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- 編者按 -

在資訊發(fā)達(dá)的今天，或許你的手機(jī)上經(jīng)常出現(xiàn)這樣的推送：科學(xué)家發(fā)現(xiàn)抑郁癥的分子機(jī)制、科學(xué)家發(fā)現(xiàn)調(diào)控睡眠或調(diào)控肥胖的基因……

“基因能調(diào)控行為”，這當(dāng)然是毋庸置疑的，例如，period 基因調(diào)控人的生物鐘。但當(dāng)你看到上述新聞時(shí)，是否會(huì)納悶：真的存在像電燈開關(guān)一樣，能精準(zhǔn)調(diào)控某些特定復(fù)雜行為的基因嗎？比如，敲除或改變某個(gè)調(diào)控肥胖的基因，那無(wú)論每天吃再多，也不會(huì)長(zhǎng)胖。

多年的研究使得科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，果蠅身上或許存在這樣的 “開關(guān)基因”，這個(gè)基因能調(diào)控果蠅的求偶行為和性取向：果蠅撩不撩妹，撩妹還是 “撩弟”，都是它說(shuō)了算。

撰文 | 潘玉峰

責(zé)編 | 王雨丹

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調(diào)控行為的 “開關(guān)” 基因

是真實(shí)存在的嗎？

我們?nèi)梭w的任何行為都是由復(fù)雜的基因網(wǎng)絡(luò)調(diào)控的，并不存在單個(gè)基因控制某個(gè)行為的情況。不過(guò)，可能存在某個(gè)基因，在行為調(diào)控的復(fù)雜基因網(wǎng)絡(luò)中處于中心的地位。這種情況下，缺失該基因可能會(huì)導(dǎo)致相關(guān)行為的喪失（關(guān)），而在另一個(gè)沒(méi)有該行為的系統(tǒng)中植入該基因，則可誘導(dǎo)該行為的表現(xiàn)（開），即 “開關(guān)基因”。

這樣一個(gè)猜想在進(jìn)化論的理論框架下是可行的，即在生命演化過(guò)程中，存在通過(guò)基因突變獲得或者喪失某些行為的可能；同時(shí)，該猜想觸發(fā)我們?nèi)パ芯扛鼮楹?jiǎn)單的基因控制行為的模型（即使并不像 “開關(guān)” 那么簡(jiǎn)單），以提供更為基本的科學(xué)原理。

如果真的存在這樣的 “開關(guān)基因”，那我們?cè)撊绾伟阉鼈冋页鰜?lái)呢？那些并非生存與繁衍絕對(duì)必要的高級(jí)認(rèn)知行為，較大程度受到后天環(huán)境與經(jīng)歷的影響，因此受單基因的開關(guān)調(diào)控的概率較低。那么，與生存繁衍相關(guān)的本能行為，比如動(dòng)物的求偶與交配、取食、睡眠、打斗、逃避天敵等，是否可能受到某些基因的開關(guān)調(diào)控呢？試想，某個(gè)單基因缺失，會(huì)導(dǎo)致取食或者睡眠的完全喪失嗎？

生命演化應(yīng)該不會(huì)選擇這樣的調(diào)控機(jī)制。但是，對(duì)于那些存在種屬特異或者性別特異的本能行為，比如求偶與打斗行為，由于這些行為本身就具備性別或者種屬差異，可能在進(jìn)化過(guò)程中由特定的基因突變產(chǎn)生，從而受到特定基因的開關(guān)調(diào)控。

性別特異的基因與行為

兩性的存在，提供了天然的具備性別差異的行為，特別是動(dòng)物的求偶與交配行為。

自然界的動(dòng)物很多都是雄性求偶（如熊貓、孔雀、獅子等），且它們求偶時(shí)通常會(huì)表現(xiàn)出一套求偶儀式，包括唱歌（發(fā)出特定的音頻）、跳舞（特定的姿態(tài)）、展現(xiàn)美貌或者戰(zhàn)斗力等。與此對(duì)應(yīng)的是，雌性往往不能表現(xiàn)這些求偶儀式，而只是通過(guò)判斷雄性的求偶質(zhì)量來(lái)決定 “是否跟他談戀愛”。

這種性別特異的求偶行為，由于其天然存在 “開與關(guān)” 的狀態(tài)，因而具備受到特定 “開關(guān)” 基因調(diào)控的可能性。

在生命科學(xué)、人類醫(yī)藥與健康研究領(lǐng)域，一些動(dòng)物生命活動(dòng)中的生理和病理過(guò)程能在實(shí)驗(yàn)中與人或其他動(dòng)物作為參照，它們被稱為模式動(dòng)物（如小鼠、斑馬魚、果蠅等）。我們可以通過(guò)一些模式動(dòng)物來(lái)直觀地感受基因調(diào)控的 “運(yùn)作” 方式。

