慢性疼痛困擾3億中國(guó)人，基因治療未來(lái)能派上用場(chǎng)
慢性疼痛是一個(gè)容易被忽視的疾病，目前我國(guó)，慢性疼痛患者超過(guò)3億人，且每年以2000萬(wàn)的速度增長(zhǎng)。
最近，美國(guó)加州大學(xué)圣地亞哥分校的生物工程師發(fā)明了一種基因療法，在小鼠上初步實(shí)驗(yàn)成功。若該療法能繼續(xù)被完善，那么它將會(huì)幫助慢性疼痛患者擺脫長(zhǎng)期以來(lái)的痛苦。由于慢性疼痛通常需要采用阿片類(lèi)藥物進(jìn)行治療，這可能會(huì)導(dǎo)致患者成癮，因此基因療法對(duì)消除慢性疼痛有很強(qiáng)的應(yīng)用前景。
不過(guò)，目前針對(duì)各種疾病的基因療法，均無(wú)法投入市場(chǎng)進(jìn)行大規(guī)模使用，這是為什么？是因?yàn)榀熜Р伙@著，還是因?yàn)槠渌颍?/span>
撰文 | 驍 銘
責(zé)編 | 葉水送
慢性疼痛已成為國(guó)內(nèi)外醫(yī)療界一個(gè)共同的公共衛(wèi)生問(wèn)題，不僅發(fā)病率高，而且消耗大量的醫(yī)療資源，還被認(rèn)為是導(dǎo)致殘疾的一個(gè)重要因素。
有研究估計(jì)，歐美等國(guó)很大一部分人口曾經(jīng)歷慢性疼痛，而國(guó)內(nèi)的部分研究報(bào)道，慢性疼痛的發(fā)病率為41.3%~52.9%[1-3]。另有數(shù)據(jù)表明，目前我國(guó)，慢性疼痛患者超過(guò)3億人，且每年以2000萬(wàn)的速度增長(zhǎng)，令我們擔(dān)憂(yōu)的是，目前公眾對(duì)疼痛知曉率只有14.3%，慢性疼痛患者的就診率不足60%，經(jīng)過(guò)治療后，完全緩解率不足20%。
美國(guó)慢性疼痛患者近5000萬(wàn)（成年人），慢性疼痛往往對(duì)患者的身心健康造成極大影響。屏幕前的你，不妨設(shè)想一下，“疼痛之感，常伴吾身”，是一種什么樣的體驗(yàn)，圖片來(lái)自美國(guó)cdc
患上慢性疼痛，不論是肌腱滑膜、關(guān)節(jié)疼痛，亦或是神經(jīng)疼痛等，都會(huì)使人經(jīng)受長(zhǎng)期的痛苦與折磨。隨著時(shí)間的推移，這種疼痛會(huì)逐漸限制人們的活動(dòng)，并對(duì)他們的心理健康產(chǎn)生負(fù)面影響。
盡管慢性疼痛很普遍，可長(zhǎng)期緩解疼痛且沒(méi)有副作用的藥物卻很少。即便如此，由于成癮性，阿片類(lèi)藥物已被限制使用，這進(jìn)一步縮小了患者的選擇范圍。
疼痛信號(hào)通過(guò)神經(jīng)元傳遞至大腦，圖源Nature
一般來(lái)說(shuō)，當(dāng)身體受到外界刺激時(shí)（如針扎、燙凍），就會(huì)觸發(fā)神經(jīng)元通過(guò)脊髓中的神經(jīng)向大腦發(fā)送電信號(hào)，從而形成痛覺(jué)。在這個(gè)過(guò)程中，神經(jīng)元表面的離子通道通過(guò)開(kāi)合允許離子通過(guò)，從而形成向大腦傳遞信息的電流。如果患有慢性疼痛，那么該途徑中的某些部分可能會(huì)變得十分活躍，因此痛覺(jué)一直伴隨左右，令人苦不堪言。
在這些離子通道中，一個(gè)名為Nav1.7的鈉離子通道在疼痛信號(hào)的傳遞過(guò)程中起重要作用。一些實(shí)驗(yàn)觀察表明，Nav1.7的功能喪失或突變會(huì)導(dǎo)致對(duì)疼痛的先天性不敏感或是長(zhǎng)期疼痛[4]，而且因?yàn)镹av亞型之間的序列過(guò)于相似，阻礙了針對(duì)Nav1.7的小分子藥物的開(kāi)發(fā)。
人體疼痛感應(yīng)與Nav1.7離子通道模式圖，離子通道通過(guò)開(kāi)合使鈉離子通過(guò)，從而完成神經(jīng)信號(hào)的傳導(dǎo)，圖源HUMAN LIMITS & The Scientist
這時(shí)候，基因療法就發(fā)揮了優(yōu)勢(shì)。利用CRISPR-Cas9和鋅指蛋白（ZFN）技術(shù)可精確定位基因的特點(diǎn)，科學(xué)家設(shè)計(jì)出了兩套可直接靶向抑制Nav1.7基因表達(dá)的系統(tǒng)，對(duì)它們進(jìn)行一些優(yōu)化改進(jìn)后，研究人員將其包裝在腺相關(guān)病毒載體（AAV）中，并通過(guò)脊髓注射將其注入小鼠體內(nèi)，以期其發(fā)揮抑制疼痛的功效[5]。
通過(guò)基因療法對(duì)小鼠Nav1.7進(jìn)行抑制的總體示意圖。圖源：Sci Transl Med
