平的回憶，當(dāng)PD-1抗體概念初次被介紹給Gettinger醫(yī)生的時(shí)候，他的第一反應(yīng)是抵觸的。Gettinger認(rèn)為，這又是一個(gè)“理論上有效的免疫療法“。彼時(shí)，他所治療的一個(gè)肺癌患者，其腫瘤組織比拳頭還大，肝臟中約有3/4組織被癌細(xì)胞侵入，患者已經(jīng)經(jīng)歷了各種方式的化療均告失敗。在給病人詳細(xì)解釋病情并告知他還有幾個(gè)月的存活期后，病人和家屬絕望地向他告別。這時(shí)他想起PD-1抗體，于是追回病人讓他來(lái)試一試。不久后，絕大多數(shù)腫瘤奇跡般地消失了，這一結(jié)果讓他興奮得睡不著覺，他拿著結(jié)果，在醫(yī)院里的走廊里跑來(lái)跑去、語(yǔ)無(wú)倫次，想把這一結(jié)果告訴他遇到的每一個(gè)醫(yī)生。從此以后，他成了免疫治療的堅(jiān)定支持者。
“事實(shí)上，這些當(dāng)初不可能的事情變成可能還有很多。后來(lái)這樣的結(jié)果太多了，我們都麻木了”，陳列平笑著說(shuō)。
同傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相比，抗PD治療還有其他幾個(gè)明顯的優(yōu)勢(shì)?！安∪艘坏?duì)治療有效，就會(huì)產(chǎn)生比較長(zhǎng)期的效果，它可以產(chǎn)生記憶淋巴細(xì)胞，從而可能夠產(chǎn)生終生的影響“。至于耐藥性方面，陳列平表示，“目前發(fā)現(xiàn)15-20%病人腫瘤復(fù)發(fā)，但從原理上來(lái)看，其耐藥性的比例不會(huì)很高，不像是化療或靶向治療，一旦出現(xiàn)耐藥性，比例都非常高。由于PD-1抗體主要是用于治療化療或靶向治療皆抵抗的晚期癌癥患者，所以它的耐藥性比例仍不能同靶向藥物的治療效果進(jìn)行平等對(duì)比。我們發(fā)現(xiàn)有些癌癥患者3至5年后，仍可帶瘤生活，一邊使用藥物，腫瘤一邊縮小。抗PD治療已被認(rèn)定為腫瘤治療領(lǐng)域最小副作用的藥物，嚴(yán)重的副作用只有3-5%左右。事實(shí)上，這一比例還可再降低?！?/p>
盡管如此，抗PD治療的優(yōu)勢(shì)還沒有完全凸顯出來(lái)。根據(jù)FDA規(guī)定，腫瘤患者只有在“標(biāo)準(zhǔn)療法”失敗后，才可以考慮一種新的治療方法，因而使用抗PD治療的患者都是已嘗試過(guò)其他治療方法的病人。對(duì)此陳列平表示，“FDA是保守的，是從病人的倫理角度考慮問(wèn)題，但是從研究層面上，他們有時(shí)候會(huì)起阻礙作用。希望未來(lái)這一局面有所改變，為此我們需要提供更多的證據(jù)來(lái)說(shuō)服他們?！?/p>
與此同時(shí)，這會(huì)帶來(lái)另外一個(gè)問(wèn)題，當(dāng)患者使用抗PD治療時(shí)，他們已經(jīng)處于癌癥晚期，而且是傳統(tǒng)癌癥治療方法“不抱有什么希望的人”。他們接受其他的腫瘤治療也會(huì)對(duì)抗PD治療的效果有很大影響，如放療、化療能夠殺死大量的免疫細(xì)胞，對(duì)患者的免疫系統(tǒng)有很大損害，這會(huì)直接影響治療效果。
因此，陳列平認(rèn)為，“抗PD治療與同其他癌癥治療方法相比，目前不是在同一起跑線上。從原理上來(lái)講，腫瘤在早期階段體積較小，免疫系統(tǒng)也相對(duì)更健康，這些抗體可能會(huì)有更積極的效果。另外，這些抗體對(duì)防止手術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)也有很好的效果”。這也是為什么這么多的制藥公司紛紛擠入PD-1或PD-L1藥物研發(fā)行列的一個(gè)重要原因。
靶向藥物治療遭遇瓶頸？
2015年7月12日，美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NCI）啟動(dòng)了一項(xiàng)聲勢(shì)浩大的靶向藥物的精準(zhǔn)治療MATCH計(jì)劃。該計(jì)劃旨在通過(guò)分析患者的基因變異，與現(xiàn)有的靶向藥物進(jìn)行配對(duì)治療，實(shí)現(xiàn)患者的精準(zhǔn)治療。但陳列平卻認(rèn)為“從整個(gè)腫瘤治療領(lǐng)域來(lái)看，靶向治療已開始在走下坡路。因?yàn)榘邢蛑委煹年P(guān)鍵問(wèn)題是治療有效的時(shí)間太短”。
