新的漸凍癥小鼠模型，或可揭示新的發(fā)病機理
一個漸凍癥（ALS）患者坐在圖片的中央，在他上方是形如中樞神經(jīng)系統(tǒng)的陰云，其中含有應(yīng)激顆粒（點）的彩色神經(jīng)元正在威脅患者健康。大寫字母 ALS構(gòu)成的閃電代表病人所遭受的應(yīng)激刺激，它造成彩色雨滴（雨滴取自張雪等人在腦內(nèi)記錄到和重構(gòu)的應(yīng)激顆粒），威脅到病人的生命。
（圖片由作者提供）。
撰文 | 緩步、右岸
責編 | 葉水送
肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS）是一種罕見的神經(jīng)退行性疾病，人們通常用“漸凍癥”這個詞匯來形容，相信大家并不陌生。兩年前逝世的著名物理學家霍金，也因其與該疾病相搏斗的一生，使這種讓人無可挽回地逐漸失去運動能力、走向死亡的頑疾更加廣為人知。無論是為患者本人，還是患者的家屬，漸凍癥都會帶來巨大的精神痛苦和經(jīng)濟壓力。
目前，人們對漸凍癥的致病機理已經(jīng)有了一定程度上的了解。在分子層面，有多個與漸凍癥相關(guān)的致病突變基因（SOD1、TDP43、FUS、C9ORF72等）被發(fā)現(xiàn)，盡管如此，人們對這種疾病如何致病還了解的相當有限，迄今尚未開發(fā)出有效的治療手段和藥物；也正是因此，厘清漸凍癥的發(fā)病機理，對于尋求行之有效的解決方案有著指導性作用。
近日，清華大學醫(yī)學院賈怡昌課題組在國際知名的神經(jīng)科學雜志Brain上發(fā)表了關(guān)于FUS突變蛋白如何導致漸凍癥的最新研究成果。研究者利用小鼠建立了全新的ALS小鼠模型，并在此模型上首次提供了應(yīng)激顆粒的錯誤加致病的體內(nèi)證據(jù)。
研究者在找到ALS突變基因后，一直希望在小鼠上更合理地模擬ALS疾病的發(fā)生發(fā)展。而既往的小鼠疾病模型，主要是通過轉(zhuǎn)基因的方式過表達突變蛋白 1,2。而事實上，ALS病人只攜帶一個點突變，蛋白的表達量并沒有改變。因此，賈怡昌課題組及其合作者首先建立了一個只攜帶ALS點突變的小鼠模型。相較于先前建立過量表達疾病突變蛋白的小鼠模型，該模型小鼠的表現(xiàn)出異常癥狀的時間更晚且相對更輕微，并沒有在運動神經(jīng)元中產(chǎn)生類似ALS病人的病理表型；然而，在給予慢性氧化應(yīng)激處理的條件下，小鼠在亞細胞水平以及運動行為水平均會展現(xiàn)出顯著的患病癥狀，包括致病蛋白在細胞質(zhì)中異常聚集，以及運動能力的顯著下降。這些疾病特征與人類的漸凍癥的特征高度相似，很好地解釋了基因突變和環(huán)境因素對疾病進程的共同作用。
在這一模型的基礎(chǔ)上，研究人員進一步闡述其機制，即細胞內(nèi)的一種壓力響應(yīng)機制——應(yīng)激顆粒機制的異常，可能是導致漸凍癥的重要原因。賈怡昌表示，“應(yīng)激顆粒代謝紊亂可能存在于多種神經(jīng)退行性疾病，包括額顳癡呆，阿爾茨海默病，帕金森病等”。
事實上，與應(yīng)激顆粒相關(guān)的壓力響應(yīng)機制在真核生物的細胞中普遍存在，在接收到環(huán)境中的應(yīng)激壓力信號后，細胞質(zhì)中的RNA結(jié)合蛋白，包括ALS致病基因編碼的蛋白TDP-43和FUS，會與mRNA、核糖體小亞基相結(jié)合，在細胞內(nèi)形成較大的聚集體，也即應(yīng)激顆粒（stress granule），與細胞質(zhì)的其它部分相隔離，使得先前的蛋白質(zhì)翻譯等活動暫時停止；而在應(yīng)激壓力信號消失之后，應(yīng)激顆粒也消失 3。
雖然應(yīng)激顆粒的錯誤加工被認為可能參與ALS的致病，但是沒有可靠證據(jù)顯示應(yīng)激顆粒是否會出現(xiàn)在神經(jīng)退行性疾病的腦內(nèi)，以及其錯誤加工是否致病。賈怡昌課題組及其合作者通過可視化，追蹤了活體小鼠腦內(nèi)應(yīng)激顆粒加工過程。在氧化應(yīng)激條件下，突變體小鼠的運動皮層出現(xiàn)更多TIA1-EGFP陽性應(yīng)激顆粒，更多的TIA1蛋白進入應(yīng)激顆粒（見上圖）。
更為重要的是，在應(yīng)激壓力誘導后，突變小鼠的運動皮層有TIA1-EGFP陽性神經(jīng)元消失，而這些消失的神經(jīng)元具有更為嚴重的應(yīng)激顆粒代謝紊亂，提示ALS突變神經(jīng)元的命運與其應(yīng)激顆粒形成的數(shù)量、體積、以及RNA結(jié)合蛋白表達量直接相關(guān)。
總的來說，在這項研究中，研究者提出了如何更好地利用動物去模擬遲發(fā)性的神經(jīng)退行性疾病的新思路；他們的工作提示應(yīng)激環(huán)境因素以及神經(jīng)元應(yīng)激反應(yīng)紊亂可能是包括ALS在內(nèi)的一大類神經(jīng)退行性疾病的重要致病原因。
對于這項研究，研究者未來將開展哪些工作？賈怡昌表示，“將進一步探究應(yīng)激顆粒紊亂的腦內(nèi)機制，開發(fā)藥物清除和抑制腦內(nèi)不正常的應(yīng)激顆?！?。
