「通過恒河猴試驗(yàn)，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所所長(zhǎng)秦川等人證明了至少在猴子身上，“初次感染新冠病毒可以保護(hù)后面的暴露”，這項(xiàng)研究對(duì)人類應(yīng)對(duì)新冠的戰(zhàn)爭(zhēng)有重要參考價(jià)值。
此前有媒體解讀稱稱“感染新冠病毒一次，終生有抵抗作用”，但這篇論文通篇并沒有提及“終生抵抗”或“終生免疫”，秦川教授也認(rèn)為，“ ' 終生免疫'是對(duì)論文的過度解讀”?！?/span>
恒河猴，圖源：pixabay.com
撰文 | 夏志堅(jiān)
責(zé)編 | 李珊珊
從2月下旬開始，成都、廣東、徐州、天津等地相繼出現(xiàn)新冠肺炎患者出院之后核酸檢測(cè)再度“復(fù)陽”的情況。2月25日，在廣東省政府新聞辦召開的新聞發(fā)布會(huì)上，廣東疾控中心專家稱根據(jù)初步的數(shù)據(jù)，廣東省出院病人里有14%的人出現(xiàn)“復(fù)陽”現(xiàn)象。[1]
雖然不少臨床醫(yī)生認(rèn)為，造成“復(fù)陽”現(xiàn)象的原因在于當(dāng)前國(guó)家《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中的解除隔離或出院標(biāo)準(zhǔn)過于寬松，不少出院患者實(shí)際在出院時(shí)并沒有完全康復(fù)。（見《賽先生》推送：出院患者核酸檢測(cè)復(fù)陽，應(yīng)如何解讀？）“復(fù)陽”的情況仍難免令人懷疑，新冠病毒感染能否在康復(fù)患者身上產(chǎn)生足夠的免疫保護(hù)？3月14日，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究所所長(zhǎng)秦川及其研究團(tuán)隊(duì)，在預(yù)印本網(wǎng)站bioRxiv發(fā)表的尚未經(jīng)過同行評(píng)議的論文《感染過新冠的恒河猴不會(huì)發(fā)生再次感染》（Reinfection could not occur in SARS-COV-2 infected rhesus macaques），通過動(dòng)物模型研究，部分地解答了這個(gè)問題。[2] 在這項(xiàng)研究里，秦川等人先用一定劑量的新冠病毒感染了4只成年恒河猴（M1-M4,體重3-5千克，年齡3-5歲），并對(duì)恒河猴的一系列臨床癥狀和病毒相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行了觀察和檢測(cè)。
實(shí)驗(yàn)過程大體可以分為兩個(gè)階段，第0天到第28天（初次感染至康復(fù)），第28天及以后（再次感染），期間研究人員對(duì)恒河猴體重、體溫、病毒載量、肺部影像等指標(biāo)進(jìn)行了觀察和測(cè)量
感染之后，恒河猴們出現(xiàn)了短暫的食欲下降、呼吸急促、身體蜷縮的癥狀，且四只恒河猴中有三只（M1、M2、M4）出現(xiàn)了體重下降。不過與人類感染新冠病毒之后常常出現(xiàn)發(fā)熱癥狀不同的是，所有猴子的直腸體溫并沒有出現(xiàn)變化。在觀察臨床癥狀的同時(shí)，研究人員還在恒河猴感染病毒之后，連續(xù)檢測(cè)了其呼吸道和肛拭子的病毒載量。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，鼻/咽/肛拭子的病毒載量在感染后的第3天達(dá)到最高，之后開始迅速下降，盡管部分恒河猴的咽/肛拭子出現(xiàn)了病毒載量短暫回升的情況，但最晚在14天之后，各拭子的病毒載量就低于檢測(cè)限。
感染后，各恒河猴鼻/咽/肛拭子病毒載量隨時(shí)間的變化，
從左到右分布為M1、M2、M3、M4和平均值
為了確定受感染恒河猴體內(nèi)的病毒分布和組織病理變化情況，在感染后第7天，研究人員對(duì)其中一只恒河猴（M1）實(shí)施了安樂死，并對(duì)其進(jìn)行了X光檢測(cè)和尸檢，結(jié)果在鼻、咽、肺、腸道、脊髓、心臟、骨骼肌和膀胱中均檢測(cè)出了新冠病毒，同時(shí)發(fā)現(xiàn)M1出現(xiàn)了輕度到中度的肺炎情況，右上肺葉有不同程度的局部浸潤(rùn)，且雙側(cè)呈輕度磨玻璃影。對(duì)剩下3只恒河猴持續(xù)進(jìn)行的抗體檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，在感染后第14天、21天和28天，恒河猴體內(nèi)的抗體水平相比感染后第3天和第7天，出現(xiàn)了顯著的上升。
感染后，各恒河猴抗體水平隨時(shí)間的變化，最右為平均值
