來勢洶洶：新冠Delta突變株是什么，我們該如何應(yīng)對？
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自印度新冠疫情在4月大暴發(fā)后，一個名為B.1.617的突變株系以其驚人的擴散速度，迅速成為全球焦點。其中B.1.617的一個分支——B.1.617.2，即Delta突變株，更是來勢洶洶，已經(jīng)成了英國新增病例中最主要的病毒株，迫使英國推遲原定的全面開放時間，目前看也極有可能很快成為美國境內(nèi)最常見的病毒株。甚至在疫情控制非常出色的中國廣東等地也因境外輸入的Delta病例，出現(xiàn)了局部疫情。
Delta突變株到底有什么特殊之處，究竟有多大威脅，我們又該如何應(yīng)對它呢？
撰文 | 周葉斌
責(zé)編 | 劉楚
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Delta突變株的前世今生
Delta突變株進入我們的視線是伴隨著幾個月前印度的疫情大暴發(fā)。當(dāng)時被媒體稱為雙重突變株的B.1.617突變株系被一些人認(rèn)為是印度疫情突然惡化的元兇。很多人也因此產(chǎn)生了一個印象，即包括Delta突變株在內(nèi)的B.1.617突變株系是今年才在印度起源的新突變株。
但這些說法都有破綻甚至是不正確的。
首先，B.1.617突變株系的基因組信息最早在2020年10月初就已經(jīng)上傳到全球的新冠基因組序列庫。也就是說B.1.617至少在去年10月就出現(xiàn)了。英美等國家檢測到B.1.617的時間，也遠(yuǎn)早于B.1.617株系或其下的Delta突變株進入公眾視野的時間。比如英國在今年的2月22日，美國在2月23日都分別上傳了當(dāng)?shù)刈钤绲腂.1.617株系的基因組 [1]。實際上，B.1.617株系最早是在哪個地方出現(xiàn)的目前仍不明確。
其次，“雙重突變” 也并非對B.1.617株系或Delta突變株的準(zhǔn)確描述 [1]。B.1.617當(dāng)初被稱為雙重突變株，是由于當(dāng)時發(fā)現(xiàn)它的刺突蛋白上有兩個突變L452R、E484Q，這在其它兩個突變株中也出現(xiàn)過。
但B.1.617株系上的突變并非只有這兩個，比如導(dǎo)致氨基酸改變的突變多達13個。
在B.1.617這一個支系上，依據(jù)具體突變的差異，有三個突變株或亞支——B.1.617.1（Kappa突變株），B.1.617.2（即Delta突變株）與B.1.617.3。
B.1.617的三個亞支，包括Delta在內(nèi)，都有L452R突變（該突變也存在于最早在美國發(fā)現(xiàn)的Epsilon突變株B.1.427/429），D614G突變（很多傳染力很強的突變株均攜帶此突變，如Alpha、Beta、Gamma突變株等），P681R突變。
不同于另外兩個亞支，Delta突變株沒有E484Q，卻有一個T478K突變。
需要注意的是，病毒在復(fù)制過程中產(chǎn)生突變是很正常的，也是無法避免的。但并非所有突變都會帶來實質(zhì)影響，我們需要關(guān)心的是突變有沒有引起病毒功能性的改變，如病毒的傳染力增強、致病性增強或?qū)е滤幬锘蛞呙绲挠行韵陆档葐栴}。
就Delta突變株或B.1.617株系而言，D614G、P681R突變都有可能讓病毒的刺突蛋白與人體ACE2蛋白的結(jié)合能力增強，導(dǎo)致病毒傳染力的增加。而L452R與E484Q突變，既有可能增加與ACE2蛋白的結(jié)合力（增強傳染力），也可能導(dǎo)致一定程度的免疫逃逸——具體表現(xiàn)為目前針對原始病毒株研發(fā)的一些單克隆抗體藥物有效性下降、自然感染原始病毒獲得的免疫保護力下降，甚至疫苗的有效性也可能下降。
