如何追蹤滅活疫苗真實(shí)世界里對(duì)Delta突變株的有效性？
新冠疫苗對(duì)Delta是否還有效，成了一個(gè)萬(wàn)眾矚目的焦點(diǎn) | 圖源：pixabay.com
關(guān)于Delta突變株對(duì)于新冠疫情的討論已經(jīng)持續(xù)數(shù)月，但科學(xué)的問(wèn)題仍需要科學(xué)的解釋。近日，鐘南山院士團(tuán)隊(duì)、中山大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院張定梅研究組發(fā)表在《新發(fā)微生物與感染》雜志上的一項(xiàng)研究，對(duì)廣州近段時(shí)間Delta疫情所有確診病例進(jìn)行了分析。這項(xiàng)研究揭示了哪些重要信息，以及研究人員為何要研究真實(shí)世界新冠疫苗有效性以及該如何研究，這篇文章或許給出了較為全面的解讀。
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Delta是現(xiàn)在全世界最主流的新冠突變株，在多國(guó)造成了嚴(yán)重疫情。即便是疫情控制非常好的中國(guó)也因?yàn)镈elta導(dǎo)致局部疫情反復(fù)。在這種環(huán)境下，新冠疫苗對(duì)Delta是否還有效就成了一個(gè)萬(wàn)眾矚目的焦點(diǎn)。
從國(guó)外一些疫苗的跟蹤情況來(lái)看，幾個(gè)常用的mRNA疫苗與腺病毒疫苗對(duì)Delta的重癥防護(hù)仍非常有效，對(duì)感染或輕癥的保護(hù)作用在一些研究中顯示有明顯下滑。在部分研究中，即便是基于同一技術(shù)路線、曾經(jīng)有效性極為接近的疫苗，在對(duì)Delta的有效性表現(xiàn)上也出現(xiàn)了差異。因此，專門收集數(shù)據(jù)、分析每個(gè)疫苗針對(duì)Delta的有效性就顯得尤為重要。
以國(guó)藥與科興為主的滅活疫苗是目前中國(guó)使用最多的新冠疫苗，也在很多發(fā)展中國(guó)家防疫中起著重要作用，所以滅活疫苗對(duì)Delta是否還有效，有效性是多少，是個(gè)非常重要的議題。近日，鐘南山院士研究組參與的一項(xiàng)研究 [1]，通過(guò)追蹤廣州的感染病例與密切接觸人群，分析了滅活疫苗對(duì)Delta的有效性，為我們提供了一些初步信息。
一個(gè)新冠疫苗的有效性，最重要的數(shù)據(jù)來(lái)源是三期臨床試驗(yàn)的結(jié)果。這是因?yàn)槿谂R床試驗(yàn)里通過(guò)隨機(jī)、雙盲等手段把很多可能干擾藥品有效性、安全性分析的因素都 “控制” 住了。同時(shí)它還是前瞻性的，與回顧性研究不同，不太會(huì)引入各種偏差——特別是類似事后諸葛的人為偏見(jiàn)，影響結(jié)論的準(zhǔn)確性。
但新冠疫情發(fā)展到現(xiàn)在，對(duì)于很多在2020年底完成三期臨床試驗(yàn)的疫苗來(lái)說(shuō)，我們已經(jīng)不能僅僅認(rèn)準(zhǔn)臨床試驗(yàn)里的有效性數(shù)據(jù)，追蹤真實(shí)世界里的疫苗有效性、及時(shí)分析有效性是否有波動(dòng)，變得越來(lái)越重要。
這是因?yàn)橐韵聝蓚€(gè)因素是可能影響新冠疫苗的有效性而在2020年的臨床試驗(yàn)中卻不存在或沒(méi)法兼顧的。
一是新冠突變株的問(wèn)題。隨著疫情在全球范圍蔓延，不斷復(fù)制的新冠病毒也出現(xiàn)了諸多不同的突變株。有的突變株存在著免疫逃逸現(xiàn)象，可能會(huì)導(dǎo)致疫苗有效性下降。而這些突變株在現(xiàn)有疫苗三期臨床試驗(yàn)時(shí)要么根本不存在，要么還不占主流，它們的影響自然不會(huì)反應(yīng)在試驗(yàn)里的疫苗有效性上。