在多種小鼠疼痛模型中，研究者測(cè)試了兩種基因治療藥物的療效，這些疼痛模型包括化療藥物引起的神經(jīng)性疼痛以及通過(guò)誘導(dǎo)產(chǎn)生的組織損傷和炎癥引起的疼痛等。結(jié)果表明，兩種方法在各種模型中均對(duì)疼痛有著很好的抑制作用，并且可以持續(xù)很久（在某些情況下可持續(xù)44周）。
重要的是，這種基因療法在關(guān)閉Nav1.7通道的同時(shí)并不影響其它的Nav離子通道。也就是說(shuō)，小鼠除了疼痛感得到緩解外，沒(méi)有失去其它任何感覺(jué)，也沒(méi)有表現(xiàn)出其它副作用。
在未來(lái)，該基因療法可能會(huì)幫助人們擺脫長(zhǎng)期以來(lái)的疼痛困擾，擺脫對(duì)止痛藥的依賴(lài)。
但研究者表示，該方法在投入臨床研究前還需要進(jìn)行進(jìn)一步研究以評(píng)估其特性，包括：AAV的最小使用劑量、評(píng)估抑制Nav1.7后產(chǎn)生的任何代償機(jī)制、在其它疼痛模型中測(cè)試該方法，以及在其它物種（如非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物）中進(jìn)行探索，以明確其潛在的毒性與特異性等。
其實(shí)生命科學(xué)發(fā)展至今，人們逐漸發(fā)現(xiàn)，在治療某些疾病（如遺傳性疾病）時(shí)，傳統(tǒng)的化學(xué)藥物與抗體藥物難免會(huì)存在一些局限性。因此，數(shù)十年來(lái)，科學(xué)家一直致力于研發(fā)基因治療藥物來(lái)治療或預(yù)防疾病。
基因治療雖被熱捧，關(guān)鍵問(wèn)題仍未解決
自上世紀(jì)70年代基因療法開(kāi)始應(yīng)用于人類(lèi)疾病治療以來(lái)，近些年，基因治療領(lǐng)域取得了很大突破，目前已有800多個(gè)細(xì)胞和基因治療方案正在臨床開(kāi)發(fā)中，針對(duì)以前無(wú)法治療的疾病，似乎還會(huì)有更多治療方法的問(wèn)世[6]。
但直到2019年，獲得國(guó)家/地區(qū)許可并上市的基因治療藥物也只有20余種，其中中國(guó)有兩種[7]，由此可見(jiàn)其從實(shí)驗(yàn)階段到獲批上市的難度。
世界范圍內(nèi)批準(zhǔn)上市的基因治療藥物，由圖可見(jiàn)，歐美各國(guó)依舊是該領(lǐng)域的主力軍，圖源：Front Genet
今年年初，《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》接連報(bào)道了兩例使用基因療法治療鐮狀細(xì)胞病與β-地中海貧血的案例，其中一例使用CRISPR-Cas9對(duì)細(xì)胞進(jìn)行編輯，這也是首個(gè)使用基因編輯系統(tǒng)來(lái)治療遺傳疾病的報(bào)道[8-9]。
然而緊接著，美國(guó)藍(lán)鳥(niǎo)生物公司（bluebird bio, Inc.）發(fā)表聲明，兩名患者由于接受了該公司治療鐮狀細(xì)胞病的基因療法而患上了新的癌癥，因此緊急叫停了試驗(yàn)[10-11]。
由此可見(jiàn)，人們對(duì)于基因療法存在的潛在危險(xiǎn)還并沒(méi)有完全探明。其實(shí)在實(shí)現(xiàn)體內(nèi)基因治療時(shí)，科學(xué)家主要使用安全的病毒載體向動(dòng)物體內(nèi)遞送對(duì)基因進(jìn)行治療的遺傳信息，如上文中提到的AAV，還有包括慢病毒載體與腺病毒載體等在內(nèi)的較為安全的病毒載體。但這些病毒載體在體內(nèi)某些器官或組織內(nèi)的富集往往導(dǎo)致一些嚴(yán)重的后果，如癌癥、骨髓細(xì)胞異常增殖、癱瘓等[12-14]。
使用慢病毒載體進(jìn)行干細(xì)胞治療的模式圖。圖片來(lái)源：Science
此外，由于CRISPR相關(guān)蛋白存在脫靶的問(wèn)題（即有一定的概率結(jié)合到非目標(biāo)基因），因此在使用該項(xiàng)技術(shù)進(jìn)行基因治療時(shí)往往需要慎之又慎。
話(huà)又說(shuō)回來(lái)，在治療一些疾病，尤其是一些需要修復(fù)基因才能治愈的疾病時(shí)，常規(guī)的小分子和抗體藥物確實(shí)無(wú)法滿(mǎn)足我們的需求，基因治療的興起會(huì)成為一種必然的趨勢(shì)。
CRISPR技術(shù)的問(wèn)世，讓人們對(duì)任意基因序列進(jìn)行修改成為可能，這大大加快了基因治療發(fā)展的速度，也拓寬了其發(fā)展的方向。
參考文獻(xiàn)
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