由于有這些引人關(guān)注的突變，B.1.617這一支系在印度疫情病例中顯示高比例后，立刻引起了全世界的警覺。
迄今傳染力最強的突變株且致病力加強
理論上具備導(dǎo)致傳染力更強的突變并不一定代表真實世界內(nèi)具備更強的傳播能力。除了在實驗室研究這些突變的影響外，更重要的是現(xiàn)實世界中監(jiān)測突變株的 “表現(xiàn)”。
很不幸，B.1.617株系，特別是Delta突變株，在現(xiàn)實世界中的 “表現(xiàn)”，特別是傳播力更強方面，不僅被驗證甚至是遠(yuǎn)遠(yuǎn)超越了我們之前根據(jù)突變氨基酸推測出來的威脅。
其實在印度疫情的大暴發(fā)中，B.1.617株系該負(fù)多少責(zé)是有一定爭議的。印度并不是一個對病毒基因組監(jiān)測做得很好的國家。在其疫情高峰期時，并沒有明確的數(shù)據(jù)說明B.1.617是最主要的病毒株。5月初時，印度一個邦的病毒基因組監(jiān)測指出當(dāng)?shù)刈疃嗟氖荁.1.617，但另一個邦的監(jiān)測卻指向Alpha突變株為主。
這種矛盾的結(jié)果反映了印度病毒基因監(jiān)測的采樣不均衡，比如有些地方集中在大城市的大醫(yī)學(xué)中心采樣，這導(dǎo)致我們無法了解不同突變株的真實流行情況。只能說B.1.617株在之前印度疫情中占比應(yīng)該不小，但很難說它是絕對的主導(dǎo)因素。可隨后，Delta突變株卻以驚人的速度蔓延，以一己之力讓多國的疫情出現(xiàn)反復(fù)甚至是新高峰。
5月7日，英國公衛(wèi)部門通過監(jiān)測病例數(shù)變化，認(rèn)為Delta突變株的傳播能力可能至少與Alpha突變株相當(dāng)，立刻把該突變株從 “在研究的突變株”（variant under investigation）提升到 “令人擔(dān)憂的突變株”（variant of concern）[2]。5月11日，世界衛(wèi)生組織也把Delta突變株歸類為 “令人擔(dān)憂的突變株”。
Delta的傳播能力仍然超越了科學(xué)家早期的預(yù)測。英國自4月起，Delta突變株在新增感染病例中占比不斷增加。5月5日至12日，七天內(nèi)Delta突變株在英國新增病例的測序監(jiān)測中占比已經(jīng)超過了20%，共2千多例；6月2日至9日，Delta突變株占比已經(jīng)達到了新增病例的90%，七日增加超過3萬例。Delta突變株徹底取代Alpha突變株，成為了當(dāng)?shù)氐闹鲗?dǎo)病毒株 [2]。
根據(jù)這驚人的增速，科學(xué)家目前認(rèn)為Delta突變株的傳播能力很可能是Alpha突變株的1.5倍，而后者的傳播力本身已是原始新冠毒株的1.5倍。英國也由于Delta突變株導(dǎo)致的疫情反復(fù)，不得不把全面開放的日期延后一個月。
Delta突變株以驚人的速度蔓延，成為 “令人擔(dān)憂的突變株” | pixabay.com
Delta突變株爭搶主流病毒株地位的情形，不僅在英國出現(xiàn)，也正在多個國家上演。5月底到6月初，美國、德國、荷蘭等地Delta突變株的占比尚在2-10%之間，但隨后以每周增加2-3倍的速度上升。而美國最新的病毒基因組監(jiān)測顯示，Delta突變株病例占比在6月下旬已超過20%，幾乎必然會重演英國Delta取代Alpha突變株的一幕 [3]。
