120萬的抗癌神藥，何時走入尋常百姓家？
撰文 | 丁零
編輯 | Winner
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2021年11月12日，根據(jù)國家醫(yī)保局消息，備受關(guān)注的價值120萬的CAR-T抗癌療法雖通過初步審查，但并未能進入談判環(huán)節(jié)，由此引發(fā)了輿論的激烈討論——有關(guān)天價，有關(guān)醫(yī)保，也有關(guān)生命的價格。
2017年，全球第一款CAR-T成功上市，并拿出了激動人心的成績單：無藥可醫(yī)的63位B細胞急性淋巴細胞白血病兒童患者接受Kymriah（一種CAR-T療法）治療后，三個月時間內(nèi)總緩解率為83%。短短4年之后，中國迎頭趕上，2021年已有兩款CAR-T上市，包括復星凱特的阿基侖賽注射液（商品名：奕凱達）和藥明巨諾的瑞基奧侖賽注射液（商品名：倍諾達）。
如今，CAR-T已被賦予“神藥”光環(huán)，仿佛治療癌癥有了CAR-T這匹黑馬，已所向披靡。一波又一波吹捧下，患者及家屬將“最后的希望”押注在CAR-T上，面對難以承擔的百萬級標價，又眼巴巴指望CAR-T能順利進入醫(yī)保，只可惜事與愿違。
國家醫(yī)保希望落空，那商業(yè)醫(yī)保呢？以首個納入CAR-T的城市普惠險長沙惠民保為例，患者接受CAR-T治療后最高可報銷50萬元。而國家統(tǒng)計局數(shù)據(jù)顯示，2020年，中國居民人均可支配收入為32189元?？梢妼Υ蟛糠旨彝碚f，即使有商保，CAR-T療法也很難負擔。
張口就要120萬，漫天要價還是價出有因？
事實上，CAR-T并不只是在中國才貴。全球首款CAR-T藥物Kymriah上市后，首發(fā)定價為47.5萬美元（折合人民幣308萬元）。伴隨更多CAR-T進入市場，理論上競爭之下必有降價，然而CAR-T卻不走尋常路，國外新晉CAR-T也還是在40萬美元左右浮動，相當于250萬人民幣。
全球上市CAR-T療法。ALL：急性淋巴細胞白血??；LBCL：大B細胞淋巴瘤；MCL：套細胞淋巴瘤；MM：多發(fā)性骨髓瘤；DLBCL：彌漫性大B細胞淋巴瘤。
難道是這些“貪婪”的開發(fā)商秘密結(jié)盟，共同站穩(wěn)高價？這個“指控”對藥企來說，確實有點冤。至于冤在哪，得先聊聊CAR-T到底是何方神圣。
區(qū)別于傳統(tǒng)藥物，CAR-T是完全個人定制化的活細胞藥品，其核心戰(zhàn)斗力來自于患者自身的免疫細胞。簡單來說，CAR-T技術(shù)先通過白細胞分離術(shù)收集患者T細胞，然后在體外對T細胞進行工程改造，也就是給T細胞安個“車頭”（CAR, chimeric antigen receptor）。這“車頭”可不簡單，不但有自帶導航儀精準護送T細胞抵達癌細胞活動地帶，還有超大馬力（共刺激信號，co-stimulatory signals，功能主要是增強CAR-T的活力）給T細胞搖旗助威，這樣超級戰(zhàn)士CAR-T就誕生了。
再超級的戰(zhàn)士單槍匹馬還是比不上團隊作戰(zhàn)更有勝算。因此，科學家們又搗鼓出了體外擴增的方法，一生二，二生四，這樣CAR-T大部隊就蓄勢待發(fā)，一并派遣到患者體內(nèi)進行抗癌行動。
不難想象，整個治療過程異常復雜，從醫(yī)院單采到回輸，總共需要幾百個步驟，光是質(zhì)檢程序都得經(jīng)過100余道，相當于給每個患者配置了一條昂貴的高配版生產(chǎn)線。舉個例子，比如一套細胞制備設(shè)備大概300萬左右，而細胞培養(yǎng)周期在10-14天，也就是說，一臺300萬的儀器，一個月只能為兩位患者服務(wù)。
CAR-T療法示意圖。圖片來源：Cleveland Clinic。
