「1999年，一位年輕人在接受詹姆斯·威爾遜（James Wilson）實(shí)驗(yàn)室主導(dǎo)下的試驗(yàn)性基因治療后死亡。這場悲劇使得威爾遜的事業(yè)中斷，整個(gè)行業(yè)的發(fā)展幾近停滯。在此之后，威爾遜和他的團(tuán)隊(duì)痛定思痛，用了近十年的時(shí)間來尋找更安全的基因療法。如今，威爾遜實(shí)驗(yàn)室每年可支配的經(jīng)費(fèi)預(yù)算達(dá)7000萬美元，他正和眾多合作伙伴一起重新推動(dòng)基因治療的發(fā)展。 不是所有人都能東山再起。這里的故事是這樣開始的。 」
詹姆斯·威爾遜。圖片來源：Matthew Bender | C&EN
對于習(xí)慣了藥物研發(fā)緩慢過程的人來說，基因治療前進(jìn)的速度幾乎和閃電一樣快。不久前還很難籌集到的資金，如今像潮水般涌入研發(fā)基因療法的實(shí)驗(yàn)室和公司。美國 FDA 甚至連申請書都要處理不過來了——他們預(yù)計(jì) 2020 年會(huì)收到 200 多份此類臨床試驗(yàn)申請。而對于那些在過去三十多年里經(jīng)歷過基因治療的高峰和低谷的人來說，這種發(fā)展速度既令人興奮，又引人擔(dān)憂。這其中，賓夕法尼亞大學(xué)基因治療項(xiàng)目以及罕見病中心負(fù)責(zé)人、 64 歲的詹姆斯·威爾遜（James Wilson）可能比其他人更為緊張。20年前，基因治療領(lǐng)域發(fā)生了一起被大眾熟知的悲劇。一位名叫杰西·蓋爾辛格（Jesse Gelsinger）的年輕人在接受威爾遜開發(fā)的試驗(yàn)性基因治療后死亡。杰西由于基因缺陷患有一種罕見的肝臟代謝疾病。威爾遜實(shí)驗(yàn)室開發(fā)的基因治療方案打算用治療性基因修復(fù)受損的基因，但作為基因載體的腺病毒卻讓他的免疫系統(tǒng)過載了。在接受治療后的第四天，杰西不幸去世。這場事故不僅帶來了杰西家人對賓大的一紙?jiān)V狀，還讓整個(gè)基因治療行業(yè)開始崩潰。眾多投資者紛紛撤回資金，初創(chuàng)公司接連倒閉。威爾遜被剝奪了全部頭銜，所管理的基因治療中心被解散，而他本人在 2010 年之前被禁止進(jìn)行任何臨床試驗(yàn)。盡管如此，也許正因?yàn)槿绱?，這場悲劇發(fā)生后，威爾遜縮小了實(shí)驗(yàn)室的規(guī)模，將精力放在了尋找更加安全的病毒載體上。他們發(fā)現(xiàn)并推廣使用了一些新型腺相關(guān)病毒（AVVs），其中一種用在最近被批準(zhǔn)的基因療法 Zolgensma 中，該療法曾挽救了患有致命神經(jīng)系統(tǒng)疾病的嬰兒的生命。而且這僅僅是個(gè)開始。根據(jù)賓夕法尼亞大學(xué)的的最新統(tǒng)計(jì)，已有約有 42 家公司，近 100 個(gè)藥物研發(fā)項(xiàng)目使用了威爾遜研發(fā)的 AAVs 載體。其中 11 家公司已經(jīng)獲得了 Regenxbio 公司（威爾遜于 2009 年創(chuàng)辦的一家公司）的專利許可。隨著未來十年更多的基因療法進(jìn)入市場，這將為賓夕法尼亞大學(xué)帶來更多的利潤和收益。 “十年前，沒有人愿意與詹姆斯有任何瓜葛，現(xiàn)在每個(gè)人都想與詹姆斯合作或是給他投資?！?Regenxbio 的首席執(zhí)行官肯·米爾斯（Ken Mills）說。無論是對威爾遜的職業(yè)生涯還是對整個(gè)基因治療領(lǐng)域來說，這都是一次令人震驚的涅槃重生。有人認(rèn)為威爾遜促成了基因治療的復(fù)興，也有人指責(zé)他令該領(lǐng)域在 20 年前幾近覆滅。但有一點(diǎn)是不容辯駁的，那就是要講述基因療法的故事，你就無法回避詹姆斯·威爾遜這個(gè)名字。1998 年 12 月 22 日，保羅·蓋爾辛格（Paul Gelsinger）發(fā)現(xiàn)十幾歲的兒子杰西正在控制不住地嘔吐。他的疾病又一次發(fā)作了。這是一種杰西在出生時(shí)即患有的罕見遺傳病，他體內(nèi)維持氮正常代謝的鳥氨酸轉(zhuǎn)氨甲酰酶（nithine transcarbamylase , OTC）的水平較低。