漫漫不歸路乍現(xiàn)生機 |阿爾茨海默癥紀(jì)念日
?也許你很少注意，街邊的尋人廣告很多是癡呆患者、阿爾茨海默癥患者的頭像，他們中很多人一旦外出，就難以尋找到回家的旅途。 圖片來自huffingtonpost.com
編者按：
9月21日是國際阿爾茨海默癥日。自1906年這種病癥被首次報告以來，一個多世紀(jì)內(nèi)，隨著全世界老年人口的急劇增多，患有這種疾病的人數(shù)也大量攀升，遍及世界的各個角落。盡管科學(xué)家們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了這種疾病的致病原理，但距離找出治愈疾病的藥物還有很長的路要走。
撰文 | 葉水送
責(zé)編 | 徐可
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1906年11月3日，籍籍無名的德國醫(yī)生阿洛伊斯?阿爾茨海默（Alois Alzheimer）在圖賓根的一次精神病會議上，準(zhǔn)備公布自己偉大的發(fā)現(xiàn)。數(shù)年前，他發(fā)現(xiàn)了現(xiàn)在被稱為“阿爾茨海默癥”的老年癡呆癥。但在那個年代，估計很少人患有這種疾病，因為他們中的大多數(shù)人剛40歲出頭，就匆匆奔向墳?zāi)?。這個年齡段離阿爾茨海默癥的出現(xiàn)還有一段距離。
阿爾茨海默癥大多數(shù)是在60歲之后出現(xiàn)，也有患者在50歲左右時患病。當(dāng)阿爾茨海默公布這一發(fā)現(xiàn)時，聽眾看上去并不感興趣，沒有任何人提問，也沒有評論，他們急切地期待下一個講“強迫性手淫”的報告。試想一下，任何人此刻如果對阿爾茨海默的發(fā)現(xiàn)進(jìn)行點評、提問，他也將會一同載入史冊。
?阿爾茨海默醫(yī)生與第一個被詳細(xì)記錄的阿爾茨海默癥患者。 圖片來自doccheck.com
1901年，阿爾茨海默醫(yī)生接受了一位名叫奧古斯特?迪特（Auguste Deter）的女性患者。在經(jīng)過長期地提問和觀察后，他發(fā)現(xiàn)迪特的腦功能嚴(yán)重衰退，不僅不能識別方向、判斷時間，還會出現(xiàn)情緒不穩(wěn)定等癥狀。1910年，在其他研究者陸陸續(xù)續(xù)地證實了阿爾茨海默癥的存在后，為紀(jì)念阿爾茨海默在這一領(lǐng)域的開拓性貢獻(xiàn)，這種老年癡呆取名為“阿爾茨海默癥”。
時間之矢不僅能帶走我們的青春與健康，讓我們的臟器、關(guān)節(jié)不再好使，同樣也讓我們大腦的不再靈光，認(rèn)知能力急劇下降。100年后的今天，阿爾茨海默癥隨著全球人口壽命的大幅延長，席卷地球上的每一個角落，如今它與我們?nèi)缬半S形，是目前少數(shù)幾種人類仍措手無策的疾病之一。
事實上，早在古希臘時期，人類的先哲希波克拉底、柏拉圖以及亞里士多德就已認(rèn)為，人類認(rèn)知的減退與衰老之間存在著某種關(guān)系，但從他們著作中的只言片語，我們很難洞察阿爾茨海默癥的真正秘密。
15世紀(jì)文藝復(fù)興時期，洞徹人心的英國大文豪莎士比亞自然也沒有放過對老年癡呆癥的細(xì)心觀察。他筆下的李爾王表現(xiàn)出來的癥狀，就很符合一名典型的阿爾茨海默癥患者的特征，莎士比亞刻畫得如此真摯而又富有情感，以至于有人認(rèn)為他可能曾目睹自己的親人患有老年癡呆。數(shù)百年后悲劇成為了現(xiàn)實，曾以飾演李爾王著稱的演員埃略特·布萊恩，年老的時候同樣患有阿爾茨海默癥，游離于現(xiàn)實與劇幕之間，不能自已，令人唏噓。