撇開高昂研發(fā)成本不說，光每個患者走這么一套復雜的流程就不便宜。如果為了控制成本，操作不規(guī)范，偷工減料，這可是要命的操作，后果不堪設(shè)想。既然短期內(nèi)降低成本并不容易，成本決定價格，可想而知價格也沒有太多降低空間。
事實上，即使定價這么貴，從經(jīng)濟效益角度來講，CAR-T療法可能只是賠錢賺吆喝。價格因素限制了CAR-T的放量，Kymriah和Yescarta 2020年銷售額都在5億美元左右，要知道，2017年吉利德收購凱特時，可是一擲千金，花了119億美金，當時凱特最重磅的產(chǎn)品就是同年獲批的Yescarta。
國產(chǎn)CAR-T銷售數(shù)據(jù)暫時未公布。對價格更為敏感的中國患者來說，百萬級藥能產(chǎn)生的市場和社會價值都非常有限。此外，國內(nèi)企業(yè)CAR-T關(guān)鍵原材料和輔料目前還依賴國外進口。受限高額成本，企業(yè)想走以價換量這條路也走不通。因此，CAR-T解決可及性，是患者和企業(yè)共同面對的挑戰(zhàn)。
第67號病人
CAR-T療法似乎一夜之間就取得了成功，但其從誕生到進入公眾視野，歷經(jīng)了近30年。奮斗在CAR-T領(lǐng)域年歲最長的先鋒便是史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）。
史蒂文·羅森伯格（Steven Rosenberg）。圖片來源：NATIONAL CANCER INSTITUTE。
1940年，羅森伯格出生在一個猶太移民家庭。羅森伯格的父母歷經(jīng)險阻從波蘭逃到了紐約，但其他親戚并沒有這么幸運，羅森伯格父親九個兄弟姐妹中的六個，都在大屠殺中被殺害?！拔以谑澜缟峡吹搅颂嘈皭海院茉缇蜎Q定做幫助人而不是傷害人的事情”[1]，“當我5歲放棄牛仔夢時，我就知道我想成為一名醫(yī)生，不僅是一名醫(yī)生，還是一名醫(yī)學研究人員?！?羅森伯格回憶道[2]。
1968 年的一天，駐院實習的羅森伯格遇到了一個極其罕見的病例：一個黑色素瘤患者在沒有接受任何額外治療的情況下，身體自發(fā)清除了黑色素瘤。雖然腫瘤自愈案例在歷史上也有過記載，但眼見為實，羅森伯格深受觸動。受到命運的指引，羅森伯格從此和腫瘤免疫結(jié)下了一生的緣分。
當時羅森伯格猜測，患者血液中有某種能夠抵抗癌癥的因子，剛好醫(yī)院來了位同病相憐的患者，血型也和自發(fā)緩解病人相同，因此羅森伯格開始了第一次嘗試：將自發(fā)緩解病人的血液輸入到了新患者的體內(nèi)。
然而奇跡并沒有發(fā)生，接受輸血的病人病情發(fā)展很快，不久便去世了。盡管沒能獲得成功，羅森伯格熱情并沒有消退，“有些東西開始在我心中燃燒，” 羅森伯格后來寫道，“并且從未消失”[1]。
1976年，受到IL-2（IL-2是一種免疫細胞因子，可激發(fā)免疫細胞活性）刺激T細胞增殖的啟發(fā)，羅森伯格開始了IL-2治療癌癥的嘗試，迎來的卻是一次次失敗。更糟糕的是，IL-2的毒性很大，有些患者接受治療后直接就送重癥病房了。
失敗66次后，1984年，羅森伯格遇到了改變彼此命運的第67號病人琳達·泰勒（Linda Taylor），一位患有黑色素瘤的海軍軍官。
史蒂文·羅森伯格和67號病人琳達·泰勒（上圖1984年，下圖2017年）。圖片來源：National Cancer Institute。
泰勒成為被羅森伯格第一個成功治愈的病人。這次成功，對泰勒而言是重生，對羅森伯格來說，進一步堅定了他對腫瘤免疫療法的信心，自此，羅森伯格以及IL-2療法登上了各大新聞的頭條。
