本澤傳奇：我要一直走在最前沿， 直到頭發(fā)斑白、慢慢老去
?西摩·本澤在位于丘奇樓(Church Laboratories)二樓的辦公室里端詳一個(gè)巨型果蠅模型。 圖片來源：Wikipedia
編者按
2017年，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給三位研究生物鐘的科學(xué)家。與此同時(shí)，一位已經(jīng)去世的科學(xué)家的名字被頻頻提起——西莫·本澤（Seymour Benzer）。
去年12月，《知識(shí)分子》特約撰稿人孫睿晨講述了本澤的有趣故事。今天，加州理工學(xué)院博士生、《科考夫瞭望》（ID：BioBurst）的主創(chuàng)人員為大家?guī)黻P(guān)于這位傳奇人物更多有趣的故事。
本澤發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)生物鐘基因，開創(chuàng)了神經(jīng)遺傳學(xué)的研究，甚至在半導(dǎo)體行業(yè)和分子生物學(xué)早期發(fā)展過程中，也做出了改變世界級(jí)的貢獻(xiàn)。他研究興趣廣泛，一生都在追尋最有意思的研究，晚年甚至轉(zhuǎn)向癌癥生物學(xué)的研究。“細(xì)推物理須行樂，何為浮名絆此身”，可以說是關(guān)于他的一生最好的寫照。
撰文 | 丁霄哲
責(zé)編 | 李 娟
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2017年的諾貝爾生理學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予了三位從事生物鐘研究的科學(xué)家：杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什，以及邁克爾·楊。在幾乎所有關(guān)于這次獲獎(jiǎng)成果的介紹中，都繞不開另一位已經(jīng)去世的科學(xué)家的名字——西摩·本澤(Seymour Benzer)。
本澤和他的學(xué)生們不僅最早發(fā)現(xiàn)了生物鐘基因，而且證明了動(dòng)物的許多其他行為也是由基因決定，從而開創(chuàng)了神經(jīng)遺傳學(xué)(Neurogenetics)。除此之外，他在半導(dǎo)體行業(yè)和分子生物學(xué)早期發(fā)展過程中，也做出了改變世界級(jí)的貢獻(xiàn)。他培養(yǎng)的徒子徒孫中誕生了許多著名科學(xué)家，其中不乏諾獎(jiǎng)得主和各國院士。
然而，本澤這個(gè)名字在中文世界里的知名度卻極低——這或許是因?yàn)樗救私K生無緣諾獎(jiǎng)。這不得不說是一種遺憾。一方面，在如今看來，本澤的多項(xiàng)工作都完全配得上諾獎(jiǎng)，沒能在本澤有生之年給他頒獎(jiǎng)更像是諾貝爾獎(jiǎng)項(xiàng)本身的遺憾（見《知識(shí)分子》文章：有趣的事情總是發(fā)生在有趣的人們身上：兩個(gè)諾獎(jiǎng)得主的故事）。 另一方面，本澤為中國的神經(jīng)生物學(xué)發(fā)展帶來的貢獻(xiàn)也非常大，許多著名華人神經(jīng)科學(xué)家都是他的學(xué)生或是他學(xué)生的學(xué)生。
?本澤培養(yǎng)的華人學(xué)者及他們?nèi)谓痰拇髮W(xué)（不完全） 來源：作者通過NeuroTree上的公開信息整理，部分名字為音譯
一臺(tái)顯微鏡
本澤出生于一戰(zhàn)結(jié)束后的1921年。他的父母是波蘭裔猶太移民，在紐約從事紡織業(yè)，從沒有上過大學(xué)，對(duì)科學(xué)也沒有特殊興趣。他們大概猜不到，家里這個(gè)唯一的男孩，日后竟然會(huì)成為一位大科學(xué)家。
和紐約許多普通人家的孩子一樣，本澤小時(shí)候就讀于布魯克林的公立學(xué)校。不過他很早就顯示出了對(duì)科學(xué)異乎尋常的熱愛。他被父母帶著去猶太教堂時(shí)，常常一個(gè)人悶頭看物理書。13歲時(shí)，在本澤的受戒儀式(Bar Mitzvah)上，他得到了一件影響了人生的重要禮物：一臺(tái)顯微鏡。