二是時(shí)間問(wèn)題。隨著接種時(shí)間的推移，疫苗的保護(hù)力可能會(huì)出現(xiàn)下降。在三期臨床試驗(yàn)里觀察時(shí)間是有限的，比如很多疫苗在中期分析得出有效性數(shù)據(jù)時(shí)，只有一半的受試者在完成疫苗接種后跟蹤了兩個(gè)月。試驗(yàn)得出的有效性數(shù)據(jù)自然也是僅對(duì)這一跟蹤時(shí)間而言。雖然在試驗(yàn)仍然維持 “雙盲” 情況下，可以繼續(xù)跟蹤受試者，更新更久時(shí)間的有效性，比如之前兩個(gè)mRNA疫苗都公布了6個(gè)月的有效性數(shù)據(jù)，但由于這些疫苗進(jìn)入了大規(guī)模實(shí)用，安慰劑組的志愿者也會(huì)開(kāi)始接種疫苗，有效性的跟蹤不可能一直繼續(xù)，因此也沒(méi)法確認(rèn)更長(zhǎng)時(shí)間里疫苗的保護(hù)作用是否有變。
正因?yàn)榇嬖谶@些臨床試驗(yàn)中無(wú)法顧及的因素，我們需要在新冠疫苗大規(guī)模應(yīng)用后不斷追蹤疫苗有效性的數(shù)據(jù)，分析可能出現(xiàn)的變化，并根據(jù)這些持續(xù)更新的有效性數(shù)據(jù)指導(dǎo)我們的防疫策略。
既然在真實(shí)世界中追蹤新冠疫苗的有效性如此重要，那么我們?cè)撊绾畏治鲆呙缭趯?shí)用后的表現(xiàn)呢？
一種方法是對(duì)比接種疫苗的人群與未接種的人群在感染率、重癥率以及死亡率等各項(xiàng)指標(biāo)的區(qū)別。比如之前在智利做的科興疫苗真實(shí)世界有效性研究就采用了這種方法，顯示疫苗整體有效性為65.9%，對(duì)預(yù)防住院率的有效性為87.5% [2]。
這種方法咋一看非常直觀，但實(shí)際操作卻并不簡(jiǎn)單。首先，影響感染率等指標(biāo)的不僅只有疫苗接種，個(gè)人所從事的職業(yè)、居住地、年齡、基礎(chǔ)疾病狀況等等都會(huì)產(chǎn)生巨大影響。所以要分析疫苗的有效性必須把這些因素都考慮進(jìn)去，盡量找到除了疫苗接種狀態(tài)，其它影響因素都非常類似的兩組人。
其次，即便我們找到這樣的的兩組人，接種疫苗這個(gè)行為本身就可能引入偏差，讓最后的有效性計(jì)算出現(xiàn)高估或低估。比如接種完疫苗的人可能會(huì)認(rèn)為自己 “安全”了，開(kāi)始 “自我放飛”，這就增加了感染的風(fēng)險(xiǎn)，讓有效性出現(xiàn) “低估”。另一方面，接種過(guò)的人也可能出現(xiàn)即便感染了也認(rèn)為自己沒(méi)感染而不去做檢測(cè)，這種行為差異又會(huì)造成有效性被 “高估”。
那么有沒(méi)有辦法減少這種因?yàn)榇蛄艘呙绾笮袨樯细淖兯鶐?lái)的偏差呢？這就要介紹另一種常見(jiàn)的追蹤真實(shí)世界中疫苗有效性的方法，也是這次科學(xué)家們?cè)趶V州分析滅活疫苗對(duì)Delta有效性時(shí)使用的方法：檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)（test negative design）。