這讓杰西血液中氨的濃度已經(jīng)到達(dá)了非常危險(xiǎn)的水平。與其他一些患有 OTC 缺乏癥的人相比，杰西的情況要好得多。他的肝臟能夠產(chǎn)生少量的酶。但是，這種病依然害杰西幾乎喪命。1999 年 4 月，當(dāng)他在接受半年一次的例行身體檢查時(shí)，與自己的醫(yī)生討論了基因療法試驗(yàn)，之后他決定主動(dòng)參加賓夕法尼亞大學(xué)人類基因療法研究中心組織的試驗(yàn)。據(jù)他的父親說，杰西表示最壞的結(jié)果不過就是死亡，但是“這可能會(huì)幫助醫(yī)生找到拯救其他患病嬰兒的方法”。18 歲的杰西·蓋爾辛格。圖片來源：The Arizona Daily Star/AP Photo
這個(gè)位于費(fèi)城的基因療法研究中心是當(dāng)時(shí)該領(lǐng)域內(nèi)最大的一座研究中心，威爾遜正是這一機(jī)構(gòu)的負(fù)責(zé)人。這家研究中心背負(fù)著威爾遜上世紀(jì) 80 年代還是一名學(xué)生時(shí)的一項(xiàng)宏偉志愿，彼時(shí)他正在密歇根大學(xué)醫(yī)學(xué)院攻讀臨床醫(yī)學(xué)和基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)的博士學(xué)位，親眼見證了一些由罕見遺傳疾病引起的災(zāi)難性后果，這讓他渴望創(chuàng)造出徹底治愈病人的方法。基因療法在理論上很簡單：既然遺傳性疾病是由基因異常引起，那么使用正常基因來代替異?；颍湍軌驈氐捉鉀Q問題。真正的挑戰(zhàn)在于如何讓治療性基因進(jìn)入體內(nèi)。威爾遜和其他人嘗試將基因包裹在腺病毒的外殼中，腺病毒能夠攜帶外源基因進(jìn)入活細(xì)胞并進(jìn)行擴(kuò)增。威爾遜認(rèn)為，與同時(shí)期的一些治療方法相比，基因療法并沒有那么極端。外科醫(yī)生已經(jīng)能夠?qū)⒄麄€(gè)肝臟移植給患有 OTC 缺乏癥的兒童，彌補(bǔ)他們身體中缺失的酶。那為什么不能進(jìn)行基因的替換呢？幾個(gè)月后，杰西飛往費(fèi)城，開始參加試驗(yàn)。1999 年 9 月 13 日，醫(yī)生向他體內(nèi)注射了一針攜帶治療性基因的高劑量病毒：相當(dāng)于每千克體重含有 6 億個(gè)腺病毒。一名年輕女性也在那些天接受了相同劑量的治療。杰西是該研究中的第 18 名病人，也是最后一個(gè)。在他之前，最常見的副作用為高燒及流感樣癥狀。但杰西的健康狀況在注射病毒后迅速惡化。他的免疫系統(tǒng)失去控制，器官開始衰竭。盡管醫(yī)生竭力挽救他的生命，他還是在注射后第 4 天不幸離世。9 月 17 日，在醫(yī)生宣布腦死亡后，他的家人同意撤去生命支持設(shè)備。杰西的死引發(fā)了公眾對基因療法的恐懼。管理部門開始調(diào)查這起悲劇。突然之間，所有的目光都聚焦到了威爾遜和他的實(shí)驗(yàn)室身上?！罢材匪故且粋€(gè)高調(diào)的天才”，他在密歇根大學(xué)的導(dǎo)師山田忠孝（Tachi Yamada）說道?！岸夷銈兌贾捞觳诺南聢鍪鞘裁?。一不小心就會(huì)成為眾矢之的?！?/span>威爾遜從未見過杰西。在這次事故發(fā)生幾年前，大學(xué)就禁止了威爾遜與患者的接觸。因?yàn)樗闪⒘艘患医凶?Genovo 的生物科技公司，這家公司會(huì)為研究提供臨床試驗(yàn)所需的資金，并有權(quán)將他的研究成果進(jìn)行商業(yè)轉(zhuǎn)化。在杰西去世后，威爾遜身上的商業(yè)聯(lián)系催生了一些傳言，認(rèn)為他為了利潤而不顧一切。這成為了媒體報(bào)道的焦點(diǎn)。當(dāng)年十一月底，威爾遜與杰西的父親保羅見了面。保羅回憶到當(dāng)時(shí)威爾遜一直在談?wù)撍难芯克?，描述悲劇發(fā)生后研究所里士氣是何等低落，一些人正在打算離開?！拔冶仨毚驍嗨?，并告訴他：詹姆斯，事情對于我來說更糟糕，你并沒有失去一個(gè)孩子?！蓖栠d終于停下了——他自己也有四個(gè)孩子?！八且粋€(gè)有野心的家伙”，保羅說?！