“它為我打開了新世界的大門”，本澤后來在加州理工學(xué)院回憶起這件禮物時(shí)說到。他在家里地下室搭建起自己的小實(shí)驗(yàn)室，抓來各種青蛙、蠅類解剖，并放到顯微鏡下觀察。
本澤的童年偶像是小說人物阿羅史密斯(Arrowsmith)。阿羅史密斯也出身普通家庭，但是通過自己的努力成為了一位優(yōu)秀的生物學(xué)家（在流行文化中，擁有這樣正面形象的生物學(xué)家并不多見）。小說中，阿羅史密斯的最重要的成就是發(fā)現(xiàn)了一種可以殺死致病細(xì)菌的噬菌體病毒。小本澤大概沒有想到，噬菌體和果蠅，這兩種他童年就熟悉的物種日后會(huì)成為他窮盡一生研究的對(duì)象。
?二十年代的小說《阿羅史密斯》，講述了一位理想主義的醫(yī)學(xué)科學(xué)家。本書榮獲1926年的普利策獎(jiǎng)，但作者辛克萊·劉易斯卻拒絕領(lǐng)獎(jiǎng)。劉易斯后于1930年獲得諾貝爾文學(xué)獎(jiǎng)。圖片來源：豆瓣
17歲那年，他拿著校董獎(jiǎng)學(xué)金進(jìn)入了布魯克林學(xué)院，成為了全家第一個(gè)進(jìn)入大學(xué)的人。在那里，他遇到了日后相濡以沫數(shù)十年的妻子多蒂，并在1942年畢業(yè)后成婚。當(dāng)婚禮進(jìn)行到最后、親友們還在翩翩起舞時(shí)，新婚的本澤夫婦卻匆匆離場，去趕一趟前往印第安納州的火車——本澤即將在普渡大學(xué)攻讀物理學(xué)博士，“這就算是我們的蜜月了”。在那里，本澤做出了他的第一項(xiàng)影響世界的成果。
撬動(dòng)電子工業(yè)革命的鍺晶體
1942年是美國加入二戰(zhàn)后的第一年。那時(shí)的整個(gè)美國科學(xué)界都已經(jīng)被動(dòng)員起來為這場戰(zhàn)爭服務(wù)。在普渡大學(xué)，本澤跟隨拉克-霍洛維茨教授(Karl Lark-Horovitz)進(jìn)行半導(dǎo)體的研究，他們的戰(zhàn)時(shí)任務(wù)是找到更好的用于雷達(dá)和無線電接收器的半導(dǎo)體晶體。
整流器是一種允許電流單向流過的半導(dǎo)體元件，人們熟知的二極管就是一種最簡單的整流器。在40年代，用作整流器的半導(dǎo)體晶體存在的常見問題是反向擊穿造成的“燒毀(burnout)”：當(dāng)突然的反向強(qiáng)電場施加在整流器上時(shí)，大量快速運(yùn)動(dòng)的自由電荷會(huì)沖擊晶格釋放更多電荷、造成“雪崩擊穿”并燒毀整個(gè)晶體。那時(shí)，脆弱的半導(dǎo)體晶體成為限制整個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的一大瓶頸。
為了解決這個(gè)問題，本澤嘗試了一種當(dāng)時(shí)還并不常用于制作半導(dǎo)體的鍺晶體。一開始他的運(yùn)氣還不錯(cuò)，在他最早測試的幾種鍺晶體里就有一種可以耐受10伏的逆向電壓，但當(dāng)他試圖提升這一數(shù)字時(shí)，卻久久沒有突破——10伏的記錄維持了一年之久。1943年夏天，普渡的同事們找到了制備高純度鍺晶體的方法，他隨即開始嘗試在里面混入不同的元素，并很快勢如破竹——耐受逆向電壓的最高記錄很快變?yōu)?5伏、短短1個(gè)月后變?yōu)?5伏。他隨后發(fā)現(xiàn)，如果在真空而非空氣中測試，混有了少量錫的鍺晶體竟可以承受高達(dá)100伏的逆向電壓。
?混有雜質(zhì)的鍺晶體可以作為半導(dǎo)體材料。 圖片來源：hi-led.com
1943年末，本澤和拉克-霍洛維茨教授再一次會(huì)議上報(bào)告了這種“高逆電壓”鍺整流器后，很快引起領(lǐng)域內(nèi)的震動(dòng)，普渡大學(xué)也因此迅速躋身為當(dāng)時(shí)美國半導(dǎo)體研究的中心。 未來的“硅谷之父”、當(dāng)時(shí)的貝爾實(shí)驗(yàn)室科學(xué)家肖克萊(William Shockley，見《知識(shí)分子》文章“核心技術(shù)何來？硅谷奠基人之一肖克萊的創(chuàng)新實(shí)踐”)不僅親自來到拉克-霍洛維茨實(shí)驗(yàn)室訪問，了解鍺基半導(dǎo)體晶體的生產(chǎn)技術(shù)，而且還時(shí)常找人打探本澤和拉克-霍洛維茨的新進(jìn)展 。
