如何追蹤滅活疫苗真實世界里對Delta突變株的有效性？
新冠疫苗對Delta是否還有效，成了一個萬眾矚目的焦點 | 圖源：pixabay.com
關(guān)于Delta突變株對于新冠疫情的討論已經(jīng)持續(xù)數(shù)月，但科學(xué)的問題仍需要科學(xué)的解釋。近日，鐘南山院士團隊、中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張定梅研究組發(fā)表在《新發(fā)微生物與感染》雜志上的一項研究，對廣州近段時間Delta疫情所有確診病例進行了分析。這項研究揭示了哪些重要信息，以及研究人員為何要研究真實世界新冠疫苗有效性以及該如何研究，這篇文章或許給出了較為全面的解讀。
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Delta是現(xiàn)在全世界最主流的新冠突變株，在多國造成了嚴(yán)重疫情。即便是疫情控制非常好的中國也因為Delta導(dǎo)致局部疫情反復(fù)。在這種環(huán)境下，新冠疫苗對Delta是否還有效就成了一個萬眾矚目的焦點。
從國外一些疫苗的跟蹤情況來看，幾個常用的mRNA疫苗與腺病毒疫苗對Delta的重癥防護仍非常有效，對感染或輕癥的保護作用在一些研究中顯示有明顯下滑。在部分研究中，即便是基于同一技術(shù)路線、曾經(jīng)有效性極為接近的疫苗，在對Delta的有效性表現(xiàn)上也出現(xiàn)了差異。因此，專門收集數(shù)據(jù)、分析每個疫苗針對Delta的有效性就顯得尤為重要。
以國藥與科興為主的滅活疫苗是目前中國使用最多的新冠疫苗，也在很多發(fā)展中國家防疫中起著重要作用，所以滅活疫苗對Delta是否還有效，有效性是多少，是個非常重要的議題。近日，鐘南山院士研究組參與的一項研究 [1]，通過追蹤廣州的感染病例與密切接觸人群，分析了滅活疫苗對Delta的有效性，為我們提供了一些初步信息。
一個新冠疫苗的有效性，最重要的數(shù)據(jù)來源是三期臨床試驗的結(jié)果。這是因為三期臨床試驗里通過隨機、雙盲等手段把很多可能干擾藥品有效性、安全性分析的因素都 “控制” 住了。同時它還是前瞻性的，與回顧性研究不同，不太會引入各種偏差——特別是類似事后諸葛的人為偏見，影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。
但新冠疫情發(fā)展到現(xiàn)在，對于很多在2020年底完成三期臨床試驗的疫苗來說，我們已經(jīng)不能僅僅認準(zhǔn)臨床試驗里的有效性數(shù)據(jù)，追蹤真實世界里的疫苗有效性、及時分析有效性是否有波動，變得越來越重要。
這是因為以下兩個因素是可能影響新冠疫苗的有效性而在2020年的臨床試驗中卻不存在或沒法兼顧的。
一是新冠突變株的問題。隨著疫情在全球范圍蔓延，不斷復(fù)制的新冠病毒也出現(xiàn)了諸多不同的突變株。有的突變株存在著免疫逃逸現(xiàn)象，可能會導(dǎo)致疫苗有效性下降。而這些突變株在現(xiàn)有疫苗三期臨床試驗時要么根本不存在，要么還不占主流，它們的影響自然不會反應(yīng)在試驗里的疫苗有效性上。
二是時間問題。隨著接種時間的推移，疫苗的保護力可能會出現(xiàn)下降。在三期臨床試驗里觀察時間是有限的，比如很多疫苗在中期分析得出有效性數(shù)據(jù)時，只有一半的受試者在完成疫苗接種后跟蹤了兩個月。試驗得出的有效性數(shù)據(jù)自然也是僅對這一跟蹤時間而言。雖然在試驗仍然維持 “雙盲” 情況下，可以繼續(xù)跟蹤受試者，更新更久時間的有效性，比如之前兩個mRNA疫苗都公布了6個月的有效性數(shù)據(jù)，但由于這些疫苗進入了大規(guī)模實用，安慰劑組的志愿者也會開始接種疫苗，有效性的跟蹤不可能一直繼續(xù)，因此也沒法確認更長時間里疫苗的保護作用是否有變。