罢沁@種野心讓他陷入了麻煩”。保羅一開始認(rèn)為威爾遜是真的在為兒子考慮。但是在那次會(huì)面之后，他的想法很快發(fā)生了變化。杰西死后，F(xiàn)DA 出具了一份報(bào)告，羅列出威爾遜團(tuán)隊(duì)在試驗(yàn)過程中所犯下的數(shù)項(xiàng)過錯(cuò)及失敗，并于 2000 年初關(guān)停了賓夕法尼亞大學(xué)基因療法中心的所有臨床試驗(yàn)。同年，蓋爾辛格一家選擇起訴賓夕法尼亞大學(xué)，認(rèn)為威爾遜與 Genovo 的商業(yè)聯(lián)系以及迫切想成為世界上第一個(gè)治愈遺傳疾病的科學(xué)家的愿望，導(dǎo)致研究人員拿杰西的生命做了不必要的冒險(xiǎn)。盡管這場官司在 6 周后就以庭外和解的方式結(jié)束，但是賓夕法尼亞大學(xué)、FDA 及司法部開展的調(diào)查卻持續(xù)了數(shù)年之久。這讓整個(gè)領(lǐng)域陷入了困境。對于部分研究人員來說尤其令人沮喪，因?yàn)樗麄円呀?jīng)開始嘗試使用另一種基因傳遞載體：腺相關(guān)病毒（adeno-associated viruses , AAVs）。盡管名字類似，但它與威爾遜使用的腺病毒并非同類。AAVs 于 1965 年作為腺病毒污染物被發(fā)現(xiàn)。很多病毒學(xué)家認(rèn)為研究 AAVs 就是浪費(fèi)時(shí)間，因?yàn)樗鼈兒腿魏渭膊≈g都不存在關(guān)聯(lián)。但正是這種無關(guān)聯(lián)性使得 AAVs 在之后成為了基因療法最寶貴的財(cái)富。 “整個(gè)領(lǐng)域遭受重創(chuàng)、資金枯竭，原因就是投資人無法區(qū)別腺病毒和 AAVs 之間的差異”，北卡羅來納大學(xué)基因療法中心主任理查德·裘德·薩穆爾斯基（Richard Jude Samulski）表示?！拔覀兌嫉脼橥栠d的事故付出代價(jià)。”威爾遜曾經(jīng)的導(dǎo)師山田忠孝一種關(guān)注著事態(tài)發(fā)展。杰西·蓋爾辛格的死給整個(gè)基因療法領(lǐng)域帶來了擔(dān)憂與疑慮，而威爾遜成了這場暴風(fēng)雨里首當(dāng)其沖的那枚“避雷針”。威爾遜不再參加會(huì)議，也不再受邀發(fā)表演講。多年來，他一直在躲避媒體。“我覺得如果換作一個(gè)不夠堅(jiān)強(qiáng)的人，肯定已經(jīng)被打倒了”，威爾遜實(shí)驗(yàn)室當(dāng)時(shí)的一個(gè)副主任納爾遜·威爾（Nelson Wivel）說道?！暗钦材匪狗浅?jiān)強(qiáng)”。就在杰西死后不久，威爾遜和山田針對接下來該怎么辦展開了較長時(shí)間的討論。后者當(dāng)時(shí)已經(jīng)離開學(xué)術(shù)界，成為了著名制藥公司葛蘭素史克（GlaxoSmithKline）研發(fā)部門的主管，并且認(rèn)為威爾遜的商業(yè)公司 Genovo 與這次事件之間的利益沖突被過度針對了?！澳阋页鰡栴}的癥結(jié)在哪里”，山田建議道。在開始 OTC 缺乏癥的治療試驗(yàn)之前，威爾遜的實(shí)驗(yàn)室一直努力降低實(shí)驗(yàn)動(dòng)物因病毒載體引起的免疫反應(yīng)，因此威爾遜團(tuán)隊(duì)試圖開發(fā)一種受損腺病毒，這種病毒能夠傳遞基因，但是不會(huì)激活 T 細(xì)胞來攻擊肝臟。威爾遜認(rèn)為，杰西的身體在注射腺病毒后一天內(nèi)就開始崩潰，T 細(xì)胞并不是罪魁禍?zhǔn)祝驗(yàn)樗鼈冃枰恢苌踔粮L的時(shí)間才能準(zhǔn)備好發(fā)起攻擊。問題似乎出現(xiàn)在免疫系統(tǒng)的另一分支，也就是固有免疫系統(tǒng)身上。威爾遜團(tuán)隊(duì)從未考慮過固有免疫系統(tǒng)也會(huì)在治療過程中被激活，而且也沒有重新設(shè)計(jì)不激活固有免疫系統(tǒng)的腺病毒的方法。因此發(fā)現(xiàn)更加安全的、不能誘發(fā)固有免疫系統(tǒng)反應(yīng)的載體成了威爾遜的首要任務(wù)。