上海學(xué)者發(fā)表結(jié)構(gòu)生物學(xué)重要成果，或加快2型糖尿病新藥研發(fā)| 前沿
?全長(zhǎng)胰高血糖素受體結(jié)構(gòu)示意圖
整理 | 葉水送
責(zé)編 | 李曉明
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1月4日，中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究人員在頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊Nature上發(fā)表論文，報(bào)道了在B型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR）結(jié)構(gòu)與功能研究方面取得的又一項(xiàng)重要進(jìn)展。
據(jù)介紹，這項(xiàng)研究首次測(cè)定了胰高血糖素受體（Glucagon receptor, GCGR）全長(zhǎng)蛋白與多肽配體復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，揭示了該受體對(duì)細(xì)胞信號(hào)分子的特異性識(shí)別及其活化調(diào)控機(jī)制，這對(duì)深入理解B型GPCR發(fā)揮生理效應(yīng)的結(jié)構(gòu)生物學(xué)基礎(chǔ)、加快2型糖尿病治療新藥的開發(fā)提供幫助。
GPCR是人體最大的細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)受體家族，也是最重要的藥物靶標(biāo)家族。很多上市藥物通過作用于GPCR，從而產(chǎn)生療效。
根據(jù)其相似性，GPCR可分為A、B、C和F等四種類型。B型GPCR包括胰高血糖素受體等多種重要的受體蛋白，識(shí)別并結(jié)合多肽類激素，對(duì)于維持體內(nèi)激素平衡至關(guān)重要。這類受體包含胞外結(jié)構(gòu)域和跨膜結(jié)構(gòu)域，兩者共同參與識(shí)別細(xì)胞信號(hào)。由于獲得穩(wěn)定和完整的B型GPCR蛋白難度極大，其結(jié)構(gòu)研究極具挑戰(zhàn)性。
根據(jù)論文的通訊作者之一吳蓓麗介紹，胰高血糖素受體參與調(diào)節(jié)體內(nèi)血糖穩(wěn)態(tài)，是治療2型糖尿病藥物的重要靶點(diǎn)，其結(jié)構(gòu)信息的缺失不僅嚴(yán)重制約了對(duì)該受體信號(hào)識(shí)別和轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的認(rèn)識(shí)，也極大地影響了靶向胰高血糖素受體的藥物研發(fā)——目前尚無(wú)上市藥物。這項(xiàng)研究成功解析了全長(zhǎng)胰高血糖素受體與胰高血糖素類似物NNC1702結(jié)合的復(fù)合物晶體結(jié)構(gòu)，從而揭示了B型GPCR與多肽配體結(jié)合的精細(xì)模式。
?中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所研究員吳蓓麗
“這項(xiàng)成果是我們針對(duì)B型GPCR開展結(jié)構(gòu)與功能研究的又一重要進(jìn)展。胰高血糖素受體與多肽配體相互作用模式的闡明，不僅有助于深入理解B型GPCR對(duì)細(xì)胞信號(hào)分子的識(shí)別機(jī)制，并且為靶向胰高血糖素受體的藥物設(shè)計(jì)提供了迄今為止精度最高的結(jié)構(gòu)模版，將在很大程度上促進(jìn)治療2型糖尿病的新藥的研發(fā)”，吳蓓麗表示。
論文的共同通訊作者趙強(qiáng)研究員則表示：“這一發(fā)現(xiàn)著實(shí)令人驚嘆，雖然只含12個(gè)氨基酸，但這個(gè)連接肽卻發(fā)揮著如此重要的作用，這在過去的GPCR結(jié)構(gòu)研究中從未被發(fā)現(xiàn)過，使我們對(duì)B型GPCR的信號(hào)調(diào)控機(jī)制有了更為深入的認(rèn)識(shí)”。
這項(xiàng)研究得到上海藥物研究所、復(fù)旦大學(xué)和上?？萍即髮W(xué)等多個(gè)研究組的大力支持。中科院院士、上海藥物研究所所長(zhǎng)蔣華良表示：“這不僅是上海藥物所GPCR研究團(tuán)隊(duì)取得的又一項(xiàng)重大研究成果，也標(biāo)志著一個(gè)GPCR研究高地已在上海科創(chuàng)中心建設(shè)的核心區(qū)——張江高科技園區(qū)崛起”。
據(jù)悉。去年5月18日，上海藥物研究所與上?？萍即髮W(xué)和復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院曾聯(lián)合發(fā)布多項(xiàng)“G蛋白偶聯(lián)受體重大科研成果”。
2017年7月6日，上?？萍即髮W(xué)的研究人員有關(guān)人源大麻素受體與兩種激動(dòng)劑的復(fù)合晶體解構(gòu)研究，發(fā)表在Nature雜志上；半個(gè)月后，上海藥物研究所徐華強(qiáng)研究員等人，發(fā)現(xiàn)GPCR蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中普遍存在的磷酸化機(jī)制，以封面文章的形式出現(xiàn)在Cell雜志上。
結(jié)構(gòu)生物學(xué)是近年來(lái)中國(guó)生命科學(xué)最為耀眼的領(lǐng)域之一。2017年拉斯克獎(jiǎng)得主邁克爾·霍爾（Michael Hall）曾對(duì)《知識(shí)分子》表示，“中國(guó)生命科學(xué)發(fā)展迅猛，尤其是結(jié)構(gòu)生物學(xué)令人印象深刻”。2017年，中國(guó)涌現(xiàn)出了一系列高質(zhì)量的研究工作，其中以清華大學(xué)、中科院生物物理研究所、中科院上海藥物研究所、上?？萍即髮W(xué)等科研團(tuán)隊(duì)的工作最受關(guān)注。
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Zhang HN et al.Structure of the glucagon receptor in complex with a glucagon analogue. Nature. 2018. doi:10.1038/nature25153.
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