老兵不死：百年億蠅為哪般？
Old soldiers never die, they just fade away.
——Douglas MacArthur
撰文 | 饒毅
研究果蠅有什么意義？幾毫米長(zhǎng)的昆蟲(chóng)，為何一百多年活躍在生物科學(xué)研究的中心？一文不值的蠅子為何今天還是數(shù)以千計(jì)博士教授養(yǎng)家糊口的道具？腦中有百億神經(jīng)細(xì)胞的人為何還不理解僅幾十萬(wàn)神經(jīng)細(xì)胞的果蠅？
在1933年、1947年、1995年、2011年和2017年，五次諾貝爾獎(jiǎng)分別授予九位研究果蠅的科學(xué)家。時(shí)至今日，跨越百年的果蠅研究仍然興旺。
麥克阿瑟將軍所謂“老兵不死”，對(duì)果蠅研究似亦適用。
并非罕見(jiàn)：國(guó)內(nèi)輕視科學(xué) 國(guó)外誤判果蠅
中國(guó)文化長(zhǎng)期存在輕視理論的傾向，發(fā)展到文化大革命期間表現(xiàn)突出，導(dǎo)演出令人記憶深刻的電影鏡頭：農(nóng)學(xué)院（彼時(shí)所謂“共產(chǎn)主義勞動(dòng)大學(xué)”）的教授在上課的時(shí)候，講“馬尾巴的功能”。這種故意將教育和科學(xué)推到極端以便嘲笑的做法，今天雖不很多，但并未絕跡。與其相似的否定自然科學(xué)的思維，在中國(guó)和中文世界有各種翻版不斷出現(xiàn)。典型的是做應(yīng)用和做技術(shù)的輕視做科學(xué)和做基礎(chǔ)的，不過(guò)輕飄飄否定基礎(chǔ)科學(xué)邏輯的延伸，等同文革期間的說(shuō)法：知識(shí)分子無(wú)用，既不能做工，又不能務(wù)農(nóng)。也就是說(shuō)所有不是工人、農(nóng)民的人都是寄生蟲(chóng)，要按原始社會(huì)設(shè)計(jì)現(xiàn)代社會(huì)、否定歷史自然發(fā)展的科學(xué)和文化等方面的職業(yè)。當(dāng)時(shí)譏笑弱勢(shì)的教授貌似俏皮的劇作家，映照了反智的文化，實(shí)踐證明歷史的笑料是導(dǎo)致劇作的政治負(fù)責(zé)人，而不是教授。
哈佛大學(xué)教授不刻意歪曲科學(xué)，但也曾誤判果蠅研究的重要性。比如， William Wheeler于1923年輕蔑地稱(chēng)遺傳學(xué)為生物學(xué)參天大樹(shù)上一個(gè)自我陶醉的、根基有限的“親愛(ài)的小枝芽”，而哈佛大學(xué)古植物學(xué)家Jeffrey到1925年還看不上果蠅研究。我們現(xiàn)在知道，被歷史所棄的是他們的判斷和言論。
也常有人以為可以告別果蠅，卻有其他科學(xué)家認(rèn)為果蠅仍大有可為，果蠅研究不斷給人類(lèi)以啟示。
五次諾獎(jiǎng)：果蠅研究的歷程
果蠅（fruit flies）是英文俗稱(chēng)，拉丁名Drosophila原意“愛(ài)露”。果蠅取材方便，香蕉、蘋(píng)果放在窗戶便能收集果蠅。亞里士多德時(shí)代就記載了果蠅。1910年，美國(guó)遺傳學(xué)家摩爾根（Thomas H Morgan）以果蠅作為研究工具發(fā)表論文，他和學(xué)生奠定了果蠅的百年輝煌。
1933年諾貝爾獎(jiǎng)授予摩爾根，因?yàn)樗约号c學(xué)生從1910年到1915年（為主），用果蠅的研究完善和豐富了基因的染色體學(xué)說(shuō)；
1947年諾貝爾獎(jiǎng)授予摩爾根的學(xué)生Hermann Joseph Muller，他在1927年用果蠅發(fā)現(xiàn)X線可以誘導(dǎo)遺傳突變，確定遺傳突變有物理基礎(chǔ)；
1995年諾貝爾獎(jiǎng)授予摩爾根學(xué)生Sturtevant的學(xué)生Ed Lewis，德國(guó)的Christiane Nüsslein-Volhard和美國(guó)的Eric Wieschaus。他們用果蠅研究發(fā)育，Lewis的工作主要集中在20世紀(jì)50年代到70年代，Nüsslein-Volhard和Wieschaus的則是20世紀(jì)70年代末期到80年代。Nüsslein-Volhard和Wieschaus的工作掀起了全世界研究果蠅的第二次高潮；