他制定了一項(xiàng)計(jì)劃，準(zhǔn)備將自己實(shí)驗(yàn)室的剩余部分轉(zhuǎn)化為一個(gè)探索性工作室，但是他必須要得到資金支持。“我從未覺得自己會(huì)放棄科研”，威爾遜說?！拔覔?dān)心的是我可能不會(huì)再被允許繼續(xù)下去?！?/span>山田則認(rèn)為威爾遜是基因療法的最大希望所在，他已經(jīng)制定好了資助威爾遜實(shí)驗(yàn)室的計(jì)劃。但是在葛蘭素史克公司內(nèi)部，這是個(gè)棘手問題。很多人認(rèn)為基因療法還沒準(zhǔn)備好進(jìn)入它的黃金時(shí)期。其他人則擔(dān)心與被 FDA 取消資格的科學(xué)家合作會(huì)給公司帶來麻煩。2000 年 7 月，葛蘭素史克的資金到位，威爾遜的實(shí)驗(yàn)室得以開始全力研發(fā)新一代更安全的基因療法。他們?yōu)橥栠d團(tuán)隊(duì)在接下來的 9 年內(nèi)提供了 2940 萬美元，但是這筆錢是有條件的：在它資助下誕生的研究成果屬于這家制藥大亨所有。威爾遜的實(shí)驗(yàn)室沒過多久就取得了進(jìn)展。這個(gè)小組已經(jīng)開始使用 AAVs 作為腺病毒的替代物。在之前的 35 年中，科學(xué)家僅發(fā)現(xiàn)了六種 AAVs 的變體，盡管它們很安全，但是作為載體傳遞基因能力卻并不強(qiáng)大。2001 年 7 月，在葛蘭素史克的資金到位一年后，團(tuán)隊(duì)成員高光坪（現(xiàn)任馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身講席教授、紅瑞基因治療中心主任）開始利用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)（PCR）技術(shù)，從猴子組織中擴(kuò)增獲取病毒 DNA 的片段，來尋找新的 AAV。當(dāng)高光坪在一次實(shí)驗(yàn)室組會(huì)上首次呈現(xiàn)相關(guān)數(shù)據(jù)時(shí)，威爾遜對實(shí)驗(yàn)結(jié)果持懷疑態(tài)度。但當(dāng)天下午，威爾遜走進(jìn)高的辦公室，向他詢問相應(yīng)的方法與解釋。高光坪回憶道，最終威爾遜承認(rèn)：“光坪，我覺得你挖到了一座金礦。”現(xiàn)任馬薩諸塞大學(xué)醫(yī)學(xué)院終身講席教授的高光坪。圖片來源：umassmed.edu威爾遜讓另一名科學(xué)家來重復(fù)這個(gè)實(shí)驗(yàn)。結(jié)果出來以后，威爾遜召集成員一起討論得出的結(jié)果。當(dāng)天下午，大家開始意識(shí)到他們無意中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)新的 AAV 家族，其中的成員超過 100 個(gè)。但是，這些 AAVs 載體是否會(huì)比已經(jīng)找到的六個(gè)更好呢？高光坪和同事們在接下來的一年中瘋狂地測試這些新的 AAVs。他們的初步研究僅將編碼 AAV 衣殼基因的片段擴(kuò)增了出來，獲得了病毒外殼的遺傳密碼。但他們還得把全部序列擴(kuò)增出來，將它們轉(zhuǎn)化成有用的病毒，并在動(dòng)物身上展開測試。他們首先選擇的是 AAV7 和 AAV8，與之前已知的六種腺相關(guān)病毒相比，這兩個(gè)病毒將基因轉(zhuǎn)入細(xì)胞中的能力要強(qiáng) 10-100 倍。而高在 2003 年發(fā)現(xiàn)的 AAV9 病毒的基因轉(zhuǎn)入效率甚至更強(qiáng)。起初，威爾遜努力地想要發(fā)表這項(xiàng)研究成果?！盎虔煼ㄒ廊惶幱诮芪鳌どw爾辛格死亡的陰影之下”，高光坪表示。公眾不僅對威爾遜的實(shí)驗(yàn)室失去了信心，而且對整個(gè)領(lǐng)域都不再抱有希望。此外，之前從沒有人發(fā)現(xiàn)過這些所謂的新病毒，這也導(dǎo)致威爾遜團(tuán)隊(duì)的結(jié)論看起來不太可信。