他列舉一例，耶魯醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系主任Joseph Schlessinger曾研發(fā)出了一種靶向藥物，用來(lái)抑制突變的braf基因的表達(dá)，從而抑制黑色素瘤生長(zhǎng)。但讓他始料未及的是，另一種致癌性更強(qiáng)的ras基因在這些腫瘤細(xì)胞里被激活了，從而使得腫瘤變得更加惡性，長(zhǎng)得更快。這一藥物的使用不得不終止。
瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）旗下的拳頭藥物格列衛(wèi)，是靶向藥物研發(fā)史上耀眼的明星，它對(duì)慢性淋巴細(xì)胞白血病的治療效果很好，不僅能夠使腫瘤消退，還能長(zhǎng)期控制。但這只是個(gè)例，陳列平表示，大多數(shù)的靶向藥物在使用一年左右腫瘤就會(huì)復(fù)發(fā)。腫瘤患者很有可能在支付一筆昂貴的藥物費(fèi)用之后，仍得不到有效的治療。
為什么會(huì)是這樣？陳列平解釋說(shuō)，“這與靶向治療在設(shè)計(jì)之初的精確旁路治療有關(guān)，腫瘤細(xì)胞不停產(chǎn)生不同的突變，它們總能逃避這些藥物的殺傷。如果不能解決這個(gè)問(wèn)題，靶向治療將會(huì)遇到最大的一個(gè)瓶頸?！辈贿^(guò)2012年，靶向藥物占據(jù)全球抗腫瘤藥物市場(chǎng)的60%，在未來(lái)一段時(shí)間內(nèi)，它們?nèi)詫⒁I(lǐng)抗腫瘤藥物市場(chǎng)。
腫瘤免疫逃逸只發(fā)現(xiàn)冰山一角
目前，腫瘤免疫治療的種類方案較多，但在陳列平看來(lái)，“許多方法的未來(lái)前景我并不看好。例如，CTLA-4抗體治療的原理是通過(guò)激活自身免疫（autoimmunity）來(lái)殺死腫瘤細(xì)胞，基于這種原理的藥物很快會(huì)被拋棄。簡(jiǎn)單地說(shuō)，這用的是一種和化療相似的思路，殺敵八百、自傷一千。毒副作用使得多數(shù)患者無(wú)法完成療程。免疫反應(yīng)可以是高度特異的，完全有可能在不損傷或很少損傷自身組織的條件下來(lái)治療腫瘤?？筆D治療的原理和其他方法完全不一樣，主要針對(duì)腫瘤微環(huán)境的免疫抑制，對(duì)各種實(shí)體瘤都可能有效果，讓人們看到希望?！?/p>
抗PD治療并不是對(duì)所有晚期腫瘤病人都有效。PD-1/PD-L1抗體雖是廣譜藥，但是它只對(duì)每一種癌癥的一部分病人有效果，例如肺癌，僅對(duì)大約30%的肺癌患者有效果。如果病人的腫瘤組織為PD-L1陽(yáng)性，有效率進(jìn)一步提高到50%左右。對(duì)何杰金淋巴瘤有效率接近90%，黑色素瘤有效率達(dá)40-50%，膀胱癌50%，消化道腫瘤如胃癌，食管癌和肝癌的有效率也在30%左右。對(duì)有效的病人，抗PD治療可以明顯提高存活時(shí)間。
陳列平認(rèn)為，“腫瘤免疫逃逸的機(jī)制不僅只有PD-L1一種，還有許多機(jī)制我們?nèi)圆磺宄?，我們只看到了冰山一角?？筆D治療無(wú)效的病人可能仍與免疫逃逸有關(guān)，也就是說(shuō)還有其他尚未發(fā)現(xiàn)的機(jī)制。我們現(xiàn)在就在探究這些免疫逃逸背后的機(jī)制，未來(lái)可能會(huì)有更多的發(fā)現(xiàn)。PD-L1/PD-1通路的研究和發(fā)現(xiàn)告訴我們，免疫系統(tǒng)比我們以前想象的還要強(qiáng)大。如果我們能正確地解讀和利用它，就能夠完全消除腫瘤，達(dá)到徹底治愈腫瘤的目標(biāo)。從這個(gè)意義來(lái)看，抗PD治療的發(fā)現(xiàn)只是一個(gè)好的開端，這個(gè)發(fā)現(xiàn)讓我們知道以后應(yīng)該這樣做，未來(lái)我們也許可以找到比PD-1/PD-L1抗體更好的藥物?！?/p>
王曉東曾對(duì)腫瘤免疫療法如此評(píng)論，“腫瘤免疫這個(gè)武器，使我們第一次在與癌癥的戰(zhàn)爭(zhēng)中，看到了勝利的曙光。這將會(huì)是人類戰(zhàn)勝感染性疾病和心血管疾病之后，在健康領(lǐng)域的又一重大勝利。而陳列平認(rèn)為，“腫瘤免疫治療的未來(lái)遠(yuǎn)不止是從根本上替代化療和放療，很有可能還會(huì)替代一大部分手術(shù)，用于治療早期的癌癥患者。這將成為該領(lǐng)域未來(lái)的發(fā)展方向?！?/p>
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（責(zé)任編輯 徐可 李曉明）