緊接著的第二年（1985年），羅森伯格迎來了自己不折不扣的幸運年。當年7月，羅森伯格從美國總統(tǒng)里根的大腸中取出2英寸長的息肉，引發(fā)媒體關(guān)注[3]。12月，羅森伯格在《新英格蘭醫(yī)學雜志》發(fā)表了自己20年來IL-2免疫療法的成果[4]。之后IL-2療法在1992年成為首個獲批的免疫療法，甚至在幾十年后的今天，IL-2地位仍然不容忽視，新一代IL-2療法層出不窮，試圖改進毒性等短板。
羅森伯格證實IL-2可通過刺激 T 細胞對付癌細胞后，又開始尋找能識別癌細胞的特殊T細胞，名為腫瘤浸潤T細胞（Tumor Infiltrating T lymphocytes, TIL）。
同一時期，澤利格·埃沙爾（Zelig Eshha）發(fā)現(xiàn)T細胞受體（TCR, T cell receptor）結(jié)構(gòu)和抗體有很多類似的地方，于是靈機一動，如果將TCR和抗體相似區(qū)域互換，是不是可以將抗體的抗原特異性轉(zhuǎn)移到T細胞上？不得不感嘆，生命體就好比運籌帷幄的設(shè)計師，留下了各種或明或暗的線索等待人類去破解。1989年，CAR雛形得以公布于世[5]，征途正式開啟。有了CAR，下一步就是將它導入到T細胞，在這個過程中埃沙爾遇到了瓶頸。
澤利格·埃沙爾（Zelig Eshha）。圖片來源：Weizmann Wonder Wander。
幸運的是，羅森伯格實驗室的帕特里克·胡（Patrick Hwu）在研究TIL時，積累了給T細胞導入外部基因的經(jīng)驗，而羅森伯格也意識到，CAR會給腫瘤治療帶來顛覆性變化，于是在90年代初邀請埃沙爾作為訪問學者來自己實驗室進行研究和交流，雙劍合璧，積極推進CAR-T在人體臨床的應(yīng)用。
當然，埃沙爾設(shè)計的CAR與現(xiàn)在的CAR大相徑庭，并沒有加入能給T細胞“打雞血”的共刺激信號（CD28，4-1BB等），相當于將一批沒有活力的T細胞送去了戰(zhàn)場，因此臨床療效并沒有很理想。之后CAR-T又經(jīng)過了二代、三代的演化，才慢慢形成了今天所廣泛使用的CAR。
三代CAR-T結(jié)構(gòu)示意圖。圖片來源：[6]。
突破性技術(shù)的發(fā)展從來都不是一個人可以成就的神話。
20世紀90年代，在羅森伯格實驗室所在街道的另一側(cè)，海軍醫(yī)學研究所的卡爾·瓊（Carl June）同樣也在研究CAR-T?？栕钤缟娅C的領(lǐng)域是應(yīng)付核輻射對人體造成的傷害，冷戰(zhàn)結(jié)束后，軍事需求不再那么重要，卡爾便將研究方向轉(zhuǎn)移到HIV。
卡爾·瓊（Carl June）。圖片來源：Upenn Medicine。
2001年，在各種嘗試后，卡爾的妻子未能逃離逃離卵巢癌的魔爪，卡爾化悲痛為力量，開始癌癥藥物開發(fā)的漫漫征途。之后的故事廣為人知：2012年，卡爾團隊通過CAR-T拯救了名為艾米莉·懷特黑德（Emily Whitehead）的女孩，之后又促成第一款CAR-T藥物Kymriah成功上市。
高價之下路在何方？
回顧完CAR-T的發(fā)展史，展望未來，高成本這個棘手的問題到底能不能解決？這就不得不提到通用型CAR-T（Off-the-Shelf CAR-T），從字面翻譯就是可以從“貨架”上直接購買的藥物。
現(xiàn)有CAR-T貴就貴在屬于私人訂制，無法實現(xiàn)大批量制備，此外，對危在旦夕的患者來說，必須和死神爭分奪秒，而CAR-T療法周期卻很長，以Kymriah為例，整個過程需要大概22天，對于病危患者來說， 遠藥解不了近危。
針對CAR-T高價問題，當下流行方式是使用通用型CAR-T。通用型CAR-T是將健康供體的T細胞，通過基因編輯手段，比如CRISPR，TALEN等使其失去攻擊宿主的能力，規(guī)避移植物抗宿主反應(yīng)（GvHD），因此能通用所有病人的技術(shù)。和傳統(tǒng)CAR-T比較，通用型大大簡化了CAR-T細胞生產(chǎn)的周期和成本，還能達到大規(guī)模工業(yè)化生產(chǎn)以及標準化的質(zhì)量控制，保證了不同批次產(chǎn)品之間質(zhì)量的穩(wěn)定均一。更妙的是，健康個體提供的T細胞和嚴重癌癥患者的T細胞相比，戰(zhàn)斗力更強。
