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一度“霸屏”的國產(chǎn)阿爾茨海默病新藥GV-971，近期又再次重回輿論的焦點(diǎn)。
4月26日，綠谷制藥對外發(fā)布消息稱，已在4月8日收到FDA正式文件通知，其自主研發(fā)的甘露特鈉膠囊（代號(hào)GV-971，商品名“九期一”）國際多中心III期臨床試驗(yàn)IND獲批，相關(guān)注冊自4月3日起正式生效。
值得注意的是，此次GV-971向FDA申請開展國際多中心III期臨床試驗(yàn)，建立在中國國內(nèi)的III期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)上。而基于該臨床試驗(yàn)結(jié)果，去年11月2日，國家藥監(jiān)局通過官網(wǎng)透露，“有條件批準(zhǔn)”了GV-971在國內(nèi)的上市注冊申請，用于治療輕、中度阿爾茨海默病，改善患者認(rèn)知功能。
此次FDA允許綠谷制藥跳過在較小患者群體中開展研究的較早期階段，直接進(jìn)入大規(guī)模的III期臨床試驗(yàn)，這一部分可以看作是對GV-971在中國臨床試驗(yàn)中記錄的數(shù)據(jù)有所肯定；更重要的一點(diǎn)或許在于，全球范圍內(nèi)，阿爾茨海默病的有效治療措施需求仍舊迫切。
搶灘“藍(lán)?！?，
與超140個(gè)折戟的新藥項(xiàng)目
隨著人類壽命的延長與老齡化社會(huì)的到來，阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease，AD）逐漸成為老年人致殘、致死的第三大疾病，僅次于繼心腦血管疾病和惡性腫瘤。援引《世界阿爾茨海默病2018年報(bào)告》的數(shù)據(jù)，每3秒鐘，全球就有一位癡呆癥患者產(chǎn)生。目前為止，世界范圍內(nèi)至少有5000萬癡呆患者。到2050年，這個(gè)數(shù)字預(yù)計(jì)將達(dá)到1.52億，其中約60%-70%為AD患者。具體到中國，當(dāng)前的AD患者約有1000萬人，位列世界第一。預(yù)計(jì)2050年，我國患者將達(dá)4000萬人。另一方面，有關(guān)統(tǒng)計(jì)顯示，2018年全球AD患者的治療及照護(hù)費(fèi)用已達(dá)萬億美元。在我國，AD患者平均每人每年要花費(fèi)13萬元，其中超過67%是交通住宿費(fèi)、家庭日常護(hù)理費(fèi)等非直接醫(yī)療費(fèi)用。沉重的照護(hù)負(fù)擔(dān)和治療開支，已成為當(dāng)下世界各國不得不面對的緊迫問題。美國藥品研究與制造商協(xié)會(huì)（PhRMA）2018年發(fā)布的報(bào)告顯示，按照寬松的標(biāo)準(zhǔn)，截至當(dāng)時(shí)已有6種AD藥物（療法）獲FDA批準(zhǔn)上市：他克林（1993年）、多奈哌齊（1996年）、卡巴拉汀（2000年）、加蘭他敏（2001年）、鹽酸美金剛（2003年）、美金剛/多奈哌齊復(fù)方制劑（2014年）——但所有這些藥物都只是對癥狀進(jìn)行暫時(shí)緩解，并不能改變疾病進(jìn)展。由于缺乏足夠有效的方案，AD藥物市場尚處于一片“藍(lán)?！保@也是每一款A(yù)D藥物都備受關(guān)注的原因。但從投入產(chǎn)出比的標(biāo)準(zhǔn)來看，目前的狀況很難說得上樂觀。1998-2017年間，全球已有146個(gè)AD藥物在臨床中遭遇失敗，成功上市的藥物僅4種。換句話說，每37種藥物中只有1種藥物能獲得成功，臨床成功率僅為2.7%。
以研發(fā)階段劃分，這146種失敗的AD藥物中，早期臨床（0期、I期、I/II期）失敗占40%，中期臨床（II期，II/III期）占39%，后期臨床失敗占18%；按作用機(jī)制分類，其中4%為tau蛋白機(jī)制，15%為β淀粉樣蛋白機(jī)制，19%為神經(jīng)炎癥機(jī)制，26%為神經(jīng)遞質(zhì)機(jī)制，而36%為其他機(jī)制。
2019年，國家藥監(jiān)局發(fā)布GV-971獲批上市的消息當(dāng)天，綠谷制藥隨即對外宣稱，這款新藥“填補(bǔ)了這一領(lǐng)域17年無新藥上市的空白”，是“中國原創(chuàng)、國際首個(gè)靶向腦-腸軸的阿爾茨海默病治療新藥”。此前一天，中國郵政發(fā)行的《科技創(chuàng)新（二）》紀(jì)念郵票，GV-971也占有一席之地。這些成就被媒體大規(guī)模報(bào)道，GV-971迅速?zèng)_上微博熱搜，同時(shí)，也開始受到更廣泛的質(zhì)疑。
千夫所指：