例如，在實(shí)驗(yàn)室常見的模式動(dòng)物小鼠中，位于Y染色體上的Sry 基因決定了性腺的分化，由雄性睪丸分泌的睪酮或是雌性卵巢分泌的雌激素和孕酮，通過(guò)其受體調(diào)控神經(jīng)系統(tǒng)的性別分化，進(jìn)而調(diào)控行為的性別差異（圖1A）[1]。

在另一種模式動(dòng)物果蠅中，性別調(diào)控并非主要由Y染色體控制，而是由X染色體與常染色體的比值決定，再通過(guò)一套特定的分子調(diào)控機(jī)制，使位于X染色體的Sex lethal（Sxl）基因僅在雌性中表達(dá)蛋白SXL，而在雄性中則不表達(dá)，并最終調(diào)控了兩個(gè)關(guān)鍵基因 fruitless（fru）和doublesex（dsx）性別特異的剪接方式，產(chǎn)生雄性特異的FRU^M和DSX^M蛋白和雌性特異的DSX^F蛋白，并分別決定了雌雄的體細(xì)胞分化和性行為（圖1B，1C）[2]。

因此，小鼠與果蠅的兩性發(fā)育與行為分化，均由性別特異的基因表達(dá)方式調(diào)控；不同的是，果蠅的fru 和dsx 基因均以細(xì)胞自主的方式發(fā)揮調(diào)控作用，而在小鼠中則主要依靠性激素的遠(yuǎn)程作用。

圖1. 性別特異表達(dá)的基因與行為。（A）小鼠的性別決定通路。（B）果蠅的性別決定通路。（C）果蠅的求偶行為。其中僅雄蠅求偶，包括伸展單側(cè)翅膀唱求偶歌；而雌蠅不求偶，其在性行為中的表現(xiàn)主要是接受或者拒絕雄蠅。

fruitless : 

雄性果蠅求偶行為的潛在 “開關(guān)基因”

值得一提的是，果蠅求偶也是 “男性主動(dòng)” 型，雄蠅的 “撩妹” 法包括追蹤雌蠅、伸出前腿輕觸雌蠅、伸展單側(cè)翅膀唱求偶歌、伸喙舔舐雌蠅、彎曲腹部并嘗試與雌蠅交配等固定步驟。雄性果蠅的求偶行為是本能行為，即它們不需要任何學(xué)習(xí)就能表現(xiàn)以上所有行為。

1963年，耶魯大學(xué)的 Kulbir Gill 發(fā)現(xiàn)一類由X射線誘導(dǎo)的突變體果蠅不能與雌蠅交配，但卻表現(xiàn)出很強(qiáng)的同性求偶行為，于是他將這一突變基因命名為 “fruity ”。由于 “fruity ” 一詞在美國(guó)俚語(yǔ)中隱含對(duì)同性戀的歧視，同期也研究該突變的 Jeffery Hall（2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）便將其更名為 “fruitless ”，簡(jiǎn)寫依然是fru，也代表了該突變體不育的表型，并沿用至今。

fru 被發(fā)現(xiàn)之后的很長(zhǎng)一段時(shí)間，并未受到廣泛重視。直到33年后的1996年，美國(guó)斯坦福大學(xué)的 Bruce Baker 實(shí)驗(yàn)室和日本東北大學(xué)的 Daisuke Yamamoto 實(shí)驗(yàn)室?guī)缀跬粫r(shí)期克隆了fruitless 基因，并發(fā)現(xiàn)該基因受到性別決定通路的調(diào)控。兩性中相同的fru DNA產(chǎn)生了性別特異的fru mRNA，其中雄性特異的fru mRNA編碼了目前已知的FRU^M蛋白，而雌性特異的fru mRNA由于翻譯過(guò)程中終止密碼子未被剪切，因此未能產(chǎn)生有功能的FRU蛋白 [3, 4]。他們同時(shí)發(fā)現(xiàn)，FRU^M蛋白特異地表達(dá)在神經(jīng)系統(tǒng)中，且缺失該蛋白的果蠅均表現(xiàn)出不同程度的求偶行為缺陷。

2001年，Bruce Baker 等人在Cell 上發(fā)表綜述，提出本文要討論的核心問(wèn)題，即復(fù)雜行為是否可能受到特定基因的控制，并提出fru 基因可能是一個(gè)基因控制行為的理想模型 [5]。在該論文中，Baker等人認(rèn)為目前的研究已經(jīng)顯示出fru 對(duì)于雄性特異的求偶行為是必要的（圖2），如果還能證明fru可以讓另一個(gè)原本沒(méi)有FRU^M的系統(tǒng)（即雌蠅神經(jīng)系統(tǒng)）也獲得求偶行為的能力，也就證明了fru對(duì)于求偶行為是 “必要且充分” 的。