正因為存在這些臨床試驗中無法顧及的因素，我們需要在新冠疫苗大規(guī)模應(yīng)用后不斷追蹤疫苗有效性的數(shù)據(jù)，分析可能出現(xiàn)的變化，并根據(jù)這些持續(xù)更新的有效性數(shù)據(jù)指導(dǎo)我們的防疫策略。
既然在真實世界中追蹤新冠疫苗的有效性如此重要，那么我們該如何分析疫苗在實用后的表現(xiàn)呢？
一種方法是對比接種疫苗的人群與未接種的人群在感染率、重癥率以及死亡率等各項指標(biāo)的區(qū)別。比如之前在智利做的科興疫苗真實世界有效性研究就采用了這種方法，顯示疫苗整體有效性為65.9%，對預(yù)防住院率的有效性為87.5% [2]。
這種方法咋一看非常直觀，但實際操作卻并不簡單。首先，影響感染率等指標(biāo)的不僅只有疫苗接種，個人所從事的職業(yè)、居住地、年齡、基礎(chǔ)疾病狀況等等都會產(chǎn)生巨大影響。所以要分析疫苗的有效性必須把這些因素都考慮進去，盡量找到除了疫苗接種狀態(tài)，其它影響因素都非常類似的兩組人。
其次，即便我們找到這樣的的兩組人，接種疫苗這個行為本身就可能引入偏差，讓最后的有效性計算出現(xiàn)高估或低估。比如接種完疫苗的人可能會認為自己 “安全”了，開始 “自我放飛”，這就增加了感染的風(fēng)險，讓有效性出現(xiàn) “低估”。另一方面，接種過的人也可能出現(xiàn)即便感染了也認為自己沒感染而不去做檢測，這種行為差異又會造成有效性被 “高估”。
那么有沒有辦法減少這種因為打了疫苗后行為上改變所帶來的偏差呢？這就要介紹另一種常見的追蹤真實世界中疫苗有效性的方法，也是這次科學(xué)家們在廣州分析滅活疫苗對Delta有效性時使用的方法：檢測陰性設(shè)計（test negative design）。
這種方法簡而言之就是把所有來做疾病檢測的人作為研究對象，這些人里會有檢測結(jié)果陰性（未感染）與陽性（感染）的，再結(jié)合每個人疫苗接種的情況，最后計算出疫苗是否降低了感染的風(fēng)險，也就是有效性。不同于上一種方法，檢測陰性設(shè)計里研究對象是所有 “懷疑” 被感染來來檢查的，這就在人群選擇上排除掉了疫苗接種導(dǎo)致的求醫(yī)行為差異，降低了偏差。檢測陰性設(shè)計也被長期用于監(jiān)測流感疫苗的有效性 [3]。之前英國公衛(wèi)部門也是用這種方法，得到結(jié)論：一針輝瑞/BioNTech mRNA疫苗或阿斯利康/牛津大學(xué)腺病毒疫苗對Delta的保護作用較低，而兩針完全接種后疫苗仍高度有效 [4]。
廣州的研究人員也是利用檢測陰性設(shè)計來分析滅活疫苗對Delta的有效性。這項發(fā)表在《新發(fā)微生物與感染》的研究中，科學(xué)家分析了廣州所有確診的153例病例（均為Delta突變株），再收集確診病例在感染期的密切接觸者，總計找到628位潛在分析對象。由于我國的疫苗接種以18-59歲的人群優(yōu)先，研究人員以此做進一步篩選，最后找到74例感染病例與292例密切接觸過感染者但未感染的人作為陰性病例。
在這366人中，打完兩針滅活疫苗后感染的人有20人，沒打過疫苗被感染的人有44人。在對年齡、性別因素做了調(diào)整后，研究人員發(fā)現(xiàn)接種完兩針滅活疫苗，對Delta的保護作用達到了59%，接種完一針疫苗的有效性僅為13.8%。如果再考慮疾病嚴(yán)重程度，那么打完兩針滅活疫苗對中癥的保護作用達到了70.2%。此外，由于研究對象數(shù)量少，僅有兩例重癥，雖然全是沒接種過疫苗的，但因此得出的滅活疫苗對重癥100%的保護存在誤差較大、并不準(zhǔn)確的風(fēng)險。[1]
從這些主要結(jié)果看，滅活疫苗對Delta仍然是有保護作用的，特別是可能仍符合新冠疫苗的普遍規(guī)律：對較嚴(yán)重的新冠疾病的保護作用，即便在突變株的影響下，仍然維持得比較好。
作為滅活疫苗對Delta有效性的首個數(shù)據(jù)，這份來自廣州的研究參考意義重大。不過我們要注意的是由于研究人數(shù)較少，這個研究的結(jié)論只能說是個初步分析，在完善滅活疫苗對Delta的有效性數(shù)據(jù)上，今后還需要更多的研究。