通用型CAR-療法示意圖。圖片來源：[7]。
那通用型CAR-T成績?nèi)绾?？?021年4月公布的數(shù)據(jù)來看，通用型CAR-T療法ALLO-501治療LBCL患者有50%的完全緩解率。橫向比較，傳統(tǒng)CAR-T Yescarta的完全緩解率是74%，奕凱達是58%。
遺憾的是，10月7日，ALLO-501的升級版本ALLO-501A遭遇了滑鐵盧，一名接受治療的患者出現(xiàn)了細胞染色體異常，隨后美國FDA暫停其所有臨床實驗，這一決定引起通用型CAR-T治療公司和基因編輯治療公司的股價大跌。值得指出的是，基因編輯是否與染色體異常有關(guān)還不能蓋棺定論，有待進一步檢測。
當然，普通CAR-T毒副作用也不容忽視。畢竟CAR-T是活藥物，刺激之下可進行指數(shù)級的擴增，而CAR-T在攻擊癌細胞同時會釋放細胞因子募集更多的免疫細胞。如果CAR-T細胞進攻過于迅速，就有可能引發(fā)致命的細胞因子釋放風暴。因此，2021年9月18日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心發(fā)布了《嵌合抗原受體T細胞（CAR-T）產(chǎn)品申報上市臨床風險管理計劃技術(shù)指導原則（征求意見稿）》，強調(diào)CAR-T可能導致細胞因子釋放綜合征等一系列不良反應(yīng)。
好在目前來看，細胞因子釋放風暴一般是可控的，醫(yī)生可通過IL-6受體抗體和類固醇來緩解，第四代CAR-T也在探索不同安全策略進行毒性管理，比如出現(xiàn)嚴重毒性反應(yīng)時，開啟自殺開關(guān)（suicide switch），快速誘導CAR-T細胞滅亡。
結(jié)語
首個接受CAR-T療法的兒童艾米莉已痊愈9年，近日在網(wǎng)絡(luò)上曬出了自己的新照片。
Emily Whitehead。圖片來源：Emily Whitehead Foundation。
9年后，CAR-T高價問題仍懸而未決。迄今為止，獲批的CAR-T局限在血液瘤，大部分患者可通過一線療法，比如化療、骨髓移植、靶向療法等解決問題，只有一小部分才真正需要CAR-T。再往前發(fā)展，CAR-T、TIL、TCR-T等細胞療法攻克實體瘤的臨床如火如荼，一旦進入市場，也就意味著更多患者會依賴昂貴療法求生存。
一款新藥只有被大多數(shù)患者用上，才有它的社會和市場價值。因此降低成本成為新一代CAR-T最急迫的挑戰(zhàn)。通用型CAR-T一馬當先，其他各路門派也紛紛摩拳擦掌，比如Fusogen技術(shù)就旨在通過在人體內(nèi)制造CAR-T，還有企業(yè)正嘗試利用誘導多能干細胞（iPSC）作為T細胞的前體，節(jié)省費用。
值得慶幸的是，全球范圍內(nèi)已經(jīng)有持續(xù)不斷的資金注入到CAR-T領(lǐng)域，如果CAR-T在降低成本，以及拓展適應(yīng)癥上有所突破，市場的天花板就會有望打開。到那個時候，CAR-T才算是真正完成它作為藥物的終極使命，為所需者所用，而不是小部分人的特權(quán)。
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作者簡介
丁零
生物化學博士，青年寫作者。武漢大學本科，曾就職MD安德森癌癥中心，現(xiàn)從事咨詢行業(yè)。
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參考文獻：
制版編輯 | Morgan