與此同時(shí)，貝爾實(shí)驗(yàn)室很快實(shí)現(xiàn)了鍺基半導(dǎo)體晶體的量產(chǎn)?；诒緷傻逆N晶體，貝爾實(shí)驗(yàn)室的肖克萊、巴丁和布拉頓得以在1947年12月研制出世界上第一個(gè)晶體管——一種點(diǎn)接觸型的鍺晶體管。晶體管的發(fā)明成為引爆電子工業(yè)革命的導(dǎo)火索，這項(xiàng)技術(shù)也被認(rèn)為是二十世紀(jì)最偉大的發(fā)明之一。
同樣在1947年，本澤從普渡大學(xué)獲得博士學(xué)位。這位26歲的博士當(dāng)時(shí)已經(jīng)擁有了六項(xiàng)半導(dǎo)體晶體相關(guān)的專利，并被許多著名大學(xué)邀請(qǐng)前往任教。
?晶體管的三位發(fā)明人。從左至右：巴丁、肖克萊和布拉頓。圖片來源：pbs.org
九年后，貝爾實(shí)驗(yàn)室的三位科學(xué)家因?yàn)樗麄儼l(fā)明晶體管的工作獲得諾獎(jiǎng)。本澤也受邀參加了貝爾實(shí)驗(yàn)室的慶?；顒?dòng)。貝爾實(shí)驗(yàn)室的同行們對(duì)他說：“你當(dāng)年應(yīng)該繼續(xù)做下去的！”不過這時(shí)的本澤已經(jīng)顧不上后悔錯(cuò)過機(jī)會(huì)，他的研究興趣已經(jīng)轉(zhuǎn)向了生物學(xué)。
基因的本質(zhì)是什么？
幾乎在本澤取得鍺晶體突破的同時(shí)，遠(yuǎn)在大西洋另一側(cè)的奧地利物理學(xué)家薛定諤，在都柏林三一學(xué)院做了一場關(guān)于生命活動(dòng)本質(zhì)的講座，并根據(jù)講座內(nèi)容出版了一本小冊子《生命是什么》。這本小冊子很快流傳開來，讓許多物理學(xué)家發(fā)現(xiàn)了“真正重要的問題”，并投身于緊接著發(fā)生的分子生物學(xué)革命。
?影響了包括克里克、沃森、威爾金斯、本澤等一代分子生物學(xué)奠基人的《生命是什么》 圖片來源：維基百科
這本小冊子也讓本澤重新燃起了童年時(shí)對(duì)生物學(xué)的興趣。在這本書中，薛定諤反復(fù)引用了美國生物物理學(xué)、噬菌體研究者馬克斯·德爾布呂克(Max Delbrück)關(guān)于生命活動(dòng)的物理基礎(chǔ)的觀點(diǎn)。巧的是，本澤的童年偶像阿羅史密斯在小說中的導(dǎo)師名字也叫馬克斯，而德爾布呂克所做的研究使用的模式生物噬菌體病毒也恰巧是阿羅史密斯的研究對(duì)象。這讓本澤覺得，這位馬克斯·德爾布呂克就是自己命中注定的導(dǎo)師。
盡管本澤在畢業(yè)時(shí)收到了多所著名大學(xué)的教職邀請(qǐng)，但是他的博士導(dǎo)師、普渡大學(xué)物理系系主任拉克-霍洛維茨卻成功讓他留在了普渡。拉克-霍洛維茨給本澤開出了他難以拒絕的條件：全力支持他轉(zhuǎn)行做分子生物學(xué)。于是，畢業(yè)成為普渡大學(xué)物理系的助理教授后的第二年，本澤就在“開小差”外出學(xué)習(xí)生物學(xué)。他通過魯里亞(Salvador Luria)的介紹，輾轉(zhuǎn)來到德爾布呂克位于科考夫樓(Kerckhoff Laboratories)一樓的大名鼎鼎的噬菌體實(shí)驗(yàn)室，成為一名博士后。兩年后，他又前往巴斯德研究院和冷泉港實(shí)驗(yàn)室，在兩地分別進(jìn)行了一年的訪問。在這些地方，他得到了那個(gè)時(shí)代最好的噬菌體遺傳學(xué)訓(xùn)練，而德爾布呂克也成為了本澤終生的導(dǎo)師和朋友。同時(shí)，本澤還結(jié)識(shí)了沃森(James Watson)、克里克(Francis Crick)、布倫納(Sydney Brenner)等分子生物學(xué)的先驅(qū)。根據(jù)沃森回憶，本澤是在DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)被提出前最早認(rèn)識(shí)到DNA可能在遺傳學(xué)中扮演重要角色的幾位科學(xué)家之一。1952年，在四年的游歷后，本澤終于回到了他任教的普渡——如果他再不回來，普渡的行政領(lǐng)導(dǎo)已經(jīng)磨刀霍霍打算把他炒了。