即便是把所有366位研究對象綜合在一起得出的整體有效性數(shù)據(jù)，置信區(qū)間仍然非常大，比如59%的整體有效性95%置信區(qū)間是16%-81.6%（注：可理解為準(zhǔn)確性誤差較大）。顯然，我們需要更大規(guī)模的研究、更充分的數(shù)據(jù)量才能得到更可靠的有效性結(jié)果。
根據(jù)上面的分析，即便把所有366位研究對象放在一起的情況下數(shù)據(jù)量都有不足，因此進一步對其中不同人群亞組分析的意義就更有限了。比如觀察到的女性中疫苗有效性高于男性，雖然研究中女性亞組的疫苗有效性是70.4%，男性是41.9%，但前者置信區(qū)間是18.4-91%，后者是-57.5-81.8%，這種結(jié)果不能得出有男女顯著差異，只能說研究涉及的數(shù)據(jù)量不足以做亞組分析。對于數(shù)據(jù)量較小的研究，我們要特別小心一些違反以往認知的結(jié)論。比如不同階段的臨床試驗研究都沒有發(fā)現(xiàn)不同性別在接種滅活疫苗后免疫反應(yīng)、有效性上有差異，在這種情況下，對突然出現(xiàn)的男女差異就更要謹(jǐn)慎解讀。
此外，研究中把科興與國藥兩種滅活疫苗放在一起分析，也是數(shù)據(jù)量有限的緣故。雖然用的是同一個技術(shù)路線，有類似之處，但這畢竟是兩種不同的疫苗，不能假設(shè)對Delta的有效性是一樣的。今后單獨對兩種滅活疫苗針對Delta的有效性做研究，仍是十分必要的。
考慮完這些不足之后我們可以思考一下，關(guān)于滅活疫苗針對Delta的有效性，我們需要的是什么樣的數(shù)據(jù)？
從實用角度，最關(guān)鍵的一個數(shù)據(jù)是滅活疫苗對重癥的防護是否仍然在較高的水平。目前沒有任何新冠疫苗的防護水平是100%的，突破性感染在現(xiàn)實中是不可避免的。我們需要疫苗在發(fā)生突破性感染的情況下，仍然可以有效防止重癥的出現(xiàn)。這是面對不斷涌現(xiàn)的突變株，我們對新冠疫苗最關(guān)鍵也是最基本的要求。
可從數(shù)據(jù)收集難易程度看，防重癥所需要的數(shù)據(jù)量會更大——畢竟重癥在所有感染病例中占比較少，以廣州的研究為例，只有兩例重癥，沒法準(zhǔn)確分析疫苗防重癥的能力。因此我們更容易得到的是疫苗防止輕癥或感染的有效性。同時三期臨床試驗中最大量的數(shù)據(jù)也是針對輕癥的有效性。在這種情況下，一個疫苗對輕癥的防護作用我們有更詳盡的數(shù)據(jù)，也容易看到對不同突變株，以及隨時間推移而發(fā)生的變化。
從歐美觀察到的情況看，如果新冠疫苗有效性開始下降，最先下降的也會是防感染以及防輕癥的有效性。因此，我們要依靠觀察防感染或防輕癥的保護力來及時監(jiān)控疫苗的有效性變化，特別是爭取在重癥防護出現(xiàn)大幅下降前找到疫苗有效性降低的苗頭，搶在病毒前做好應(yīng)對措施。
比如最近經(jīng)常被討論的是否因為Delta需要打增強針問題，就需要對疫苗實際有效性的實時監(jiān)控，才能獲得指導(dǎo)疫苗接種政策亟需的科學(xué)依據(jù)。
不同人群中疫苗有效性受Delta等因素影響的程度也未必一致。比如免疫抑制人群、老年人、一線工作人員，疫苗有效性在這些高危或高風(fēng)險人群中是需要單獨跟蹤分析的。
無論是明確疫苗對防護重癥有效，還是實時跟蹤整體有效性的變化，亦或是對特殊人群里疫苗效果的追蹤，這些都需要大量的數(shù)據(jù)支持。在國內(nèi)疫情一直控制得很好的情況下，僅基于國內(nèi)的數(shù)據(jù)分析是很難得出相對完善的結(jié)論的。
已發(fā)表的這項關(guān)于廣州的研究是非常好的嘗試，但我們要考慮更多跟蹤國產(chǎn)疫苗在海外疫區(qū)的有效性跟蹤。雖然由于我們防疫的成功，很難在國內(nèi)分析疫苗有效性，但要想在防疫上做到長期的成功離不開我們對疫苗真實有效性的追蹤，而這就需要我們主動去尋找、分析相關(guān)數(shù)據(jù)。
制版編輯 | 盧卡斯