2011年的諾貝爾獎(jiǎng)授予在法國(guó)工作的Jules Hoffman，他用果蠅研究先天免疫。他的主要工作出現(xiàn)于1995年，當(dāng)時(shí)已經(jīng)是第二次果蠅研究高潮的尾端，很多人認(rèn)為果蠅又要過(guò)時(shí)了。Hoffman和他的同事在果蠅中發(fā)現(xiàn)了對(duì)抵抗細(xì)菌感染十分重要的基因Toll，而此前Nüsslein-Volhard和其他實(shí)驗(yàn)室的研究發(fā)現(xiàn)，Toll編碼的蛋白質(zhì)及其相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路參與果蠅腹背軸的形成。Hoffman等人發(fā)現(xiàn)，此信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路從Toll受體開(kāi)始不僅參與腹背軸形成，也參與抗感染，而在配體Spatzle以上只參與腹背軸形成，不參與抗感染。不久，多個(gè)實(shí)驗(yàn)室——耶魯大學(xué)的Charles Janeway和德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Bruce Beutler等——證明Toll類(lèi)似的蛋白質(zhì)在哺乳類(lèi)中也參與先天免疫。
2017年的諾貝爾獎(jiǎng)授予Rockefeller大學(xué)的Michael Young，Brandeis大學(xué)的Jeffrey Hall和Michael Rosbash，他們研究生物鐘的分子機(jī)理。在該領(lǐng)域，還有一位代表性科學(xué)家為已故的加州理工學(xué)院教授Seymour Benzer。他們的工作揭示了參與生物鐘的基因。其后Joseph Takahashi等人發(fā)現(xiàn)了小鼠生物鐘的分子，證明從果蠅到人都有極為相似的機(jī)理。
研究果蠅直接對(duì)遺傳學(xué)、演化、發(fā)育生物學(xué)起了關(guān)鍵作用，對(duì)神經(jīng)生物學(xué)起了重要作用，對(duì)細(xì)胞生物學(xué)和免疫學(xué)起了作用。果蠅研究還通過(guò)遺傳學(xué)推動(dòng)了多個(gè)基礎(chǔ)和應(yīng)用學(xué)科的發(fā)展，間接影響很廣。
果蠅還沒(méi)老死？
一百多年后，果蠅仍然是很多人使用的研究工具，而且不斷出現(xiàn)重要發(fā)現(xiàn)。很多機(jī)構(gòu)仍然重視果蠅研究，例如，美國(guó)最大的慈善機(jī)構(gòu)休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI），近年以重金新建研究部門(mén)（Janelia farm），其第一任領(lǐng)導(dǎo)是發(fā)明果蠅轉(zhuǎn)基因技術(shù)的Gerald Rubin。Janelia農(nóng)場(chǎng)的主要目標(biāo)是神經(jīng)環(huán)路和現(xiàn)代成像，而這兩個(gè)方向目前都有相當(dāng)大的力度是以果蠅的神經(jīng)系統(tǒng)為對(duì)象。
果蠅研究為何經(jīng)久不衰？
從研究方面來(lái)說(shuō)，最早用果蠅是因?yàn)轲B(yǎng)起來(lái)容易（給點(diǎn)香蕉、蘋(píng)果泥都可以），繁殖快。從遺傳學(xué)來(lái)說(shuō)，果蠅染色體數(shù)量少，只有4對(duì)，其中第四號(hào)染色體很小。到1933年以后，果蠅多線型染色體的發(fā)現(xiàn)，便于研究基因與染色體的關(guān)系，容易對(duì)有些基因進(jìn)行物理定位（如果突變影響了可見(jiàn)的染色條帶）?；驐l帶從此用了幾十年，一直到果蠅基因組測(cè)序后才很少人用。
一種生物為很多研究者所用，不同研究者制造不同工具與大家共享，導(dǎo)致該生物體成為模式生物。果蠅就是一種重要的模式生物。
斯坦福大學(xué)的David Hogness在20世紀(jì)70年代與大家共享克隆果蠅基因的方法。
1982年，當(dāng)時(shí)在Carnegie Institute of Washington的Rubin與Allan Spradling發(fā)明P轉(zhuǎn)座子介導(dǎo)的果蠅轉(zhuǎn)基因方法，由此衍生了多個(gè)方法，如1987年瑞士的O’Kane與Gehring發(fā)明果蠅的enhancer trap，1988年美國(guó)的Lynn Cooley與Spradling用P轉(zhuǎn)座子進(jìn)行插入性遺傳突變等等。