?1950年，正在加州理工學(xué)院做博士后的本澤參加了德爾布呂克在此地召集的一次(噬菌體)病毒會(huì)議。與會(huì)者還有多位著名歷史人物，包括獲得了諾獎(jiǎng)的沃森(1962)、魯里亞(1969)、德爾布呂克(1969)、杜爾貝科(1975)，以及發(fā)現(xiàn)了流感病毒的休普、發(fā)現(xiàn)了質(zhì)粒的沃爾曼、解釋了限制性內(nèi)切現(xiàn)象的魏格爾等人。圖片來源：Caltech Archives
這段時(shí)間，一直縈繞在本澤腦子里的一個(gè)問題是：“基因到底是什么？” 在由摩爾根開創(chuàng)的現(xiàn)代遺傳學(xué)中，基因指的是染色體上的可突變、可遺傳的“功能單元”。但是當(dāng)時(shí)的遺傳學(xué)家們并不清楚：基因是一種不可分割的顆粒，還是存在更精細(xì)的可重組的結(jié)構(gòu)？與之相關(guān)的一個(gè)問題是，基因的物理本質(zhì)是顆粒狀的蛋白質(zhì)，還是線性的DNA？由于之前的遺傳學(xué)手段無法回答這些問題，以“DNA是遺傳物質(zhì)”為核心的現(xiàn)代分子生物學(xué)一直沒法得到遺傳學(xué)家們的認(rèn)可。因此據(jù)克里克回憶，1953年DNA雙螺旋模型提出后的幾年間，他和沃森依然時(shí)而會(huì)為這件事寢食難安。
本澤在自己的噬菌體研究中，用到了一類帶有rII基因突變的噬菌體突變體。這種突變會(huì)使得噬菌體在鋪滿B品系大腸桿菌的培養(yǎng)板上形成比野生型（即“正?！保?/span>噬菌體大許多的噬菌斑。一次，在準(zhǔn)備噬菌體教學(xué)實(shí)驗(yàn)時(shí)，本澤使用了這種突變體侵染了幾盤“K品系”的大腸桿菌。然而，細(xì)菌培養(yǎng)板上并沒有形成任何大的噬菌斑。他以為是自己忘了在那盤細(xì)菌上施加噬菌體，于是暗暗罵了一句自己“笨蛋(Dummkopf)！”，便無奈地重新做了一次實(shí)驗(yàn)。沒有想到，再次施加了具有這種rII突變的噬菌體后，他又看到了一模一樣的現(xiàn)象——培養(yǎng)板上還是一個(gè)大噬菌斑也沒出現(xiàn)。郁悶的他突然靈光乍現(xiàn)：這種帶有rII突變的噬菌體因?yàn)槟撤N缺陷，無法侵染K品系大腸桿菌！
?左圖：rII突變的噬菌體在感染B品系大腸桿菌后會(huì)產(chǎn)生比正常更大的噬菌斑。右圖：rII突變的噬菌體無法侵染K品系大腸桿菌。兩圖中少量的小噬菌斑均是由混在樣品中的野生型噬菌體造成。 圖片來源：Biocyclopedia.com
本澤瞬間意識(shí)到，rII基因就是他夢寐以求的揭示基因精細(xì)結(jié)構(gòu)的武器！如果rII基因不是一個(gè)顆粒、而是一段擁有內(nèi)部結(jié)構(gòu)的共線性的序列（現(xiàn)在我們都清楚，這種“共線性序列”就是一段DNA序列），那么產(chǎn)生相同表型的rII突變體很可能是由這段共線性序列中兩個(gè)不同位點(diǎn)上的突變所導(dǎo)致的。那么，只要我們將兩株rII突變體進(jìn)行雜交，它們的子代中可能就有少數(shù)“幸運(yùn)兒”會(huì)通過基因重組、獲得一份完全沒有突變的rII基因。只需要數(shù)出“幸運(yùn)兒”的數(shù)量，就可以算出這兩株突變體的重組率、從而知道它們所對(duì)應(yīng)的兩個(gè)突變位點(diǎn)在噬菌體染色體上的距離有多遠(yuǎn)（遺傳學(xué)上稱為“圖距”）。使用噬菌體系統(tǒng)的強(qiáng)大之處在于，在一個(gè)培養(yǎng)板上就可以測試數(shù)十億個(gè)雜交產(chǎn)生的子代病毒中有多少發(fā)生了重組，從而極其精確地計(jì)算出的兩個(gè)突變位點(diǎn)的圖距（對(duì)應(yīng)的物理尺度上的理論分辨率甚至小于單個(gè)原子直徑）！