盡管他們并不認(rèn)為這種單基因決定復(fù)雜行為的案例具備普遍性，但他們相信：單基因可能決定復(fù)雜行為的某個(gè)方面/模塊；而像fru基因這樣幾乎能調(diào)控求偶行為所有方面的例子，將為研究基因如何調(diào)控復(fù)雜行為提供難以比擬的模型。

圖2. fru對(duì)于本能求偶行為是必要的。（A）雄蠅及其腦結(jié)構(gòu)。（B-C）野生型雄蠅腦內(nèi)表達(dá)FRU^M蛋白，并表現(xiàn)求偶行為；fru基因突變后不表達(dá)FRU^M蛋白，雄蠅也喪失本能求偶行為。

2005年，Bruce Baker 實(shí)驗(yàn)室和 Barry Dickson 實(shí)驗(yàn)室分別在Nature 和Cell（2篇）上發(fā)表研究論文，通過(guò)同源重組的方法構(gòu)建了fru相關(guān)的多種基因敲入果蠅，發(fā)現(xiàn)fru基因的缺失會(huì)導(dǎo)致求偶行為的喪失，失活fru 表達(dá)的約2000個(gè)神經(jīng)元也使得雄蠅不再求偶。更為驚人的是，在雌蠅中表達(dá)FRU^M蛋白，使得原本不求偶的雌蠅也開始表現(xiàn)出求偶行為（圖3）！也就是說(shuō)，他們在基因和神經(jīng)環(huán)路兩個(gè)層面證明了fru 確實(shí)像調(diào)控求偶行為的 “開關(guān)” 分子 [6-8]。

圖3. fru 對(duì)于求偶行為是“充分”的。（A）雌蠅及其腦結(jié)構(gòu)。（B-C）野生型雌蠅腦內(nèi)不表達(dá)FRU^M蛋白，不表現(xiàn)求偶行為；fru基因改造后在雌蠅腦內(nèi)表達(dá)FRU^M蛋白，雌蠅也開始表現(xiàn)求偶行為。

FRU^M表達(dá)在約2000個(gè)神經(jīng)元內(nèi)，包含從感覺(jué)系統(tǒng)到中央整合、再到運(yùn)動(dòng)控制一整套調(diào)控求偶行為的神經(jīng)環(huán)路。事實(shí)上，盡管研究fru 和求偶行為已經(jīng)十余年，我仍然很難理解，為什么一個(gè)基因的表達(dá)和一種行為的神經(jīng)環(huán)路幾乎完全重合。不過(guò)，可以確信的是，fru 所標(biāo)記的神經(jīng)環(huán)路確實(shí)控制了求偶行為的幾乎所有方面：失活所有fru 神經(jīng)元，使得雄蠅完全不求偶；而人為激活fru 神經(jīng)元，則使得雄蠅在沒(méi)有雌蠅的情況下都能如上了發(fā)條般持續(xù)地表現(xiàn)求偶行為（視頻1），直至死亡 [9]。因此，fru 神經(jīng)元的活性與求偶行為的開與關(guān)也是對(duì)應(yīng)的。

“同性戀基因”

在fru 基因的不同突變體中，有很多都能表現(xiàn)出同性戀行為（視頻2），因此該基因也經(jīng)常被報(bào)道為 “同性戀基因”。那么，fru 基因功能的改變或者缺失是如何導(dǎo)致同性求偶行為的呢？

由于來(lái)自同性或異性刺激的感受、整合均由fru 神經(jīng)元調(diào)控，因此當(dāng)fru 功能異常時(shí)，fru 所標(biāo)記的求偶神經(jīng)環(huán)路功能也會(huì)發(fā)生相應(yīng)改變，而 “同性求偶” 也僅僅只是該神經(jīng)環(huán)路功能異常表現(xiàn)之一。當(dāng)然，并不是所有fru 相關(guān)的突變體都表現(xiàn)出同性求偶行為，比如某些fru 突變體雄蠅就是整體求偶能力下降。