除了傳播能力外，我們關(guān)注新冠突變株的另一個方面是致病能力，特別是導(dǎo)致重癥的風(fēng)險是否有變化。在這方面，一些初步的觀察研究結(jié)果讓人擔(dān)心。6月14日，《柳葉刀》上正式發(fā)表了一項基于蘇格蘭公共衛(wèi)生監(jiān)測數(shù)據(jù)的研究，發(fā)現(xiàn)相對于Alpha突變株，Delta突變株感染者的住院風(fēng)險增加了一倍 [4]。
不幸中之萬幸——
疫苗仍然有效，但需完全接種
更快的傳播速度，更高的重癥風(fēng)險，這一切都讓Delta的威脅山雨欲來風(fēng)滿樓。但在諸多令人憂慮的信息中，我們?nèi)匀挥幸粋€非常好的消息，也是極為重要的發(fā)現(xiàn)，那就是對于Delta突變株，現(xiàn)在諸多新冠疫苗仍然有非常好的保護作用。
對于新出現(xiàn)的突變株，有兩種研究方法可以幫助我們探究現(xiàn)有疫苗的有效性，分別是血清中和實驗與疫苗有效性跟蹤研究。
第一種是在實驗室，用疫苗接種者的血清來做實驗，看看這些因打了疫苗而含有中和抗體的血清能否繼續(xù)中和突變病毒。如果接種者血清中和突變病毒的能力大幅下降，甚至失去中和能力，那么我們就要擔(dān)心疫苗的有效性是否會下降，甚至?xí)А?/span>
6月11日《細(xì)胞》雜志就上線了這樣一項研究的結(jié)果 [5]。來自英國的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，接種完兩針輝瑞/BioNTech的mRNA疫苗與阿斯利康/牛津大學(xué)腺病毒疫苗的志愿者血清，中和Delta突變株的能力相比原始病毒株都有顯著下降，兩種疫苗分別下降了2.5倍與4.3倍。但需注意，雖然中和能力有下降，絕大部分的完全接種者血清仍然可以中和掉Delta病毒。
同時，研究者也使用了20位只接種過一針輝瑞/BioNTech疫苗的志愿者血清，測試了這些 “半接種” 狀態(tài)的血清對不同新冠病毒株的中和能力。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在接種完一針疫苗4周后，16位疫苗接種者血清能中和原始病毒株；10周后，仍有9位接種者的血清可以中和原始病毒株。但對于Delta突變株，4周的樣本里只有4份血清可以中和，10周后已經(jīng)沒有一份樣本達到實驗設(shè)定的 “合格線”。
這項病毒中和實驗顯示Delta突變株對于現(xiàn)在的疫苗很有可能存在一定的免疫逃逸。雖然完全接種的保護作用仍然不錯，但 “半接種” 的效果需要擔(dān)憂。
不過此類中和實驗仍然只是通過體外實驗對疫苗有效性做推導(dǎo)，疫苗在人體內(nèi)的實際保護作用并非只取決于血清內(nèi)現(xiàn)存的中和抗體，還取決于可以隨時被調(diào)動再度大量生產(chǎn)抗體的記憶B細(xì)胞，以及可以直接消滅被病毒感染的細(xì)胞并阻止病毒在體內(nèi)擴增的殺傷性T細(xì)胞。
所以更為關(guān)鍵的是，在現(xiàn)實世界里我們是否觀察到了疫苗有效性下降。比如對比未接種疫苗的人，疫苗接種者感染Delta突變株的風(fēng)險是多少？與其它病毒株比感染風(fēng)險是否有變化。
英國公衛(wèi)部門在不斷跟蹤當(dāng)?shù)匦鹿诟腥镜臏y序結(jié)果與疫苗接種狀態(tài)后，也于近日公布了針對Delta突變株的疫苗有效性跟蹤結(jié)果 [6]。這項研究了采取類似流感疫苗有效性跟蹤的方法，通過分析出現(xiàn)新冠癥狀后到醫(yī)院來做檢測的人群里，多少例核酸測試為陽性，多少例為陰性，然后再根據(jù)測試者的疫苗接種狀態(tài)、病毒基因定型結(jié)果，計算出對于不同突變株，疫苗有效性分別是多少。