?本澤揭示rII基因內(nèi)部精細(xì)結(jié)構(gòu)的實(shí)驗(yàn)示意圖。兩株不同的rII突變體雜交后會(huì)產(chǎn)生完好的rII基因，證明了基因確實(shí)存在精細(xì)結(jié)構(gòu)。這里所用的B品系大腸桿菌最早是由德爾布呂克和魯里亞發(fā)現(xiàn)并引進(jìn)到噬菌體實(shí)驗(yàn)中的。 圖片來源：Pearson Education. iGenetics by Peter Russel
本澤實(shí)驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，兩株不同的rII突變體雜交后果然會(huì)產(chǎn)生擁有完好rII基因的子代,這證明了基因確實(shí)存在精細(xì)結(jié)構(gòu)。使用相同的遺傳分析方法，本澤在接下來十年里證明了rII基因是由大約1000個(gè)“重組單元”組成、而每個(gè)“重組單元”的長度大約和一個(gè)DNA核苷酸長度相同！——這終于將摩爾根學(xué)派開創(chuàng)的遺傳學(xué)與剛剛誕生的分子生物學(xué)聯(lián)系到了一起，為“基因”這個(gè)經(jīng)典遺傳學(xué)中抽象的概念賦予了堅(jiān)實(shí)的物理含義，也讓遺傳學(xué)家們終于能開始接受嶄新的分子生物學(xué)時(shí)代的來臨。
?本澤生前收藏的一件木刻的rII基因精細(xì)結(jié)構(gòu)圖。 圖片來源：Caltech Archives
從基因到行為
本澤對(duì)各種rII基因突變的細(xì)致研究，成為了后來克里克、布倫納(Sydney Brenner)等人破解DNA表達(dá)翻譯的“密碼子表“的基礎(chǔ)。事實(shí)上，本澤本人也參與到了破解密碼子的工作之中，并做出了重要貢獻(xiàn)。
但是，這幾位分子生物學(xué)黃金一代的奠基人逐漸意識(shí)到，分子生物學(xué)中的真正重要的問題已經(jīng)所剩不多。促使本澤開始認(rèn)真思考轉(zhuǎn)行的，是來自他的終身導(dǎo)師德爾布呂克的抱怨。在一次德爾布呂克夫人給本澤夫人的家常信中，德爾布呂克本人插了一句：“多蒂，請(qǐng)叫西摩不要再發(fā)這么多論文了！如果他現(xiàn)在的論文都能配得上當(dāng)年的水平，我沒日沒夜地讀也讀不過來?！北緷勺约阂舶l(fā)現(xiàn)對(duì)rII基因越來越提不起興趣。
當(dāng)時(shí)，本澤使用了克里克發(fā)明的“八卦測試”來尋找下一個(gè)研究目標(biāo)。克里克認(rèn)為，“你真正感興趣的問題是你在八卦的問題”。本澤仔細(xì)觀察了自己與妻子及朋友們平時(shí)八卦的話題，發(fā)現(xiàn)許多都是關(guān)于“基因和行為之間的關(guān)系”的。而自從有了兩個(gè)女兒后，本澤驚奇地發(fā)現(xiàn)她們性格迥異，這也讓他經(jīng)常思考，是否是不同的基因?qū)е滤齻儾煌男愿瘛?/span>
也是在這個(gè)時(shí)候，本澤讀到了第三本改變了他人生軌跡的書：伍德里奇(Dean Wooldridge)所著的《大腦機(jī)器》。這本書介紹了加州理工的神經(jīng)生物學(xué)家司佩里(Roger Sperry)關(guān)于大腦兩個(gè)半腦分工的早期工作，讓他嘖嘖稱奇。
?影響了本澤的第三本書——《大腦機(jī)器》。 圖片來源：Amazon.com
于是，本澤在從1965年到1966年的帶薪休假年(sabbatical)期間，再次來到加州理工學(xué)院訪問，到司佩里實(shí)驗(yàn)室學(xué)習(xí)神經(jīng)科學(xué)的研究方法。司佩里實(shí)驗(yàn)室使用了一系列動(dòng)物來研究兩個(gè)半腦的功能，從金魚、青蛙、變色龍，到貓、猴子，甚至到后來的人類裂腦患者志愿者（十幾年后，司佩里正是因?yàn)殛P(guān)于裂腦人的工作獲得諾獎(jiǎng)）。
?位于加州理工學(xué)院一角的丘奇樓和科考夫樓，地上分別有三層樓高。丘奇樓建于五十年代，本澤實(shí)驗(yàn)室位于該樓二層，司佩里實(shí)驗(yàn)室位于三層，而德爾布呂克的真菌實(shí)驗(yàn)室位于該樓地下一層?？瓶挤驑墙ㄓ诙甏⑹巧锵抵鳂?，摩爾根及其弟子傳承幾代的果蠅實(shí)驗(yàn)室在該樓三層，德爾布呂克的噬菌體實(shí)驗(yàn)室在科考夫一樓。 圖片來源：caltech.edu