阿爾茨海默癥離我們每一個人并不遙遠(yuǎn)，它再不是銀幕上、電視前，那些遙不可及的明星、政治領(lǐng)袖患有的罕見疾病，我們身邊的老人也會遭受它們的侵襲。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）曾公布的一份報告中顯示，目前全球阿爾茨海默癥患者高達(dá)3500萬，到2030年，這一數(shù)字還將會增加一倍。
隨著全球人口老齡化的帶來，患阿爾茨海默癥的人群將會繼續(xù)擴大，很多國家已經(jīng)感受到阿爾茨海默癥帶來的壓力，并紛紛制定行動計劃，應(yīng)對阿爾茨海默癥帶來的疾病負(fù)擔(dān)。初步統(tǒng)計，全世界每年花在阿爾茨海默上的醫(yī)療費用高達(dá)1600億美元。
2013年，我國老年人口數(shù)量已達(dá)到2億多，阿爾茨海默患者基數(shù)龐大。根據(jù)最新的報告顯示，中國60歲以上的阿爾茨海默癥患者約有860萬，到2020年將超過1000萬。
很顯然，阿爾茨海默癥以及其他類型的癡呆并不是正常老化的一部分，也沒有必然的關(guān)聯(lián)，但“衰老的確是阿爾茨海默癥最大的危險因素”，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)科主任張寶榮教授表示。
阿爾茨海默癥是老年癡呆中最常見的類型，約占60-70%左右，從早期診斷到晚期只有5年時間左右。在我們慣有的思維里，認(rèn)知能力下降只是人在衰老過程中的功能自然衰退。因此，在現(xiàn)實中，當(dāng)患者確診為阿爾茨海默癥時，很多人已錯過最佳的治療時間。
怎么樣來判斷一位早期的阿爾茨海默癥患者呢？記憶喪失是該病患者的主要特征，另外對時間、地點印象模糊、丟失日常工作技能、語言表達(dá)能力下降、情緒變得不穩(wěn)定等，都是早期患者的特征?！霸缙诨颊哂洃浟ο陆?，不能記住新近發(fā)的事情，學(xué)習(xí)新知識能力下降或消失?！睆垖殬s表示，“有此類似情況時，應(yīng)及時去醫(yī)院就診。當(dāng)然我們也可以通過PET和腦脊液內(nèi)淀粉樣蛋白 (β-amyloid protein, Aβ)和tau蛋白的含量，從而判斷是否患有阿爾茨海默癥?！?/p>
那么，Aβ蛋白和tau蛋白是如何對大腦造成影響? Aβ蛋白在大腦中沉積可形成老年斑，而tau蛋白異常磷酸化后聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)，導(dǎo)致軸突運輸、突觸和線粒體功能受損、神經(jīng)元死亡等神經(jīng)退行性變，進(jìn)而導(dǎo)致認(rèn)知損害、精神行為異常等癡呆癥狀發(fā)生。
是否清除掉這些對大腦認(rèn)知功能有害的蛋白，患者就可得到緩解呢？實際的情況遠(yuǎn)非那么簡單，制藥巨頭強生、輝瑞、禮來等公司投下了巨資用于阿爾茨海默藥物的研發(fā)，但都折戟而返。2014年，羅氏公司投入巨資用于研發(fā)的抗阿爾茨海默癥的藥物Gantenerumab在第III期臨床試驗時失敗，令很多人直呼，阿爾茨海默癥藥物的研發(fā)，簡直是一個巨大的坑。
不過，今年9月，英國學(xué)術(shù)期刊《自然》以封面文章的形式報道了百健生物（Biogen）的阿爾茨海默臨床藥物Aducanumab，它能有效地清除患者大腦中的Aβ蛋白。臨床藥物Aducanumab的成功，也讓羅氏等公司重新看到Gantenerumab的希望。對此，張寶榮教授表示，“這是一個Ib期臨床試驗結(jié)果，樣本量相對較小，目前還不具有評價其臨床作用的效力，但的確讓人看到了希望：Aducanumab不僅減少了β淀粉樣斑塊的沉積，同時也延緩了認(rèn)知功能的下降。當(dāng)然這還需要以后更大樣本量的III期臨床試驗的進(jìn)一步驗證?！?/p>