研究涉及的人群采樣跨時從4月初到5月中旬，在這一時間跨度內(nèi)，英國最多的兩個病毒株為Alpha突變株與Delta突變株，當(dāng)?shù)厥褂米疃嗟囊呙鐬檩x瑞/BioNTech疫苗與阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗。
根據(jù)過往的研究，Alpha突變株雖然傳播能力強，但沒有免疫逃逸現(xiàn)象，即針對原始病毒株研發(fā)的新冠疫苗，對這個突變株不存在有效性下降的問題。而在上述研究中，接種完兩針輝瑞/BioNTech疫苗與阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗的人群，對Alpha突變株的有效性分別為93.4%與66.1%，對Delta突變株，有效性分別為87.9%與59.8%。
這項結(jié)果顯示，在完全接種的情況下，疫苗對于Delta突變株仍然高度有效。
而對于只接種了一針疫苗的人，根據(jù)研究計算結(jié)果，上述兩種疫苗對Alpha突變株的有效率尚有51.1%，但對于Delta突變株，有效率只有33.5%，出現(xiàn)明顯下降。
綜合血清中和實驗與疫苗有效性的跟蹤，我們不難發(fā)現(xiàn)，疫苗對于Delta突變株仍然高度有效，但完成全部接種變得異常重要，不完全接種的情況下，接種者得到的保護可能有大幅下降。
如何看待層出不窮的新冠突變
Delta突變株目前正在多國蔓延，它會對疫情防控造成何種影響呢？
首先，憑著其更強的傳播力，Delta非常有可能取代Alpha，成為全世界范圍內(nèi)的主導(dǎo)病毒株。要注意的是，病毒株間并非此消彼長的關(guān)系， Delta在超越其它突變株的過程中很可能會帶來新增病例的增加。這導(dǎo)致對于一些疫情有好轉(zhuǎn)的國家，可能會出現(xiàn)反復(fù)；另一些本身疫情就很嚴(yán)重的國家，則可能面臨疫情新高峰的壓力 [3]。
其次，Delta突變株可能會導(dǎo)致疫情的不平等現(xiàn)象進一步加劇。在全世界范圍內(nèi)，疫苗的分配是極度不平均的。對于已完全接種疫苗的人，Delta的威脅相對較小，但對于那些沒有接種疫苗或者沒有完成全部接種的人而言，他們將面臨極大的風(fēng)險。在這一背景下，Delta突變株很可能造成非常極端的 “兩極分化” ——疫苗接種率低的地方將面臨疫情迅速惡化的風(fēng)險，而接種率高的地方，很可能只會遇到小規(guī)模的反復(fù)，甚至可以安然度過。
面對來勢洶洶的Delta，我們該如何應(yīng)對呢？
毫無疑問，通過有效的疫苗接種，構(gòu)筑免疫屏障仍然是最為重要的應(yīng)對措施。從英國的研究 [5] 來看，對于完全接種疫苗的人群，Delta幾乎沒有免疫逃逸。所以我們現(xiàn)在不必?fù)?dān)心接種的疫苗是否還有效，而是要擔(dān)心我們的接種率是否足夠高。同時，面對Delta，“半完全” 的接種保護率顯然是不行的，所以要盡量讓更多的人完成新冠疫苗的全部接種。在接種率上，不能再把重點放在 “至少一針” 的接種率上，而應(yīng)關(guān)注 “完全” 接種率。
此外，不是所有人都可以接種疫苗，比如大部分兒童都還不能接種現(xiàn)有疫苗，疫苗對一些特殊人群（如有免疫抑制的人群）的有效性也會有不足等。我們要更加關(guān)注這些特殊人群的感染風(fēng)險，并想辦法專門制定應(yīng)對之策，如研究免疫抑制人群是否可以通過接種增強針的措施，提高疫苗保護效果。
通過有效的疫苗接種構(gòu)筑免疫屏障，是應(yīng)對Delta突變株最為重要的措施 | pixabay.com
Delta突變株不是我們面對的第一個強傳播力新冠突變，由于疫情在世界范圍內(nèi)仍然嚴(yán)重，也大概率不會是最后一個帶來威脅的突變毒株。