司佩里實(shí)驗(yàn)室的研究對(duì)象無一例外都比噬菌體實(shí)驗(yàn)周期長得多，因此本澤也有了大把時(shí)間四處閑逛。他有時(shí)會(huì)與另兩位分子生物學(xué)黃金時(shí)代的“革命家”——實(shí)驗(yàn)室就在樓下的德爾布呂克和時(shí)不時(shí)來加州理工“竄訪”的沃森——一起在丘奇樓(Church Laboratories)的走廊里談笑風(fēng)生、指點(diǎn)江山。但是，有時(shí)本澤也會(huì)閑逛到走廊靜悄悄的另一端——那里是科考夫樓三樓的果蠅實(shí)驗(yàn)室。這幾間實(shí)驗(yàn)室從二十年代開始，先是由遺傳學(xué)之父摩爾根創(chuàng)建，隨后是他的弟子、繪出了果蠅染色體圖譜的斯特蒂文特(Alfred Sturtevant)掌舵，現(xiàn)在已經(jīng)傳給了路易斯(Ed Lewis)。然而，在五六十年代分子生物學(xué)崛起后，這個(gè)遺傳學(xué)的圣地已經(jīng)開始顯得落寞而蕭條。德爾布呂克、沃森和當(dāng)時(shí)很多人相信，分子生物學(xué)才是“唯一的生物學(xué)”。德爾布呂克甚至?xí)闹雷舆B說三遍：“遺傳學(xué)已死！”
?懸掛在原摩爾根果蠅實(shí)驗(yàn)室門外的果蠅染色體圖譜。 圖片來源：作者
本澤卻出人意料地開始對(duì)路易斯每天擺弄的果蠅產(chǎn)生興趣。這種小飛蟲看上去比司佩里的那些動(dòng)物們要容易操作得多，實(shí)驗(yàn)周期也短。一天，他終于決定向路易斯借了一些牛奶瓶、試管和許多果蠅，拿回自己實(shí)驗(yàn)室觀察。他把果蠅放進(jìn)試管，然后靠近燈泡，然后發(fā)現(xiàn)大多數(shù)果蠅都飛向了有燈光的一端。這個(gè)現(xiàn)象讓他突然有了一個(gè)靈感，找到了一把打開基因與行為關(guān)系的大門的鑰匙。
本澤想知道，會(huì)不會(huì)有某種基因型的果蠅更喜歡光？為此，他設(shè)計(jì)了一個(gè)果蠅“逆流萃取機(jī)”：這是兩排口對(duì)口的試管，形成一整排完全封閉的試管腔。一開始，他將所有果蠅都放在最右側(cè)的試管腔中(圖中標(biāo)記為A)，將它們拍到腔底，然后在上方打開燈光，許多果蠅便飛向了上半側(cè)的試管、也有一小部分留在了下半側(cè)。他把上半個(gè)試管架向右滑動(dòng)，這樣原本在試管腔A下半側(cè)的果蠅就可以進(jìn)入試管腔B的上半側(cè)。隨后本澤就將兩個(gè)試管架復(fù)位，然后重復(fù)之前的操作。經(jīng)過幾個(gè)回合，最“喜歡光”的果蠅就會(huì)“富集”在最右側(cè)的試管腔，而最“不喜歡光”的果蠅則會(huì)在最左側(cè)的試管腔。
?本澤的果蠅“逆流萃取機(jī)”原理圖和雷根斯堡大學(xué)的Brembslab的復(fù)制品。圖片來源：Brembs lab, Universit?t Regensburg
本澤使用誘變劑制備了許多果蠅突變體，然后用這種“逆流萃取機(jī)”尋找對(duì)光不再敏感的果蠅。他陸續(xù)找到了不少不再趨光飛行的果蠅突變體，并讓它們成功產(chǎn)生了后代，而他們的后代也穩(wěn)定地遺傳了這種行為。他的博士后堀田凱樹(Youshiki Hotta)在檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)，這些基因突變的果蠅或是半盲、或是肌肉出了問題——并沒有什么特別令人意外的發(fā)現(xiàn)。不過本澤卻很興奮，這證明了用經(jīng)典的遺傳學(xué)手段來研究行為學(xué)是可行的！
1967年，本澤發(fā)表了第一篇關(guān)于果蠅的“行為突變體”的論文。同一年，他正式轉(zhuǎn)到加州理工學(xué)院。在路易斯的全力幫助下，本澤在丘奇樓的二樓組建了自己的果蠅實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)神經(jīng)遺傳學(xué)的研究。