2002 年 3 月，賓夕法尼亞大學(xué)研究人員最終說服了普林斯頓大學(xué)著名的病毒學(xué)家托馬斯·申克（Thomas Shenk）為《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）做這篇研究論文的審稿人，文章最終于當(dāng)年 8 月在線發(fā)表。同年，一位叫做盧克·范德伯格（Luk Vandenberghe）的學(xué)生不顧其他科學(xué)家的警告加入了威爾遜的實(shí)驗(yàn)室，成了威爾遜這些年中的唯一的研究生。范德伯格回憶說，那段時(shí)間就是不斷地分離、分類、測試這些新的 AAVs?！拔矣袝r(shí)把這段時(shí)間稱為威爾遜實(shí)驗(yàn)室的古拉格集中營（蘇聯(lián)時(shí)期的勞改機(jī)構(gòu)）”，他開玩笑道。
AAV9結(jié)構(gòu)圖。RCSB Protein Data Bank NGL Viewer, PBD ID: 3UX1威爾遜迫切地想讓其他研究人員使用這些新病毒，因?yàn)樗麄兡軌驇椭C明這些病毒是符合標(biāo)準(zhǔn)的。但是他遇到了一個(gè)障礙：葛蘭素史克才是這些病毒的“主人”，但這家制藥公司并無意于分享。公司不想讓其他機(jī)構(gòu)根據(jù)這項(xiàng)技術(shù)申請專利。更重要的是，葛蘭素史克擔(dān)心一旦試驗(yàn)出現(xiàn)任何草率之處，將會(huì)把病人以及整個(gè)領(lǐng)域都置于危險(xiǎn)之中。威爾遜非常憤怒?！斑@些病毒的使用受到了限制，這是讓人不能接受的地方”，他回憶道。“我確實(shí)想讓所有人都用上這種病毒”。他認(rèn)為學(xué)術(shù)界有義務(wù)分享自己的實(shí)驗(yàn)材料，而且任何想要使用 AAVs 的人，都能夠利用反向遺傳學(xué)的技術(shù)來獲得它們（編者注：反向遺傳學(xué)技術(shù)能夠通過病毒的 RNA 反向獲得 DNA 并重新產(chǎn)生和原始病毒一樣的病毒。這意味著葛蘭素史克并不會(huì)成為唯一能夠擁有這些新型 AAVs 的機(jī)構(gòu)）?！拔一旧峡靠謬樳_(dá)成了這一目的”，他說。最終，葛蘭素史克允許賓夕法尼亞大學(xué)通過材料傳遞協(xié)議來與學(xué)術(shù)界分享這些 AAVs。在接下來的幾年里，賓夕法尼亞大學(xué)的病毒載體中心變成了 AAVs 的“網(wǎng)上商城”。賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家每年生產(chǎn)出成千上萬的 AAVs 產(chǎn)品不僅供內(nèi)部使用，也被提供給其他人。“這些東西被送到了許多地方”，范德伯格說，“有時(shí)我們擔(dān)心即使身為制造者，我們也無法利用自己的技術(shù)做出最有趣的發(fā)現(xiàn)”——他是對的。其他研究人員利用這些 AAVs，做出了接下來十年中最振奮人心的一些發(fā)現(xiàn)。例如，來自俄亥俄州國立兒童醫(yī)院（Nationwide Children’s Hospital）的研究人員發(fā)現(xiàn) AAV9 能夠穿過血腦屏障，后者通常會(huì)阻止病毒和藥物的進(jìn)入。圣裘德兒童研究醫(yī)院（St. Jude Children’s Research Hospital）和倫敦大學(xué)學(xué)院（University College London）的一個(gè)研究團(tuán)隊(duì)則利用 AAV8 開發(fā)出一套針對血友病的試驗(yàn)性基因療法。當(dāng)更多研究組開始使用威爾遜的病毒時(shí)，越來越明顯的一個(gè)事實(shí)是他們想要獲得商業(yè)許可來開發(fā)一些真正的基因療法。和上一次一樣，葛蘭素史克當(dāng)然不會(huì)妥協(xié)。威爾遜聽聞葛蘭素史克將逐步停止對自己的資助。他將自己的困境告訴了自己的一些律師朋友，幫助自己找出收回病毒所有權(quán)的方法。在長達(dá)一年多的談判后，他們在 2009 年 3 月成功了，并將這些 AAVs 相關(guān)的知識(shí)產(chǎn)權(quán)授予了一家名叫 Regenxbio 的新公司，這家公司的目的就是將威爾遜的技術(shù)投入商業(yè)化運(yùn)作。六年半之后，一名記者打電話給保羅·蓋爾辛格，問他是否看到了關(guān)于威爾遜的新聞。Regenxbio 已經(jīng)于 2015 年 9 月 17 日在納斯達(dá)克證券市場上市，這一天也是杰西逝世 16 周年的日子。視頻中，Regenxbio首席執(zhí)行官米爾斯在漫天彩屑中敲響了上市之鐘，他旁邊站著正在鼓掌的威爾遜。保羅非常震驚，“這件事讓我發(fā)現(xiàn)其實(shí)他們都是為了錢”。