從2020年底的Alpha突變株到如今的Delta突變株，其實我們也能總結(jié)出不少應(yīng)對突變株普遍適用的原則。
首先，對于病毒突變的監(jiān)測是非常重要的。只有對感染病例不斷抽樣做基因組測序，我們才能了解病毒發(fā)生了哪些突變，以及哪些突變病毒在處于上升趨勢。
其次，隨著多個不同疫苗都大規(guī)模進入實用，我們也要時刻關(guān)注每個疫苗對新出現(xiàn)的突變株有效性是否有改變。每個疫苗都是不同的，不能簡單由一個疫苗面對突變株的表現(xiàn)推導(dǎo)到其它疫苗。只有通過及時跟進新突變，做不同疫苗的血清中和實驗，跟蹤現(xiàn)實世界里的疫苗有效性變化，才能確認(rèn)疫苗是否仍然有效。這也關(guān)系到我們是否要在接種策略上做調(diào)整。
再者，要做到以上兩點，國際間的科學(xué)合作變得尤為重要，甚至可能成為一個前提條件。我們無法預(yù)測下一個帶來威脅的新冠突變的發(fā)生地。由于感染病例數(shù)的差異，不是所有國家都能做疫苗對某個突變株的有效性研究。特別是疫情控制很好的國家如中國，很難在國內(nèi)研究疫苗對Delta突變株的有效性是多少。這些都意味著，不同國家間互通 “有無”，共享醫(yī)學(xué)信息、科研進展，將直接決定全世界應(yīng)對新冠突變株的決策速度與效果。
最后，我們也要看到，由于科學(xué)規(guī)律與一些偶然因素，不斷涌現(xiàn)的新冠突變株雖然是一種威脅，但尚未根本性動搖我們控制、消滅疫情的能力。
從科學(xué)規(guī)律上看，新冠并非突變非?？斓牟《荆矣捎谄涓腥救梭w細(xì)胞完全依賴于刺突蛋白，也限制了它的突變潛力。起源于不同地區(qū)的多個突變株（如發(fā)現(xiàn)于南非的Beta株、巴西的Gamma株）都共享一些突變位點也印證了這一點。因此，新冠突變發(fā)生嚴(yán)重免疫逃逸，讓現(xiàn)有疫苗徹底失效的可能性不大。特別是現(xiàn)在越來越多的研究顯示，保護重癥所需要的中和抗體并不多，這意味著即便出現(xiàn)有免疫逃逸的突變，疫苗接種者的風(fēng)險將主要是輕癥甚至是無癥狀感染，重癥風(fēng)險會較低。
此外，或許是由于一些偶然因素，目前占據(jù)主導(dǎo)地位的恰恰是免疫逃逸不算嚴(yán)重的病毒株。已知突變株中免疫逃逸最嚴(yán)重，也讓多個疫苗有效性出現(xiàn)明顯滑坡的，是2020年底發(fā)現(xiàn)的Beta突變株。但這個突變株在世界范圍內(nèi)，之前一直競爭不過Alpha突變株，現(xiàn)在由于Delta突變株的異軍突起，也不太可能有大的擴散。因此，雖然一個個突變株的相繼出現(xiàn)讓人擔(dān)憂，但在這一過程中，免疫逃逸最嚴(yán)重的病毒株反被其它病毒株壓制，也算是塞翁失馬焉知非福。
當(dāng)然，我們不能永遠(yuǎn)依賴于這種僥幸，畢竟沒人知道下一個新冠突變的走向。但有一點是明確的，無論是什么樣的突變，其產(chǎn)生必然源于病毒不斷復(fù)制擴增，而阻止下一個突變的唯一方法，就是通過接種有效疫苗在內(nèi)的各種防疫手段，減少病毒傳播復(fù)制的機會。
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作者簡介
周葉斌博士，免疫學(xué)研究者，目前在藥企從事腫瘤免疫的新藥研發(fā)工作，業(yè)余也寫一些科普文章（微信公眾號 “一個生物狗的科普小園”）。本文僅代表作者個人觀點，不代表任何組織與單位。
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制版編輯 | 盧卡斯