本澤的母親聽說這個(gè)消息后，不能接受家里唯一上過大學(xué)的兒子竟然去研究果蠅的腦子。老太太問本澤夫人：“多蒂，西摩怎么去研究果蠅的腦子了？我們是不是應(yīng)該找人檢查一下西摩的腦子？”
時(shí)間，愛情與記憶
二十世紀(jì)九十年代，普利策獎(jiǎng)得主韋納為本澤寫了一本傳記體科普暢銷書《Time, Love, Memory》。書名概括了本澤在神經(jīng)遺傳學(xué)中最引人注目的三項(xiàng)貢獻(xiàn)：“時(shí)間” ——發(fā)現(xiàn)了參與生物鐘功能的基因(period)、“愛情” ——發(fā)現(xiàn)了參與生殖行為的基因(savoir-faire, fruitless)、“記憶” ——發(fā)現(xiàn)了參與學(xué)習(xí)和記憶功能的基因(rutabaga, dunce)。
從1967年一直到本澤2007年去世，本澤和他的學(xué)生們還發(fā)現(xiàn)了許多其他出現(xiàn)在教科書上的影響動(dòng)物行為基因，包括視覺(nonphototactic, negative phototactic, and eyes absent)，運(yùn)動(dòng)(sluggish, uncoordinated)，壓力感受(freaked-out)，神經(jīng)和肌肉功能(photoreceptor degeneration, drop-dead)相關(guān)基因，并構(gòu)造了一系列疾病模型。
在這一系列工作中，最著名的是本澤與學(xué)生科諾普卡(Ron Konopka)一起發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)生物鐘基因。通過精妙的突變篩選，科諾普卡先后發(fā)現(xiàn)了三種生物鐘異常的果蠅突變體：一種完全沒有晝夜節(jié)律、一種節(jié)律周期變短、一種節(jié)律周期變長。然而，當(dāng)他測量這三個(gè)突變位點(diǎn)的圖距時(shí)，卻發(fā)現(xiàn)它們都在果蠅X染色體上的同一個(gè)位置！也就是說，這三種突變實(shí)際上是同一個(gè)基因的三種不同突變體。這個(gè)生物鐘功能的核心基因被命名為周期基因(period)，之后被發(fā)現(xiàn)在不同物種中都負(fù)責(zé)生物鐘的功能。這之后，杰夫·霍爾、邁克爾·羅斯巴什，以及邁克爾·楊等人紛紛參與生物鐘的研究，并做出了獲得2017年諾貝爾獎(jiǎng)的工作。饒毅老師的“勇氣和運(yùn)氣：生物鐘的分子研究”詳細(xì)介紹了這段歷史背后的有趣故事。
有意思的是，本澤認(rèn)為自己就是生物鐘基因不正常的人。他每天中午才來到丘奇樓，和學(xué)生們一起吃午飯。下午他會(huì)叫上幾個(gè)人去位于校園中央的紅門咖啡館(Red Door Cafe)喝咖啡、討論科學(xué)，然后回到實(shí)驗(yàn)室，在自己的私人工作間里一直工作到凌晨五六點(diǎn)。
?如今夜深時(shí)的丘奇樓二樓，已經(jīng)沒有當(dāng)年本澤的“私人工作間”半開的門和燈光。圖片來源：作者
細(xì)推物理須行樂，何為浮名絆此身
從晶體管、到分子生物學(xué)、再到神經(jīng)遺傳學(xué)，本澤一生的科學(xué)探索跨度巨大，但又有著說不清的千絲萬縷的聯(lián)系。有一次物理學(xué)家費(fèi)曼(Richard Feynman)帶著兒子來本澤實(shí)驗(yàn)室，希望能讓兒子看看果蠅的大腦。當(dāng)小家伙專心致志地對(duì)著顯微鏡觀察時(shí)，本澤在一旁解說道：“這個(gè)小小的腦子里有10萬個(gè)晶體管呢！”或許從他研究神經(jīng)生物學(xué)的第一天起，就一直這樣把神經(jīng)元類比作他熟悉的晶體管。費(fèi)曼卻急忙糾正道：“不不，那些可不是晶體管，那些是神經(jīng)元。不要把問題過度簡化了！” 本澤欣然接受了這個(gè)提醒。
