讓計(jì)算模擬占據(jù)化學(xué)的一席之地，這位諾獎得主如何保持創(chuàng)造力？
不要順著路的前方走，要往沒路的地方走，并留下足跡。
——拉爾夫·沃爾多·愛默生
2024年12月28日，2013年諾貝爾化學(xué)獎得主馬丁·卡普拉斯（Martin Karplus）在美國的家中去世，享年94歲。
11年前，當(dāng)卡普拉斯在斯德哥爾摩報告自己的工作時，他在講座開頭引用了愛默生的這句詩。卡普拉斯的科研生涯，正是在無人經(jīng)過的地方，開拓了一條新的道路。卡普拉斯的工作為計(jì)算化學(xué)奠定了基礎(chǔ)，眾多計(jì)算化學(xué)軟件即源于他的工作。他讓理論化學(xué)在化學(xué)中占據(jù)一席之地，之后計(jì)算模擬與實(shí)驗(yàn)并駕齊驅(qū)，讓復(fù)雜的生物大分子的運(yùn)動躍然于計(jì)算機(jī)屏幕之上。
值得注意的是，卡普拉斯在其職業(yè)生涯的初期和中期，幾乎每隔五年就跳槽一次，或?qū)W術(shù)休假去其他機(jī)構(gòu)。這種規(guī)律性的研究環(huán)境和合作伙伴的變化，可能是他保持創(chuàng)造力的獨(dú)特來源。
瞿立建 | 撰文
波士頓活躍著一個洛厄爾學(xué)會，定期舉辦公眾講座。1944年1月，卡普拉斯參加了哈佛大學(xué)鳥類學(xué)家Ludlow Griscom做的觀鳥系列講座，就此迷上了觀鳥。
卡普拉斯引起了Griscom的注意，獲邀參加Griscom領(lǐng)導(dǎo)的野外調(diào)查?？ㄆ绽乖R別出一新種海鷗。
卡普拉斯尤其對海雀感興趣，他說服父母開車帶他去加拿大加斯佩半島觀察海雀。
1944年秋，卡普拉斯入讀高中。1944年冬季的一天，學(xué)校因暴風(fēng)雪停課，卡普拉斯乘火車到達(dá)波士頓郊區(qū)，然后步行到了海邊，用雙筒望遠(yuǎn)鏡眺望大海。觀察了幾個小時，看到了自己心儀的海雀，然后心滿意足地返回。在路上，被幾名警察攔下。警察一問得知，這個少年是來自奧地利的移民，冒著暴風(fēng)雪來到海邊，用德國制造的望遠(yuǎn)鏡眺望大海，只為看鳥。警察不信，懷疑抓到了德國間諜，觀察美國海軍艦艇動向。警察向觀鳥協(xié)會反復(fù)求證，最終確認(rèn)這個孩子不是危險人物，然后開車將他送到了火車站。
1947年，卡普拉斯參加西屋科學(xué)競賽。卡普拉斯基于他對海雀的觀察，完成了參賽論文，最終闖入決賽，并獲得男生第一名的成績。馬丁還與40名決賽選手一起受到了美國總統(tǒng)的接見，總統(tǒng)鼓勵這些高中生們未來引領(lǐng)美國。
1947年，卡普拉斯高中畢業(yè)，入讀哈佛大學(xué)。他繼續(xù)參與觀鳥活動，并參加正規(guī)的科研活動。
卡普拉斯受鳥類研究經(jīng)歷的影響，打算將來從事生物學(xué)研究。卡普拉斯認(rèn)為，要理解生命，必須要有扎實(shí)的化學(xué)、物理和數(shù)學(xué)背景，因此他同時修了化學(xué)和物理兩個專業(yè)的課程。
在哈佛大學(xué)有充分的選課自由。
一些通?？磥碇匾膶I(yè)課也可以不修，比如，卡普拉斯沒有修化學(xué)專業(yè)的分析化學(xué)課程，只是因?yàn)樽约翰桓信d趣?？ㄆ绽箾]有修那些比較淺顯的入門課程，比如《基礎(chǔ)有機(jī)化學(xué)》，卡普拉斯認(rèn)為這門課需要做很多乏味的實(shí)驗(yàn)和記憶各種名詞術(shù)語，這純屬浪費(fèi)時間，而是自學(xué)之后直接修《高等有機(jī)化學(xué)》，該課程講授有機(jī)反應(yīng)的物理機(jī)理，比較符合自己的口味。
《高等有機(jī)化學(xué)》授課老師建議卡普拉斯課余閱讀鮑林的名著《化學(xué)鍵的本質(zhì)》?？ㄆ绽孤爮牧死蠋煹慕ㄗh，通讀了全書，盡管很多數(shù)學(xué)細(xì)節(jié)沒有搞懂。這本書后來指引了他化學(xué)研究的方向。