2015 年 Regenxbio 上市，中左為威爾遜。圖片來源：Nasdaq威爾遜的兒子馬特對當(dāng)時(shí)蒸蒸日上的基因治療行業(yè)記憶猶新。成長在科學(xué)氛圍濃厚的家庭中，馬特經(jīng)常能聽到行業(yè)內(nèi)的最新研究進(jìn)展。在一次晚餐中，他的父親解釋了倫敦大學(xué)學(xué)院利用 AAV8 在臨床上治療血友病所取得的驚人成果?！八哪樕暇`放出巨大的笑容，然后平靜下來，強(qiáng)調(diào)這項(xiàng)試驗(yàn)將對整個(gè)領(lǐng)域帶來多大的變化”，馬特回憶道。當(dāng)相關(guān)論文于 2011 年 12 月發(fā)表時(shí)，威爾遜驚嘆道：“血友病的春天到了！”。這些研究成果引發(fā)了投資者對基因療法的興趣。盡管這個(gè)領(lǐng)域已多年無人問津，但資金一旦到位，大學(xué)所研發(fā)的產(chǎn)品已經(jīng)成熟到了可以隨時(shí)摘取的程度。威爾遜重新定義了自己的事業(yè)，從臨床試驗(yàn)開拓者變成了工具制造者?，F(xiàn)在阻止他從事臨床試驗(yàn)的長期禁令也已經(jīng)解除，他看到了重操舊業(yè)的希望。“我們是否要在行業(yè)重回正軌的時(shí)候轉(zhuǎn)而支持它？”威爾遜回憶起當(dāng)時(shí)自己和研究團(tuán)隊(duì)的躊躇。這意味著擴(kuò)大員工隊(duì)伍，招聘毒理學(xué)家、項(xiàng)目負(fù)責(zé)人、管理人員以及其他專業(yè)人才，這樣才能將科研成果轉(zhuǎn)化為可在人體上測試的試驗(yàn)療法。“我們必須成為商業(yè)與學(xué)術(shù)的混合體”，威爾遜表示。最終，賓夕法尼亞大學(xué)和威爾遜的團(tuán)隊(duì)都同意繼續(xù)走下去。在計(jì)劃實(shí)施的過程中，威爾遜給自己擬定了一個(gè)座右銘，他每天都對自己重復(fù)念上幾次：“創(chuàng)新、執(zhí)行、多元”。他的團(tuán)隊(duì)開始利用 AAV8 和 AAV9 為一系列罕見病創(chuàng)造實(shí)驗(yàn)性基因療法。在獨(dú)立運(yùn)作幾年之后，威爾遜開始與其他藥企進(jìn)行合作，其中包括百?。˙iogen）、強(qiáng)生（Johnson & Johnson）、Moderna、Precision BioSciences。合作項(xiàng)目范圍也非常廣，既有包括阿爾茨海默病在內(nèi)的常見病，也有 OTC 缺乏癥等罕見病。威爾遜實(shí)驗(yàn)室的年度預(yù)算也越來越高，從葛蘭素史克時(shí)代的幾百萬膨脹到如今驚人的 7000 萬美元。警鐘再次敲響
2014 年 5 月，美國俄亥俄國家兒童醫(yī)院為一名嬰兒注射了一針病毒，劑量是 15 年前殺死杰西 ?蓋爾辛格的腺病毒劑量的 100 多倍。但是這些病毒比腺病毒更加安全，它們就是 AAV9。這名嬰兒患有先天性脊髓性肌萎縮，這是一種通常情況下致死的神經(jīng)退行性病變。注射病毒后，嬰兒起初看起來效果不錯(cuò)。但幾周之后，孩子的肝酶水平飆升。負(fù)責(zé)醫(yī)生懷疑盡管 AAV9 到達(dá)了嬰兒的神經(jīng)元，但是大多數(shù)病毒依然殘留在肝臟中，繼而引發(fā)大規(guī)模炎癥反應(yīng)。幸運(yùn)的是，醫(yī)生用強(qiáng)的松（一種腎上腺皮質(zhì)激素）抑制住了炎癥，這種類固醇現(xiàn)在已經(jīng)成為了嬰兒接受基因療法之前的“準(zhǔn)備性”藥物。