腦-腸軸機(jī)理和試驗(yàn)數(shù)據(jù)成疑
AD藥物開發(fā)的“現(xiàn)代時(shí)代”，始于“記憶障礙膽堿能假說”和1984年AD研究標(biāo)準(zhǔn)的提出。在1974年，Drachman和Leavitt首先認(rèn)為，人們老化過程中的記憶缺陷，與膽堿能系統(tǒng)損傷有關(guān)，這一概念至今仍然被認(rèn)為是有效的。受此影響，AD被概念化為膽堿能疾病。隨后的1989年、1991年和1993年，F(xiàn)DA咨詢委員會(huì)對相關(guān)臨床試驗(yàn)方法進(jìn)行了討論，進(jìn)一步推動(dòng)了AD藥物的開發(fā)進(jìn)程——1993年，膽堿酯酶抑制劑他克林，成為首個(gè)獲批“用于治療輕度至中度AD”的藥物。1991年，“淀粉樣蛋白級(jí)聯(lián)假說”被提出，并成為日后研究最多的AD概念框架。從假說本質(zhì)上看，AD典型的病理特征是β-淀粉樣蛋白在大腦中沉積形成“斑塊”，以及Tau蛋白過度磷酸化形成“神經(jīng)原纖維纏結(jié)”。國際上AD藥物研究，主要針對β-淀粉樣蛋白和Tau蛋白這兩個(gè)靶點(diǎn)。與前述路徑有所不同的是，作為從海藻中提取的海洋寡糖類分子，GV-971能夠多位點(diǎn)、多片段、多狀態(tài)地捕獲β淀粉樣蛋白（Aβ），抑制Aβ纖絲形成，使已形成的纖絲解聚為無毒單體。2019年9月，《細(xì)胞研究》在線發(fā)表了GV-971主要發(fā)明人、中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員耿美玉及團(tuán)隊(duì)的研究論文。
該論文顯示，在AD的進(jìn)程中，腸道菌群失衡導(dǎo)致外周血中苯丙氨酸和異亮氨酸的異常增加，進(jìn)而誘導(dǎo)外周促炎性Th1細(xì)胞的分化和增殖，并促進(jìn)其腦內(nèi)侵潤。侵潤入腦的Th1細(xì)胞和腦內(nèi)固有的M1型小膠質(zhì)細(xì)胞共同活化，導(dǎo)致AD相關(guān)神經(jīng)炎病的發(fā)生。而GV-971通過重塑腸道菌群平衡，抑制腸道菌群特定代謝產(chǎn)物的異常增多，減少外周及中樞炎癥，降低β淀粉樣蛋白沉積和Tau蛋白過度磷酸化，從而改善認(rèn)知功能障礙。不過反對聲音認(rèn)為，“如果說改變腸道菌群降低炎癥是GV-971作用機(jī)制之一、是其中一塊基石，那么至少這塊石頭是千瘡百孔的”。美國羅格斯大學(xué)應(yīng)用微生物學(xué)冠名講席教授、上海交通大學(xué)特聘教授趙立平接受媒體采訪時(shí)指出，根據(jù)上述論文的第四幅圖，小鼠服用GV-971后，一種典型條件致病菌“脫硫弧菌科”明顯增長，而一種能夠產(chǎn)生丁酸鹽、降低炎癥的有益菌“羅斯氏菌”卻減少了。“GV-971促進(jìn)了能夠引發(fā)炎癥的條件致病菌的生長，減少了能夠抗炎的短鏈脂肪酸產(chǎn)生菌的生長。這樣的菌群變化不但不支持‘通過改變菌群來降低炎癥’的結(jié)論，實(shí)際上是否定了該研究結(jié)論?！壁w立平補(bǔ)充說。去年11月，一封署名為國內(nèi)著名神經(jīng)生物學(xué)家饒毅的舉報(bào)信在網(wǎng)上流傳。信中，饒毅也表達(dá)了自己的質(zhì)疑：“號(hào)稱其發(fā)明的藥物GV971能夠通過腸道菌群治療小鼠的阿爾茲海默癥。不造假是不可能的?！?/span>針對臨床試驗(yàn)結(jié)果，業(yè)內(nèi)的聲音也頗具爭議。2018年10月，GV-971的III期臨床試驗(yàn)結(jié)果在第11屆國際阿爾茨海默病臨床試驗(yàn)大會(huì)上首次披露。2019年9月，在蘇州舉行的一場醫(yī)藥創(chuàng)新與投資大會(huì)上，耿美玉團(tuán)隊(duì)發(fā)布了GV-971相關(guān)圖表資料。數(shù)據(jù)顯示，GV-971與安慰劑組相比，ADAS-cog12量表平均改善值為2.54，具有極其顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p<0.0001）。