卡普拉斯出于對生物的興趣，選修了很多生物課程。他同樣無視課程對前置課程的要求，不修普通生物學(xué)或生物化學(xué)課程，直接修高級生物學(xué)課程，尤其是那些從分子水平上理解生命現(xiàn)象的課程。這些課程直通學(xué)術(shù)前沿，比如課程中講的視覺的分子機(jī)制引起馬丁的很大興趣。
卡普拉斯還修了一些與專業(yè)不相關(guān)的課程，如《民主與政府》《異常心理學(xué)》等，選修這樣的課，部分是因?yàn)檎n程主題，部分是因?yàn)槭谡n老師的杰出聲譽(yù)。
卡普拉斯的哥哥羅伯特正在哈佛大學(xué)攻讀理論物理博士學(xué)位，馬丁經(jīng)常與羅伯特及其研究生同學(xué)交流、討論。
卡普拉斯大三的時候，進(jìn)入喬治·沃爾德（George Wald，1906年11月18日—1997年4月12日）教授的實(shí)驗(yàn)室做研究，由沃爾德的助手露絲·哈伯德（Ruth Hubbard，1924年3月3日——2016年9月1日）具體指導(dǎo)，研究主題是視網(wǎng)膜化學(xué)。
卡普拉斯在大四的時候只需修一門課程就可達(dá)到學(xué)士學(xué)位的要求了，沃爾德建議他修讀一門校外課程，伍茲霍爾海洋生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室提供的一門生理學(xué)課程，這門課面向博士后和初級科研人員，卡普拉斯是學(xué)習(xí)這門課程的唯一的本科生。
在伍茲霍爾上課期間，卡普拉斯每周在實(shí)驗(yàn)室收集實(shí)驗(yàn)剩余的魷魚和龍蝦，做海鮮大餐，和新認(rèn)識的朋友分享，海洋生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的學(xué)員負(fù)責(zé)提供面包、葡萄酒和沙拉。
卡普拉斯也在考慮讀研究生的去處，他想去美國西海岸，體驗(yàn)美國不同地方的生活。他獲得了兩個offer，分別是加州大學(xué)伯克利分校的化學(xué)專業(yè)和加州理工學(xué)院的生物學(xué)專業(yè)，一時不知如何選擇。
1950年春，他去拜訪自己的哥哥羅伯特，征求哥哥的意見。羅伯特當(dāng)時在普林斯頓高等研究院做博士后，導(dǎo)師是奧本海默?？ㄆ绽贡桓绺缫娊o了奧本海默。奧本海默在卡普拉斯的兩個候選學(xué)校都曾任教過，他強(qiáng)烈建議選擇加州理工，說加州理工是“漆黑海上的明燈”。
卡普拉斯在普林斯頓高研院園區(qū)還偶遇了愛因斯坦，并進(jìn)行了簡短對話。愛因斯坦問卡普拉斯有何研究興趣。卡普拉斯說，感興趣于從化學(xué)視角研究生物學(xué)問題。愛因斯坦說“很不錯”，與卡普拉斯握手，然后離開了。卡普拉斯激動得久久不能平靜。
卡普拉斯聽從了奧本海默的建議，選擇去加州理工攻讀博士學(xué)位。
1950年，卡普拉斯入讀加州理工，次年春加入鮑林教授的課題組。
卡普拉斯第一天到鮑林實(shí)驗(yàn)室就看到鮑林給自己留的字條：XXX問題應(yīng)該很有趣?？ㄆ绽拐J(rèn)為這是導(dǎo)師交代的任務(wù)，馬上查閱文獻(xiàn)，開始著手解決問題。
第二天，卡普拉斯又看到鮑林留的字條：YYY問題應(yīng)該很有趣?？ㄆ绽垢杏X為難，昨天的問題還沒有頭緒，又要解決新問題。卡普拉斯向組里博士后求教，兩個問題先搞哪個。博士后哈哈大笑，每人每天都會收到這樣的字條，可以直接扔掉或收到抽屜里，不用管。鮑林每天會冒出很多想法，然后將想法分配給學(xué)生，但他并不期望得到回應(yīng)。
卡普拉斯克服這一障礙之后，與鮑林合作就變得順暢了。