最終，包含 15 名患者的研究結(jié)果于 2017 年 11 月發(fā)表，表明所有接收治療的嬰兒都活過了 20 個(gè)月。其中一些甚至能夠坐立、說話、行走。終于，基因療法開始挽救生命。同年十二月，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了美國境內(nèi)的第一個(gè)病毒基因療法，它利用 AAV2 治療遺傳性失明。2018 年 4 月，瑞士制藥巨頭諾華（Novartis）同意為一家名為 AveXis 的公司注資 87 億美元，這家公司是美國國立兒童醫(yī)院的子公司，專門致力開發(fā)脊髓性肌萎縮的基因療法，也就是現(xiàn)在被稱為 Zolgensma 的療法。該療法在 2019 年 5 月通過了銷售審批。目前基因療法的宣傳火力全開，重新點(diǎn)燃的激情正在逐漸緩解人們的重重顧慮。2018 年 2 月，威爾遜發(fā)表了一篇論文，表明 AAV9 的一種類似病毒會(huì)在高劑量下引發(fā)猴子和豬的嚴(yán)重毒性反應(yīng)，以至于動(dòng)物不得不接受安樂死。威爾遜承認(rèn)，科學(xué)家仍然沒有完全理解為什么 AAVs 會(huì)在高劑量下產(chǎn)生毒性，但是可以確定的是，如果沒有更加有效的基因載體出現(xiàn)，高劑量依然是有效改變基因的唯一方式，尤其是肌肉相關(guān)的疾病。然而對劑量的追求也為針對單一疾病而制造大量病毒的做法帶來了額外的阻礙。“我們一直在嘗試選擇那些只需要很低劑量就能起效的疾病進(jìn)行治療”，威爾遜的商業(yè)合作伙伴、OrbiMed 的臨時(shí) CEO 斯昆托表示。他們打算調(diào)小劑量，直接將 AAVs 注射到腦脊液中?！罢材匪宫F(xiàn)在正處于不愿意再冒太多風(fēng)險(xiǎn)的時(shí)期”，斯昆托說?！拔覀冮_始在臨床試驗(yàn)之前會(huì)盡可能搜集足夠多的信息”。基因療法的再度興起也喚起了保羅?蓋爾辛格的擔(dān)憂。2018 年，當(dāng)他了解到 Ultragenyx 制藥正在開展一項(xiàng)針對 OTC 缺乏癥的新臨床試驗(yàn)，他給該公司發(fā)了郵件，希望他們比 20 年前的威爾遜更加謹(jǐn)慎。這也是威爾遜常在思考的問題：“就因?yàn)檫^去的事不讓我們開發(fā)可能治愈 OTC 缺乏癥的療法，這樣做是否有失公平？”他認(rèn)為，答案是“不公平”。2019 年 6 月，賓夕法尼亞大學(xué)創(chuàng)新中心舉辦活動(dòng)，展示了校方的創(chuàng)業(yè)成就。就在活動(dòng)舉辦前一周，Amicus Therapeutics 拓展了自己與威爾遜實(shí)驗(yàn)室在罕見病方面的合作，同意在接下來的 5 年中，每年向威爾遜的實(shí)驗(yàn)室支付 1000 萬美元，用于拓展基因療法改善和新一代 AAVs 的開發(fā)。賓夕法尼亞大學(xué)為技術(shù)落地感到自豪，并且對由此帶來的可觀經(jīng)濟(jì)利益也并不羞愧。這與世紀(jì)之交時(shí)的形勢截然不同?！爱?dāng)我第一次來到賓夕法尼亞大學(xué)時(shí)，與公司合作是非常不好，甚至很邪惡的行為”，威爾遜說，“現(xiàn)在，學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)與商業(yè)公司的合作不僅被接受了，而且還能得到鼓勵(lì)，因?yàn)檫@件事本身就是正確的”。大學(xué)的領(lǐng)導(dǎo)層同意這一說法。“在將我們的科研成果轉(zhuǎn)化為商品、產(chǎn)品、服務(wù)的過程中，我們不能成為被動(dòng)的參與者”，賓夕法尼亞大學(xué)創(chuàng)新中心約翰·斯沃特利（John Swartley）表示?！巴栠d實(shí)驗(yàn)室和基因療法以前所未有的實(shí)例向我們證明這種成果是如何被轉(zhuǎn)化為各種產(chǎn)品的”。如今威爾遜的基因療法中心達(dá)到了前所未有的規(guī)模。他說現(xiàn)在有 80 個(gè)左右的崗位正在招聘，包括獸醫(yī)、研究性藥物申請專員，甚至知識(shí)產(chǎn)權(quán)科學(xué)家。