這種方法簡(jiǎn)而言之就是把所有來(lái)做疾病檢測(cè)的人作為研究對(duì)象，這些人里會(huì)有檢測(cè)結(jié)果陰性（未感染）與陽(yáng)性（感染）的，再結(jié)合每個(gè)人疫苗接種的情況，最后計(jì)算出疫苗是否降低了感染的風(fēng)險(xiǎn)，也就是有效性。不同于上一種方法，檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)里研究對(duì)象是所有 “懷疑” 被感染來(lái)來(lái)檢查的，這就在人群選擇上排除掉了疫苗接種導(dǎo)致的求醫(yī)行為差異，降低了偏差。檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)也被長(zhǎng)期用于監(jiān)測(cè)流感疫苗的有效性 [3]。之前英國(guó)公衛(wèi)部門也是用這種方法，得到結(jié)論：一針輝瑞/BioNTech mRNA疫苗或阿斯利康/牛津大學(xué)腺病毒疫苗對(duì)Delta的保護(hù)作用較低，而兩針完全接種后疫苗仍高度有效 [4]。
廣州的研究人員也是利用檢測(cè)陰性設(shè)計(jì)來(lái)分析滅活疫苗對(duì)Delta的有效性。這項(xiàng)發(fā)表在《新發(fā)微生物與感染》的研究中，科學(xué)家分析了廣州所有確診的153例病例（均為Delta突變株），再收集確診病例在感染期的密切接觸者，總計(jì)找到628位潛在分析對(duì)象。由于我國(guó)的疫苗接種以18-59歲的人群優(yōu)先，研究人員以此做進(jìn)一步篩選，最后找到74例感染病例與292例密切接觸過(guò)感染者但未感染的人作為陰性病例。
在這366人中，打完兩針滅活疫苗后感染的人有20人，沒(méi)打過(guò)疫苗被感染的人有44人。在對(duì)年齡、性別因素做了調(diào)整后，研究人員發(fā)現(xiàn)接種完兩針滅活疫苗，對(duì)Delta的保護(hù)作用達(dá)到了59%，接種完一針疫苗的有效性僅為13.8%。如果再考慮疾病嚴(yán)重程度，那么打完兩針滅活疫苗對(duì)中癥的保護(hù)作用達(dá)到了70.2%。此外，由于研究對(duì)象數(shù)量少，僅有兩例重癥，雖然全是沒(méi)接種過(guò)疫苗的，但因此得出的滅活疫苗對(duì)重癥100%的保護(hù)存在誤差較大、并不準(zhǔn)確的風(fēng)險(xiǎn)。[1]
從這些主要結(jié)果看，滅活疫苗對(duì)Delta仍然是有保護(hù)作用的，特別是可能仍符合新冠疫苗的普遍規(guī)律：對(duì)較嚴(yán)重的新冠疾病的保護(hù)作用，即便在突變株的影響下，仍然維持得比較好。
作為滅活疫苗對(duì)Delta有效性的首個(gè)數(shù)據(jù)，這份來(lái)自廣州的研究參考意義重大。不過(guò)我們要注意的是由于研究人數(shù)較少，這個(gè)研究的結(jié)論只能說(shuō)是個(gè)初步分析，在完善滅活疫苗對(duì)Delta的有效性數(shù)據(jù)上，今后還需要更多的研究。
即便是把所有366位研究對(duì)象綜合在一起得出的整體有效性數(shù)據(jù)，置信區(qū)間仍然非常大，比如59%的整體有效性95%置信區(qū)間是16%-81.6%（注：可理解為準(zhǔn)確性誤差較大）。顯然，我們需要更大規(guī)模的研究、更充分的數(shù)據(jù)量才能得到更可靠的有效性結(jié)果。
根據(jù)上面的分析，即便把所有366位研究對(duì)象放在一起的情況下數(shù)據(jù)量都有不足，因此進(jìn)一步對(duì)其中不同人群亞組分析的意義就更有限了。比如觀察到的女性中疫苗有效性高于男性，雖然研究中女性亞組的疫苗有效性是70.4%，男性是41.9%，但前者置信區(qū)間是18.4-91%，后者是-57.5-81.8%，這種結(jié)果不能得出有男女顯著差異，只能說(shuō)研究涉及的數(shù)據(jù)量不足以做亞組分析。對(duì)于數(shù)據(jù)量較小的研究，我們要特別小心一些違反以往認(rèn)知的結(jié)論。比如不同階段的臨床試驗(yàn)研究都沒(méi)有發(fā)現(xiàn)不同性別在接種滅活疫苗后免疫反應(yīng)、有效性上有差異，在這種情況下，對(duì)突然出現(xiàn)的男女差異就更要謹(jǐn)慎解讀。