卡普拉斯選擇的課題是氟化氫根HF2?的量子力學(xué)計(jì)算。馬丁問鮑林，HF2?的氫鍵結(jié)構(gòu)應(yīng)是什么樣的。鮑林靠在椅子上，望著天花板，給出一個猜測的結(jié)果，然后解釋了原因?？ㄆ绽闺x開鮑林辦公室，回去后自己想了想，才發(fā)現(xiàn)鮑林給出的理由根本就不成立。馬丁又回去找鮑林，鮑林馬上又給出一種解釋?？ㄆ绽够厝ブ?，再次發(fā)現(xiàn)鮑林又給出一個不成立的解釋?？ㄆ绽沟谌握阴U林，鮑林馬上又給出一個解釋?？ㄆ绽惯@次回去做了計(jì)算，發(fā)現(xiàn)鮑林這次說對了。
這令卡普拉斯非常驚訝，鮑林能基于直覺給出正確答案，但要正確解釋答案需要多次思考。
1953年10月的一天，鮑林對卡普拉斯說，自己將在3周后出差六個月，希望馬丁在3周內(nèi)完成論文寫作和答辯。馬丁夜以繼日地寫，3周內(nèi)完成了論文，通過了答辯，獲得了博士學(xué)位。
五年一跳槽
卡普拉斯獲得博士學(xué)位之后，赴英國牛津大學(xué)做博士后?？ㄆ绽沟牟┦亢蠼?jīng)費(fèi)來自美國國家科學(xué)基金會，根據(jù)規(guī)定，只需要工作時間夠18周即可。卡普拉斯真地按字面意思執(zhí)行，兩年時間只在牛津工作了18周，之外的時間主要用于旅行，幾乎走遍了歐洲大陸。
愉快的博士后階段結(jié)束之后，卡普拉斯入職伊利諾伊大學(xué)厄巴納—香檳分校 (University of Illinois Urbana-Champaign, UIUC) 。
卡普拉斯在UIUC主要做核磁共振和電子自旋共振的理論研究，很快做出了自己第一個有影響力的工作，即核磁共振譜學(xué)中以他名字命名的卡普拉斯方程。
1960年，哥倫比亞大學(xué)沃森科學(xué)實(shí)驗(yàn)室邀請卡普拉斯加盟。該實(shí)驗(yàn)室是由 IBM 資助的研究機(jī)構(gòu)，但這里考評不問對IBM的貢獻(xiàn)，只問對科學(xué)的貢獻(xiàn)。但是，卡普拉斯覺得不穩(wěn)定，IBM要是撤資，自己豈不是失業(yè)了，因此提出條件，要聘為化學(xué)系終身職位才可以。哥倫比亞大學(xué)同意了。
沃森科學(xué)實(shí)驗(yàn)室配備有IBM的計(jì)算機(jī)，卡普拉斯用來進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)過程的量子力學(xué)計(jì)算。在使用計(jì)算資源的方便性上來講，遠(yuǎn)勝于大學(xué)。
不過好景不長，沃森科學(xué)實(shí)驗(yàn)室的氣氛逐漸發(fā)生變化，來自IBM的壓力越來越大，要求為金主做更多有利可圖的項(xiàng)目。事實(shí)證明，卡普拉斯的擔(dān)心并非多余。1963年，卡普拉斯離開了沃森科學(xué)實(shí)驗(yàn)室，全職在化學(xué)系工作。1970年，沃森實(shí)驗(yàn)室被IBM關(guān)閉。
卡普拉斯經(jīng)常以這段經(jīng)歷為例，告誡自己的學(xué)生，如果心向?qū)W術(shù)，要抗住產(chǎn)業(yè)界實(shí)驗(yàn)室的高薪和優(yōu)美工作環(huán)境的誘惑，去大學(xué)工作。
1965年，卡普拉斯在哥倫比亞大學(xué)工作滿5年了，成果豐碩，做出了化學(xué)反應(yīng)量子計(jì)算的奠基性工作?？ㄆ绽瓜耄菚r候離開了，在新環(huán)境中投入一個新的研究領(lǐng)域，這樣有助于保持年輕的心態(tài)，保持新想法不會枯竭。
卡普拉斯要離開哥倫比亞大學(xué)的消息傳出之后，眾多大學(xué)伸來橄欖枝?？ㄆ绽棺罱K將選項(xiàng)壓縮到兩個：加州大學(xué)伯克利分校和哈佛大學(xué)。他決定1965—66學(xué)年休學(xué)術(shù)年假，在這兩所大學(xué)各訪問一學(xué)期。卡普拉斯在這兩所學(xué)校的訪學(xué)都很愉快，但最終選擇了哈佛大學(xué)。一個原因是，卡普拉斯本科畢業(yè)于哈佛，另一個原因是，卡普拉斯覺得伯克利的環(huán)境和氣候太好了，教授們花太多時間享受生活，影響了對科研的投入。