德國(guó)的Tautz與Pfeifle于1989年發(fā)明用非同位素方法進(jìn)行原位雜交，改觀了基因表達(dá)的檢測(cè)。
1989年，美國(guó)芝加哥大學(xué)的Golic與Linquist將酵母Flp/FRT系統(tǒng)引入果蠅，有利于果蠅遺傳分析。1993年加州大學(xué)伯克利分校的許田與Rubin將其衍生后用于嵌合體分析。
1993年哈佛醫(yī)學(xué)院的Brand與Perrimon將細(xì)菌Gal4-UAS引入果蠅，歷經(jīng)二十年很多人通過(guò)利用它進(jìn)行基因表達(dá)的時(shí)間和空間控制。
1999年斯坦福大學(xué)的駱利群與李次明很巧妙地建立MARCM方法，可以分析單個(gè)細(xì)胞基因差別帶來(lái)的表型（Lee and Luo, 1999）。
2000年，落后于老鼠十幾年后，Golic和他的中國(guó)研究生榮當(dāng)時(shí)在猶他大學(xué)終于發(fā)明了果蠅的基因剔除技術(shù)（Rong and Golic, 2000）。
德國(guó)的Nagel等（2003）和美國(guó)的Boyden等（2005）發(fā)明光遺傳學(xué)技術(shù)，現(xiàn)在可以用光刺激和抑制神經(jīng)元活動(dòng)，其應(yīng)用在果蠅中最多、最快。
可逆性抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放的技術(shù)（Kitamoto，2001），迄今只能在果蠅做。
今天，果蠅還被作為研究癌癥和其他疾病的模型（Brumby and Richardson，2005；Bilen and Bonini，2005； Harvey et al.，2013；Gonzalez，2013），并可用以篩選治療方法和藥物（Gonzalez，2013）
果蠅的研究對(duì)高等動(dòng)物有什么意義？這取決于研究的問(wèn)題。基本的遺傳學(xué)規(guī)律從果蠅到人很相似，而參與具體生物學(xué)過(guò)程的基因，就不是很容易事先預(yù)計(jì)是否相似。有些看起來(lái)好像應(yīng)該會(huì)相關(guān)的，后來(lái)發(fā)現(xiàn)無(wú)關(guān)。比如果蠅的性決定（形成雄性還是雌性果蠅）取決于XY和XX染色體，表面上好像和人相似，其實(shí)不同。20世紀(jì)80年代和90年代發(fā)現(xiàn)果蠅和人的性決定基因后，研究者發(fā)現(xiàn)它們用的基因絕大多數(shù)毫不相同。
有些生物學(xué)過(guò)程，果蠅和人好像很不一樣，卻有相似的分子機(jī)理。胚胎發(fā)育的基因就是很好的例子。果蠅胚胎是功能合胞體，在早期胚胎分裂時(shí)，只有細(xì)胞核分裂，沒(méi)有細(xì)胞膜分裂，直到幾千個(gè)細(xì)胞核再開(kāi)始形成細(xì)胞膜，變成分開(kāi)的細(xì)胞。而哺乳類(lèi)胚胎，當(dāng)然是一個(gè)細(xì)胞分裂成為兩個(gè)細(xì)胞，幾千個(gè)都是分開(kāi)的細(xì)胞，而不是幾千個(gè)細(xì)胞核共用一個(gè)細(xì)胞。這樣巨大的差別使很多人認(rèn)為研究果蠅早期發(fā)育可能對(duì)人類(lèi)無(wú)意義，是科學(xué)家浪費(fèi)錢(qián)、鉆牛角尖。但是，研究了控制果蠅發(fā)育的基因后，研究者找到它們的哺乳類(lèi)（包括人類(lèi)）的相應(yīng)基因，結(jié)果發(fā)現(xiàn)不僅在原理上果蠅和人相似，在有些具體基因上也相似。因此，研究果蠅的發(fā)育為研究高等動(dòng)物的發(fā)育帶來(lái)了根本的突破。
麥克阿瑟引言的后半句是“戰(zhàn)士只消隱”，果蠅何時(shí)fade，恐怕不是目前在世的人能見(jiàn)到。一個(gè)生物是否用到盡頭？下一個(gè)前沿是什么？這樣的問(wèn)題只有少數(shù)人能回答正確，而且需要冒險(xiǎn)。多數(shù)人要等到結(jié)果出來(lái)后，才恍然大悟趕緊跟風(fēng)放棄一個(gè)生物，或跟上使用一種生物，研究一些新的問(wèn)題。
2013年5月初稿，2019年1月修改
文章頭圖及封面圖片來(lái)源：raolab