值得一提的是，fru 調(diào)控求偶行為至少有兩種機(jī)制。一是通過(guò)在發(fā)育過(guò)程中調(diào)控fru 神經(jīng)元的發(fā)育，進(jìn)而調(diào)控整個(gè)fru 神經(jīng)環(huán)路的構(gòu)建，使得雄蠅天生即能向雌蠅求偶；另一個(gè)機(jī)制是其在成年階段發(fā)揮調(diào)控神經(jīng)環(huán)路功能的生理作用，并抑制同性求偶行為 [10]。因此，fru 確實(shí)能夠很大程度調(diào)控果蠅的性取向，但這也只是其調(diào)控求偶行為各個(gè)方面的一部分。

fruitless 并不是求偶行為的絕對(duì)開關(guān)分子

盡管fru 能控制果蠅的本能求偶行為，但其并不是嚴(yán)格意義上的 “開關(guān)分子”。2014年我們就發(fā)現(xiàn)，fru 對(duì)果蠅的求偶行為而言并非不可或缺，而僅是本能求偶行為所必要的：完全缺失fru的雄蠅，在單獨(dú)飼養(yǎng)（沒(méi)有后天經(jīng)歷）的條件下，確實(shí)不能求偶；但是在與其他果蠅群居幾天之后，它們便能 “有樣學(xué)樣”，習(xí)得部分求偶行為，且這種后天習(xí)得求偶行為的潛力，受性別通路上另一個(gè)更為保守的dsx基因控制 [11]。

事實(shí)上，fru 所標(biāo)記的約2000個(gè)神經(jīng)元組成的求偶神經(jīng)環(huán)路，在缺失fru 之后盡管會(huì)有一些發(fā)育上的缺陷，但是絕大部分神經(jīng)元都還是存在的。這提示我們：果蠅體內(nèi)應(yīng)該存在著一個(gè)更為原始的、沒(méi)有fru 但有dsx 的神經(jīng)環(huán)路，該環(huán)路雖不具備本能求偶的能力，但是加上后天環(huán)境的作用，可能發(fā)生進(jìn)一步的環(huán)路重塑，進(jìn)而使果蠅擁有求偶行為。這對(duì) “行為源自本能獲得還是后天環(huán)境獲得” 這一問(wèn)題提供了深刻的啟示。

雖然fru 不是求偶行為的絕對(duì)開關(guān)分子，但它對(duì)果蠅的求偶行為而言依然至關(guān)重要。萬(wàn)事有度，fru 并不能憑空塑造一套復(fù)雜行為，其功能本來(lái)就是建立在一套原始的求偶神經(jīng)環(huán)路之上的；而這套原始的求偶神經(jīng)環(huán)路可能受dsx 基因控制 [11]。換句話說(shuō)，進(jìn)化上更為保守的dsx 基因可能構(gòu)建了一個(gè)尚不能工作的原始求偶環(huán)路，這套神經(jīng)環(huán)路可以被后天環(huán)境所重塑并激活使用（后天習(xí)得求偶），也可以被fru 基因調(diào)控并在發(fā)育過(guò)程中構(gòu)建完成（本能求偶）。

我們最近的研究還發(fā)現(xiàn)，fru 的表達(dá)強(qiáng)度或者表達(dá)位置不同，也能改變求偶行為的模式，產(chǎn)生天生異性戀、同性戀或者雙性戀的果蠅（圖4）。

圖4. fru決定了求偶行為的模式：本能異性求偶（正常fru）、后天習(xí)得性求偶（無(wú)fru）、本能同性求偶（fru整體表達(dá)低）、本能雙性求偶（fru在部分神經(jīng)元表達(dá)低）。

“開關(guān)基因” 研究的啟示

從發(fā)現(xiàn)fruitless 距今已經(jīng)快50年了。直到今天，還有很多實(shí)驗(yàn)室（包括我們）在研究fru 及其所標(biāo)記的神經(jīng)環(huán)路的功能。如此這般勞神費(fèi)力，是否值得？作為一個(gè)并不能帶來(lái)顯著社會(huì)和經(jīng)濟(jì)效益的基礎(chǔ)研究模型，它的啟示，也許是讓我們更好地認(rèn)識(shí)自己，和我們所處的自然界。

首先，確實(shí)存在 “開關(guān)基因” 可以調(diào)控復(fù)雜行為，特別是某些本能行為（或者該行為的某一個(gè)層面），從而擴(kuò)展了基因調(diào)控行為的深度；其次，fru 的性別差異表達(dá)及其對(duì)兩性行為差異的調(diào)控，深化了我們對(duì)兩性行為差異的機(jī)制性認(rèn)識(shí)，這種認(rèn)識(shí)將幫助我們更好地理解和尊重性別差異；再次，fru 與后天環(huán)境均能誘導(dǎo)求偶行為的產(chǎn)生，將幫助我們更加深刻地理解行為如何先天或是后天獲得；最后，一個(gè)基因，通過(guò)其表達(dá)模式的改變，賦予同一個(gè)神經(jīng)環(huán)路截然不同的功能（不同的求偶模式，圖4），將深刻改變神經(jīng)環(huán)路功能研究的內(nèi)涵，即從研究功能轉(zhuǎn)變?yōu)楣δ苋绾伪徽{(diào)節(jié)，這對(duì)于理解進(jìn)而調(diào)控行為輸出至關(guān)重要，也是我們未來(lái)的主要研究方向。