1966年秋，卡普拉斯入職哈佛大學(xué)。
轉(zhuǎn)向生物學(xué)
卡普拉斯需要找新的研究方向。1968年，慶祝鮑林教授65歲生日的論文集Structural Chemistry and Molecular Biology. A Volume Dedicated to Linus Pauling by His Students, Colleagues, and Friends 出版，卡普拉斯從中讀到沃爾德和哈伯德的文章《鮑林和類胡蘿卜素立體化學(xué)》，文章重點(diǎn)討論了視覺發(fā)色團(tuán)、視網(wǎng)膜所涉及的類胡蘿卜素?？ㄆ绽共唤貞浧鹱约罕究茣r曾在沃爾德實(shí)驗(yàn)室在哈伯德指導(dǎo)下做研究的日子。
卡普拉斯重新產(chǎn)生了對生物學(xué)的興趣。視網(wǎng)膜與電子如何相互作用，這一問題自己本科時就有思考，直到現(xiàn)在，進(jìn)展寥寥。這正是適合自己進(jìn)入生物學(xué)領(lǐng)域的切入點(diǎn)。
卡普拉斯與一位博士后合作，對視網(wǎng)膜分子做了量子化學(xué)計(jì)算，闡明了光如何改變視網(wǎng)膜分子的形狀，進(jìn)而可產(chǎn)生視覺信號。
卡普拉斯將這項(xiàng)工作投稿至Nature。審稿人給出了很高的評價，可惜有一位審稿人給出拒稿的決定，理由是沒有實(shí)驗(yàn)證據(jù)。
卡普拉斯遇到的情況正是理論計(jì)算文章一直面臨的困境：驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)結(jié)果，會被說這還用你算，預(yù)言新的結(jié)果，會被說未經(jīng)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證憑啥信你。
卡普拉斯親自與Nature的編輯溝通，編輯被說服了，文章得以發(fā)表（Nature 1971，229，558）。文章的結(jié)果不久被實(shí)驗(yàn)證實(shí)（Nature 1971，232，187）。
此后，卡普拉斯與哈佛化學(xué)系的實(shí)驗(yàn)學(xué)家合作研究視網(wǎng)膜。他們在同一層樓上，分居樓的兩端，經(jīng)常在走廊的中間展開討論。
卡普拉斯對越來越廣泛的生物問題產(chǎn)生了興趣，如蛋白質(zhì)折疊、血紅蛋白如何與氧氣分子結(jié)合等?？ㄆ绽雇ㄟ^計(jì)算生物大分子各原子的運(yùn)動，來理解這些問題。卡普拉斯的想法被同行認(rèn)為不可行也不必要。卡普拉斯認(rèn)為自己的方向是正確的，他認(rèn)同費(fèi)曼在課堂上講過的話：理解生命最重要的假設(shè)是，世間萬物都是由原子構(gòu)成的，生物所做的一切都可通過原子的搖擺和扭動來理解。
卡普拉斯走通了這條路，這要得益于他1969年在以色列魏茨曼科學(xué)研究所（Weizmann Institute of Science）的半年訪學(xué)。
分子動力學(xué)模擬
卡普拉斯的團(tuán)隊(duì)與合作者走通了這個方向，成功實(shí)現(xiàn)了對小蛋白質(zhì)胰蛋白酶抑制劑的計(jì)算機(jī)模擬（Nature，1977，267，585），這是第一個具有生物學(xué)意義的大分子分子動力學(xué)模擬計(jì)算算例。胰蛋白酶抑制劑之于生物大分子模擬的意義，類似于氫分子之與量子力學(xué)的意義。
這一工作的計(jì)算機(jī)程序代碼逐漸發(fā)展了生物大分子計(jì)算軟件——CHARMM(Chemistry at HARvard Macromolecular Mechanics)。這一軟件于1983年正式推出，至今已經(jīng)發(fā)展成為最主流的生物大分子計(jì)算軟件之一。