此外，研究中把科興與國(guó)藥兩種滅活疫苗放在一起分析，也是數(shù)據(jù)量有限的緣故。雖然用的是同一個(gè)技術(shù)路線，有類似之處，但這畢竟是兩種不同的疫苗，不能假設(shè)對(duì)Delta的有效性是一樣的。今后單獨(dú)對(duì)兩種滅活疫苗針對(duì)Delta的有效性做研究，仍是十分必要的。
考慮完這些不足之后我們可以思考一下，關(guān)于滅活疫苗針對(duì)Delta的有效性，我們需要的是什么樣的數(shù)據(jù)？
從實(shí)用角度，最關(guān)鍵的一個(gè)數(shù)據(jù)是滅活疫苗對(duì)重癥的防護(hù)是否仍然在較高的水平。目前沒(méi)有任何新冠疫苗的防護(hù)水平是100%的，突破性感染在現(xiàn)實(shí)中是不可避免的。我們需要疫苗在發(fā)生突破性感染的情況下，仍然可以有效防止重癥的出現(xiàn)。這是面對(duì)不斷涌現(xiàn)的突變株，我們對(duì)新冠疫苗最關(guān)鍵也是最基本的要求。
可從數(shù)據(jù)收集難易程度看，防重癥所需要的數(shù)據(jù)量會(huì)更大——畢竟重癥在所有感染病例中占比較少，以廣州的研究為例，只有兩例重癥，沒(méi)法準(zhǔn)確分析疫苗防重癥的能力。因此我們更容易得到的是疫苗防止輕癥或感染的有效性。同時(shí)三期臨床試驗(yàn)中最大量的數(shù)據(jù)也是針對(duì)輕癥的有效性。在這種情況下，一個(gè)疫苗對(duì)輕癥的防護(hù)作用我們有更詳盡的數(shù)據(jù)，也容易看到對(duì)不同突變株，以及隨時(shí)間推移而發(fā)生的變化。
從歐美觀察到的情況看，如果新冠疫苗有效性開(kāi)始下降，最先下降的也會(huì)是防感染以及防輕癥的有效性。因此，我們要依靠觀察防感染或防輕癥的保護(hù)力來(lái)及時(shí)監(jiān)控疫苗的有效性變化，特別是爭(zhēng)取在重癥防護(hù)出現(xiàn)大幅下降前找到疫苗有效性降低的苗頭，搶在病毒前做好應(yīng)對(duì)措施。
比如最近經(jīng)常被討論的是否因?yàn)镈elta需要打增強(qiáng)針問(wèn)題，就需要對(duì)疫苗實(shí)際有效性的實(shí)時(shí)監(jiān)控，才能獲得指導(dǎo)疫苗接種政策亟需的科學(xué)依據(jù)。
不同人群中疫苗有效性受Delta等因素影響的程度也未必一致。比如免疫抑制人群、老年人、一線工作人員，疫苗有效性在這些高?；蚋唢L(fēng)險(xiǎn)人群中是需要單獨(dú)跟蹤分析的。
無(wú)論是明確疫苗對(duì)防護(hù)重癥有效，還是實(shí)時(shí)跟蹤整體有效性的變化，亦或是對(duì)特殊人群里疫苗效果的追蹤，這些都需要大量的數(shù)據(jù)支持。在國(guó)內(nèi)疫情一直控制得很好的情況下，僅基于國(guó)內(nèi)的數(shù)據(jù)分析是很難得出相對(duì)完善的結(jié)論的。
已發(fā)表的這項(xiàng)關(guān)于廣州的研究是非常好的嘗試，但我們要考慮更多跟蹤國(guó)產(chǎn)疫苗在海外疫區(qū)的有效性跟蹤。雖然由于我們防疫的成功，很難在國(guó)內(nèi)分析疫苗有效性，但要想在防疫上做到長(zhǎng)期的成功離不開(kāi)我們對(duì)疫苗真實(shí)有效性的追蹤，而這就需要我們主動(dòng)去尋找、分析相關(guān)數(shù)據(jù)。
制版編輯 | 盧卡斯