所有的證據(jù)均顯示，在感染后第28天，三只恒河猴已經(jīng)康復(fù)：體重、直腸體溫已經(jīng)保持穩(wěn)定，而且鼻/咽/肛拭子的病毒載量也已經(jīng)不再被檢測(cè)到，X光肺部影像也顯示沒有異常。實(shí)驗(yàn)到此并沒有結(jié)束，為了驗(yàn)證康復(fù)之后的恒河猴是否會(huì)再次被新冠病毒感染，在初次感染后的第28天，研究人員再一次用與此前相同劑量的新冠病毒對(duì)兩只恒河猴（M3和M4）進(jìn)行了感染，M2則不做任何處理，以供對(duì)照。這一次，M3和M4只是出現(xiàn)了短暫的體溫升高，M4沒有如之前那樣出現(xiàn)體重下降的情況，兩只恒河猴的鼻/咽/肛拭子的病毒載量也始終檢測(cè)為陰性。在再次感染5天后， M3被實(shí)施了安樂死，并進(jìn)行了尸檢。與M1相比，M3所有組織中均沒有檢測(cè)出病毒，肺部組織也沒有發(fā)現(xiàn)病理性損傷和病毒抗原。同一天，研究人員對(duì)M4進(jìn)行X光檢測(cè)，影像結(jié)果顯示，M4的肺部沒有任何異常。
基于以上發(fā)現(xiàn)，秦川等人認(rèn)為，新冠肺炎康復(fù)患者不會(huì)再次被病毒感染，且新冠病毒不會(huì)在康復(fù)患者體內(nèi)潛藏很長(zhǎng)時(shí)間。出院病人核酸檢測(cè)“復(fù)陽”，很可能是因?yàn)椴∪顺鲈呵暗暮怂釞z測(cè)出現(xiàn)了“假陰性”，或者病人盡管滿足了出院標(biāo)準(zhǔn)，但實(shí)際上并未完全康復(fù)，而不可能是因?yàn)樵俣雀腥尽?/span>“根據(jù)我們目前對(duì)于恒河猴的縱向研究，如果在初次感染之后不久，恒河猴體內(nèi)產(chǎn)生了中和性抗體，那么再次感染便不會(huì)發(fā)生。因此，當(dāng)康復(fù)患者體內(nèi)產(chǎn)生足夠多針對(duì)新冠病毒具有免疫作用的特異性抗體時(shí)，他們便不會(huì)被傳染?！鼻卮ǖ热嗽谡撐闹袑懙?，“因此，進(jìn)一步改進(jìn)診斷技術(shù)、抗體檢測(cè)并從呼吸道下部取樣檢測(cè)，對(duì)于判斷新冠病毒感染的治愈是必要的。” 秦川等人對(duì)于恒河猴的研究結(jié)果是否能夠推廣到人類身上？
“我們建立的靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型比較成功，模擬了肺炎的病因?qū)W和病理學(xué)，在認(rèn)識(shí)疾病機(jī)理、研究機(jī)體免疫機(jī)制，傳播途徑，評(píng)價(jià)疫苗和藥物等方面，對(duì)臨床具有很重要的意義?！鼻卮ㄔ诮邮堋顿愊壬凡稍L時(shí)表示。
“實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，動(dòng)物經(jīng)新冠感染后，在康復(fù)過程中會(huì)產(chǎn)生中和抗體，這個(gè)過程與病人是非常相似的，且中和抗體可保護(hù)動(dòng)物免受二次感染，這提示了疫苗研發(fā)是有必要的，同時(shí)，我們二次感染研究中確立的檢測(cè)指標(biāo)，對(duì)于疫苗有效性評(píng)價(jià)具有指導(dǎo)意義?！鼻卮ㄑa(bǔ)充說。
未參與此項(xiàng)研究的香港大學(xué)生物醫(yī)學(xué)學(xué)院教授金冬雁在接受《賽先生》采訪時(shí)表示：“不能直接推廣到人身上，但有重要參考價(jià)值?！?/span>
值得注意的是，今天上午有媒體以《重大發(fā)現(xiàn) | 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院秦川團(tuán)隊(duì)首次發(fā)現(xiàn)感染新冠病毒一次，終生有抵抗作用》為題，對(duì)這一研究進(jìn)行了介紹，然而秦川等人的論文通篇并沒有提及“終生抵抗”或“終生免疫”，得出的結(jié)論只是“我們的結(jié)果表明，初次感染新冠病毒可以保護(hù)后面的暴露”。
“‘終身免疫’是對(duì)論文的過度解讀。實(shí)驗(yàn)室結(jié)果提示，病人康復(fù)后會(huì)獲得保護(hù)，但抗體在體內(nèi)的持續(xù)、衰減情況和保護(hù)時(shí)間等，均需要長(zhǎng)時(shí)間研究才有結(jié)論?！鼻卮ū硎?。
對(duì)于媒體夸大其詞的報(bào)道，金冬雁認(rèn)為：“不能說終生免疫，但至少可以抵御再感染?！?/span>
（葉水送對(duì)本文亦有貢獻(xiàn)。）
參考資料：
[1] https://mp.weixin.qq.com/s/WByaV-V2S-U-As7hJdmfxg
[2] https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.03.13.990226v1