然而，在最關(guān)鍵的24周到36周，安慰劑組的表現(xiàn)卻令人詫異。“我對安慰劑組的改善和迅速下降感到非常困惑，并且認(rèn)為，更大規(guī)模的重復(fù)試驗(yàn)也不會(huì)證明這一點(diǎn)?！薄犊茖W(xué)》雜志子刊《科學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》的藥物研發(fā)評論員、資深藥物研發(fā)人員德瑞克·洛夫（Derek Lowe）在給《中國新聞周刊》回復(fù)的郵件中寫道。退一步討論，“僅憑認(rèn)知功能評價(jià)量表ADAS-cog12判斷主要療效”的標(biāo)準(zhǔn)也被質(zhì)疑過于單一。除了ADAS-Cog外，另一個(gè)常用的指標(biāo)“CIBIC評分”并未看到統(tǒng)計(jì)具有差異的變化，也沒看到經(jīng)典的生物標(biāo)志物檢測數(shù)據(jù)，這顯然不符合“多個(gè)指標(biāo)相互驗(yàn)證”的最基本要求。這或許也是國家藥監(jiān)局此次“有條件批準(zhǔn)”GV-971的考量之一。根據(jù)相關(guān)要求，“申請人上市后繼續(xù)進(jìn)行藥理機(jī)制方面的研究和長期安全性有效性研究，完善寡糖的分析方法，按時(shí)提交有關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)”。
啟動(dòng)國際臨床，
5年內(nèi)要在全球注冊申報(bào)
被FDA批準(zhǔn)國際多中心III期臨床試驗(yàn)IND，只是GV-971全球性試驗(yàn)的一部分。GV-971在國內(nèi)上市的同一天，綠谷制藥就曾對外宣布，未來將投入30億美元，支持GV-971上市后真實(shí)世界研究、國際多中心III期臨床研究“綠色記憶”、擴(kuò)大適應(yīng)癥研究和機(jī)制深入研究等。按照規(guī)劃，國際多中心III期臨床研究，將以超過2000例輕、中度阿爾茨海默病患者為對象，在北美、歐盟、東歐、亞太等地區(qū)的200個(gè)臨床中心，開展12個(gè)月的雙盲試驗(yàn)和6個(gè)月的開放期試驗(yàn)，在18個(gè)月的時(shí)間內(nèi)觀察藥物的療效，進(jìn)一步深入驗(yàn)證GV-971的臨床價(jià)值。“全球200個(gè)臨床中心，2046例，中國占比可達(dá)40%。臨床研究也將考慮對藥物的適應(yīng)癥做拓展，包括針對預(yù)防AD、中重度AD、帕金森癥開展研究?！本G谷制藥透露，其計(jì)劃2024年完成國際多中心臨床試驗(yàn)，并爭取在2025年完成新藥全球注冊申報(bào)。合作方面，GV-971國際多中心III期臨床試驗(yàn)將聘請全球最大醫(yī)藥臨床試驗(yàn)業(yè)務(wù)（CRO）公司艾昆緯（IQVIA）負(fù)責(zé)項(xiàng)目管理。該臨床試驗(yàn)方案設(shè)計(jì)由美國克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心教授杰弗里·庫明斯（Jeffrey Cummings）主導(dǎo)，后者還將擔(dān)任此項(xiàng)研究的科學(xué)決策委員會(huì)（SIC）主席。另外，主要研究者（PI）包括Martin Farlow、Roy Jones、Bruno Vellas等全球知名專家。其中，國內(nèi)部分臨床試驗(yàn)PI為首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院賈建平教授、上海市精神衛(wèi)生中心肖世富教授。但即便如此，GV-971全球化開發(fā)的道路面臨不小壓力。監(jiān)管機(jī)構(gòu)是一方面，更重要的可能在于，面對尚未完全明晰的AD病理，怎樣才能設(shè)計(jì)出行之有效的臨床終點(diǎn)等細(xì)節(jié)。去年3月，渤健旗下的AD藥物β淀粉樣蛋白單抗aducanumab，因?yàn)樵?項(xiàng)關(guān)鍵III期研究EMERGE和ENGAGE均不大可能達(dá)到主要終點(diǎn)，項(xiàng)目最終宣告暫停。隨后的10月，在變更了數(shù)據(jù)的分析方式后，渤健與FDA舉行了兩次溝通會(huì)議，并決定2020年提交aducanumab上市申請。GV-971能否吸取凡此前車之鑒，最終成功在AD藥物開發(fā)的大軍中“出線”，或許最快5年內(nèi)可見分曉。
[1] FDA批準(zhǔn)甘露特鈉膠囊（九期一?）國際多中心Ⅲ期臨床試驗(yàn)IND；綠谷制藥[2] 抗老年癡呆新藥“九期一”沖上熱搜榜之后；中國新聞周刊[3] 過去20年阿爾茨海默病研發(fā)報(bào)告：146種藥物失敗，僅4種上市；新浪醫(yī)藥[4] Clinical trials and late‐stage drug development for Alzheimer's disease: an appraisal from 1984 to 2014; Journal of Internal Medicine[5] 阿爾茨海默病新藥GV-971國內(nèi)上市，全球研究擬投30億美元；南方+[6] 渤健AD藥物aducanumab將申請上市，公司市值暴增150億美元；新浪醫(yī)藥