百健生物的成功是一個很好的范例，但背后也充滿了許多曲折的故事，如同阿爾茨海默藥物研發(fā)歷程一樣。在制藥巨頭阿斯利康、禮來等公司面前，百健生物并不是一個體積龐大且經(jīng)常被媒體報道的公司。它之所以從中脫穎而出，與其近乎瘋狂的瘦身、聚焦于自己的核心業(yè)務(wù)有關(guān)。這家公司創(chuàng)立于1978年，由數(shù)名生物技術(shù)領(lǐng)域的先驅(qū)共同創(chuàng)立，其中兩位還是諾貝爾獎獲得者：沃爾特·吉爾伯特（Walter Gilbert）和菲利普·夏普（Phillip Sharp）。
現(xiàn)任百健生物CEO 喬治·斯肯格斯（George Scangos）是生物技術(shù)領(lǐng)域最知名的CEO之一，六年前他臨危受命，彼時的百健生物已嚴(yán)重地拖生物技術(shù)公司的后腿。斯肯格斯大刀闊斧，聚焦于百健的核心業(yè)務(wù)，為了更好地將有限的資金用于更加擅長的領(lǐng)域，如精神健康領(lǐng)域，斯肯格斯曾將公司的腫瘤、心血管業(yè)務(wù)砍掉，在腫瘤研究如日中天的大環(huán)境下，此舉近乎瘋狂。這背后自然少不了多方的博弈以及員工的抱怨。2016年，公司還將血友病業(yè)務(wù)拆分出去，單獨成立一家公司Bioverativ。斯肯格斯的這些瘋狂舉措，也招引了公司董事會的怨言。今年7月，就在公司公布Aducanumab令人可喜的結(jié)果之時，斯肯格斯也宣布將辭去公司CEO職務(wù)。
?腦力活動，例如下棋等可減少老年癡呆癥的發(fā)病，至于二者之間的關(guān)聯(lián)，目前仍舊未知。圖為Honoré Daumier筆下兩位正在下棋的老人。
在阿爾茨海默癥藥物研發(fā)不濟(jì)的情況下，我們應(yīng)該采取的策略是治療還是預(yù)防？“極少部分阿爾茨海默癥是基因突變所致，”張寶榮教授表示。他建議，應(yīng)從飲食方面進(jìn)行預(yù)防，例如注意低鹽、低糖、低脂飲食，原因是心血管疾病與阿爾茨海默癥密切相關(guān)，因此，保持心血管健康，預(yù)防中風(fēng)和心臟病發(fā)作顯得尤為重要。地中海飲食被認(rèn)為是利于降低患癡呆風(fēng)險的飲食。
另外，需要注意環(huán)境條件，因為環(huán)境中的污染成分，如重金屬、殺蟲劑、有機溶劑等均可以增加患阿爾茨海默癥的風(fēng)險。除此之外，閱讀、寫作、學(xué)習(xí)第二語言、彈奏樂器、參與成年人教育，以及游泳等，它們均可有效減少老年癡呆的出現(xiàn)。
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3. 楊策策，王濤，肖世富. 阿爾茨海默病免疫治療的臨床研究進(jìn)展. 2014. 生命科學(xué)
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5. Sevigny Jeff. The antibody aducanumab reduces Aβplaques in Alzheimer's disease. Nature. 2016
6.http://www.fiercebiotech.com/special-report/george-scangos-25-most-influential-people-biopharma-today
7. http://www.alz.org/10-signs-symptoms-alzheimers-dementia.asp