本澤的導(dǎo)師、朋友中諾獎(jiǎng)獲得者如云，但他本人卻終生與諾獎(jiǎng)無緣。這很大程度是因?yàn)樗恢倍荚谧穼ぷ钣幸馑嫉难芯?、每次開創(chuàng)完一個(gè)新領(lǐng)域就立即轉(zhuǎn)換方向，把新領(lǐng)域里“低垂的果實(shí)”拱手讓給學(xué)生和競爭對(duì)手。當(dāng)然，他的卓越貢獻(xiàn)還是得到了學(xué)術(shù)共同體的承認(rèn)和敬仰，他也多次獲得不亞于諾獎(jiǎng)的榮譽(yù)，包括拉斯克獎(jiǎng)、蓋爾德納國際獎(jiǎng)（兩次）、阿爾巴尼醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)等。但是本澤依然覺得他的母親對(duì)他十分不滿——“那些別的獎(jiǎng)鄰居們都不知道！”
?本文提到的部分本澤的導(dǎo)師與朋友獲得諾貝爾獎(jiǎng)的情況，“遍插茱萸少一人”。 圖片來源：作者整理
?1991年，本澤七十大壽時(shí)與幾位老友相聚。從左至右為本澤、蒙塔爾奇尼(Rita Levi-Montalcini)、路易斯(Ed Lewis)和布倫納(Sydney Brenner)。本澤之外的三人都或早或遲地在有生之年等到了諾獎(jiǎng)委員會(huì)的眷顧，而本澤自己卻終究沒能讓母親挑剔的愿望得以實(shí)現(xiàn)。 圖片來源：CaltechArchives
本澤的探索精神，不只是在科研上，也在對(duì)食物的選擇上。他的同事和學(xué)生都記得他的午餐里各種匪夷所思的異域食物，包括裹了巧克力的蛆、臭魚等。令學(xué)生們印象最為深刻的食物之一是來自中國的“世紀(jì)蛋”(century egg)，據(jù)說是把雞蛋在地下埋很多年后拿出來，蛋清晶瑩剔透，卻散發(fā)著臭味。本澤勇敢地吃了這顆“世紀(jì)蛋”，令學(xué)生們十分欽佩。
?讓本澤的學(xué)生們驚愕不已的來自中國的“世紀(jì)蛋”（皮蛋）。 圖片來源：維基百科
本澤發(fā)散的科研興趣也沒有止步于神經(jīng)遺傳學(xué)。由于妻子多蒂和好友德爾布呂克先后因?yàn)榘┌Y離世，他一度投身于癌癥生物學(xué)。在他的晚年，他也曾對(duì)動(dòng)物的食欲、肥胖和衰老進(jìn)行了研究。
2007年，本澤去世。兩年后，《細(xì)胞》雜志上的一篇論文報(bào)道了節(jié)食延長果蠅壽命的一種分子機(jī)制，本澤被列為該論文的資深作者。
“物理學(xué)，真有趣，但是我不能再繼續(xù)，
明年我得做一個(gè)新領(lǐng)域，
我要一直走在最前沿，
直到我頭發(fā)斑白、慢慢老去”；
遺傳學(xué)，真有趣，但是我不能再繼續(xù)，
明年我得做一個(gè)新領(lǐng)域，
我要一直走在最前沿，
直到頭發(fā)斑白、慢慢老去；
行為學(xué)，真有趣，但是我不能再繼續(xù)，
明年我得做一個(gè)新領(lǐng)域，
我要一直走在最前沿，
直到頭發(fā)斑白、慢慢老去。”
—— 在一次德爾布呂克生日聚會(huì)上老友們寫給本澤的歌。本文作者譯。
參考文獻(xiàn)：
Time, Love, Memory: A Great Biologist and His Quest for the Origins of Behavior. (1999)Jonathan Weiner
（注：遺憾的是，這本本澤的傳記雖然在豆瓣讀書評(píng)分高達(dá)9.8分，但在出版近二十年后依然沒有簡體中文譯本）
Seymour Benzer 1921-2007, The Man Who TookUs from Genes to Behavior. (2008) William Harris
The Double Helix: A Personal Account of the Discovery of the Structure of DNA. (1968) James Watson
The Eighth Day of Creation: Makers of the Revolution in Biology. (1996) Horace Freeland Judson
Crystal Fire: The Invention of the Transistor and the Birth of the Information Age.(1997) Lillian Hoddeson and Michael Riordan
感謝陳欣泓同學(xué)、石悅琳同學(xué)的討論與修改建議！