威爾遜已經(jīng)將自己的研究領(lǐng)域擴(kuò)展到 mRNA 療法，這可能成為一種“臨時(shí)性基因療法”，它像基因編輯一樣，能對基因?qū)崿F(xiàn)精準(zhǔn)編輯而不是大規(guī)模替換。此外，他的新公司 Scout Bio 正在開發(fā)治療寵物疾病，例如貧血、特異性皮炎、慢性疼痛的基因療法。如果獲得成功，這將為人類一些常見病的基因療法奠定基礎(chǔ)。威爾遜已經(jīng)開始思考自己這些年的所作所為究竟為世界帶來了什么，推動(dòng)他孜孜不倦研究基因療法的動(dòng)力又是怎么產(chǎn)生的。“我的目標(biāo)就是幫助那些我早年作為臨床醫(yī)生所接觸到的病人，這就是我的驅(qū)動(dòng)力”。“但是我的熱情依然源于科學(xué)研究”。但是，杰西?蓋爾辛格是威爾遜職業(yè)生涯中不可逃避的一部分。這個(gè)年輕人的故事是生物倫理學(xué)課本中的主題，也成為了法律專業(yè)的一個(gè)研究案例。兩年前，保羅?蓋爾辛格的女兒在亞利桑那大學(xué)讀研，在她選修的遺傳學(xué)課程上，教授用杰西的故事作為講解科學(xué)脫離正軌、缺乏知情同意的一個(gè)案例?！坝嘘P(guān)他的記憶得以延續(xù)，至今依然能夠栩栩如生，這真的是讓人非常吃驚”，保羅說。杰西的死到底是引發(fā)了人們對基因療法的重新思考，還是減慢了這一領(lǐng)域的進(jìn)步？這個(gè)問題的答案并沒有那么簡單。“我常常設(shè)想，如果我們沒有經(jīng)歷這一插曲，這個(gè)領(lǐng)域現(xiàn)在會(huì)怎么樣”，北卡羅萊納大學(xué)的薩穆爾斯基表示。“在過去的二十年里，我們失去了一大批本可被挽救的患者”。另一些人則擔(dān)心歷史會(huì)再次重演?！拔乙恢倍急в幸环N隱憂”，高光坪說，現(xiàn)在他已經(jīng)成為馬薩諸塞大學(xué)基因療法中心的現(xiàn)任主管?！罢娴模覔?dān)心這個(gè)領(lǐng)域發(fā)展太快，讓人們變得不那么謹(jǐn)慎，可能會(huì)讓杰西?蓋爾辛格這種事情再次發(fā)生”。 “研究都是存在風(fēng)險(xiǎn)的。事情可能會(huì)往不好的方向發(fā)展”， Ultragenyx 制藥的 CEO 埃米爾·卡吉斯（Emil Kakkis）表示，“關(guān)鍵在于在意外出現(xiàn)后，你是否能夠再次站起來，并做點(diǎn)什么來彌補(bǔ)出現(xiàn)的問題?！?/span>如今，威爾遜的辦公室里有一張他年輕時(shí)在橄欖球場上的照片，旁邊放著一段裝裱好的文字。這是西奧多·羅斯福（Theodore Roosevelt，第 26 屆美國總統(tǒng)）在 1910 年所發(fā)表的“競技場上的人”演講中的一部分：“真正重要的不是批評者，也不是那些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)者摔倒了，或者指責(zé)他們應(yīng)該做到更好的旁觀者。榮譽(yù)屬于被塵土、汗水和鮮血模糊掉面龐，站在競技場上的人?！?/span>本文由公眾號(hào)“科研圈”（Keyanquan）編譯。
在 C&EN 刊發(fā)這篇文章后，杰西的父親保羅在文末留下了這樣一段評論：
“很棒的文章，但是關(guān)于威爾遜沒有考慮到 OTC 臨床試驗(yàn)中的固有免疫反應(yīng)（注：造成杰西死亡的主因）的解釋，請考慮一下這一點(diǎn)：CTL 測試（細(xì)胞毒性 T 細(xì)胞功能測試）是 OTC 臨床試驗(yàn)流程中的必要部分，但是所有被試都沒有做過。我不是科學(xué)家，但據(jù)我了解， CTL 測試是衡量免疫反應(yīng)的可靠指標(biāo)。如果威爾遜遵守了 OTC 試驗(yàn)的原始流程，杰西會(huì)產(chǎn)生免疫反應(yīng)這件事就會(huì)被發(fā)現(xiàn)，他就不會(huì)被允許參加（那次腺病毒試驗(yàn)）。這種行為，以及其他違反操作流程的行為將所有（臨床試驗(yàn)的）參與者都置于危險(xiǎn)之中。威爾遜受到威脅的只是他的職業(yè)生涯，不是他的生命?！?/span>