隨著化學(xué)理論和計(jì)算機(jī)算力的發(fā)展，分子動力學(xué)模擬得以以越來越高的精度研究越來越復(fù)雜的體系，提供著實(shí)驗(yàn)上難以獲得的洞察。
諾貝爾獎
2013年10月9日，美國時間凌晨5點(diǎn)半，卡普拉斯被電話鈴聲吵醒了。誰會在這個時間打電話？一定是自己的孩子出問題了?？ㄆ绽菇悠痣娫?，電話中說：“這里是斯德哥爾摩，請問您是卡普拉斯教授嗎？”卡普拉斯說，我是。對方說：“恭喜您獲得了諾貝爾化學(xué)獎?！?/span>
卡普拉斯電話剛掛，一位記者就登門了，來者是《哈佛校報》（The Harvard Gazette）記者Stephanie Mitchell。這位記者能來這么快，因?yàn)樗〉鼐嚯x卡普拉斯家很近。這位記者還蹭了頓早餐，細(xì)致報道了本年度新科諾貝爾獎得主之一獲獎當(dāng)天早餐吃了什么：培根、起司、烤面包、黑咖啡。
當(dāng)天早上，卡普拉斯接到無數(shù)媒體采訪電話，其中還有來自祖國奧地利的媒體，卡普拉斯第一次用德語回答記者的問題。到了上午，哈佛大學(xué)化學(xué)和化學(xué)生物系舉行慶祝活動。
卡普拉斯的同事艾里亞斯·詹姆斯·科里（Elias James Corey，1928年7月12日—）對卡普拉斯說：“你真幸運(yùn)，83歲的年紀(jì)獲得諾貝爾獎，比我多了20多年清凈的日子?！笨评?990年獲得諾貝爾化學(xué)獎，時年62歲。
熱鬧逐漸散去后，卡普拉斯開始準(zhǔn)備自己的獲獎演講。
卡普拉斯細(xì)致閱讀了諾貝爾委員會的新聞通稿，給出的獲獎理由是：“復(fù)雜化學(xué)系統(tǒng)的多尺度模擬”。卡普拉斯對此感到困惑，不應(yīng)該是獎勵自己在生物大分子的分子動力學(xué)模擬方面的工作嗎？他專門問諾貝爾獎委員會主席，主席說獲獎工作不局限于分子動力學(xué)模擬。
卡普拉斯感覺不知道如何講什么“多尺度模擬”，最終決定將演講聚焦于就講自己最重要的工作——分子動力學(xué)模擬?？ㄆ绽褂脨垡蛩固沟南壤参孔约?，演講跑題也跑不過愛因斯坦。當(dāng)年愛因斯坦因光電效應(yīng)工作獲得了諾貝爾獎，演講主題卻是相對論。
卡普拉斯在演講中講到，計(jì)算機(jī)分子模擬也能成為實(shí)驗(yàn)學(xué)家用來作為解決問題的有力工具之一，相信這次諾貝爾獎會有助于計(jì)算機(jī)分子模擬獲得更廣泛的認(rèn)可。
諾貝爾獎典禮歸來后，卡普拉斯獲得海量演講邀請。講過幾次之后，他開始拒絕演講邀請，尤其是自己專業(yè)之外的領(lǐng)域的演講主題。阿塞拜疆一個經(jīng)濟(jì)學(xué)會議答應(yīng)付10萬美元出場費(fèi)，卡普拉斯也堅(jiān)決拒絕了。有些演講雖不屬于自己的專業(yè)，比如氣候變化等話題，但可能會帶來正向效果，卡普拉斯也會做演講?？ㄆ绽挂矡嶂杂谙蚯嗌倌臧l(fā)表演講，希望能激發(fā)他們的科學(xué)興趣。
幾點(diǎn)補(bǔ)充
卡普拉斯熱愛生活，熱衷攝影，尤其熱衷烹飪，曾在多家著名的三星級餐廳做職業(yè)大廚。卡普拉斯是理論化學(xué)家，戲稱自己只在廚房真正做過化學(xué)。
卡普拉斯桃李滿天下，指導(dǎo)過的研究生和博士后近250人，包括眾多中國學(xué)生近20人，中國學(xué)生中在國內(nèi)工作的有北大高毅勤教授、深圳灣實(shí)驗(yàn)室周耀旗教授、復(fù)旦大學(xué)馬劍鵬教授等。
學(xué)術(shù)休假屢屢在卡普拉斯學(xué)術(shù)之路中發(fā)揮了重要作用，他獲得諾貝爾獎的成果就得益于此制度。若我國可以引進(jìn)和發(fā)揚(yáng)這項(xiàng)制度，可能也會有意想不到的結(jié)果。
主要參考資料
