自閉癥的“遺傳”是怎么回事？圖/ Esi Grünhagen，Pixabay
自閉癥的研究已有80年，盡管出現(xiàn)過各種錯(cuò)誤的假設(shè)，但是日常觀察、雙胞胎研究和大數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)都證明，自閉癥的形成機(jī)制與基因有關(guān)，具有遺傳性。然而，隨著現(xiàn)代基因測序技術(shù)的飛速發(fā)展，成千上萬個(gè)家庭都進(jìn)行了基因測序，卻很難指證自閉癥孩子攜帶的某個(gè)與自閉癥相關(guān)的基因變異，是來自于父母的遺傳。在這種看起來相互矛盾的關(guān)系中，如何理解自閉癥的遺傳？我們能根據(jù)父母的基因，預(yù)測孩子自閉癥發(fā)生的可能嗎？
在社交媒體討論自閉癥的時(shí)候，有朋友問，我兒子被診斷有自閉癥，就說明我們家有自閉癥的基因嗎？那我女兒以后就不能結(jié)婚生子了嗎？還有朋友追問，發(fā)生自閉癥，到底來自父親的遺傳更多一些，還是母親更多一些？
自閉癥是一種廣泛性發(fā)育障礙，其核心表現(xiàn)是社交交流能力的缺失和經(jīng)常性的重復(fù)刻板行為，同時(shí)大多數(shù)自閉癥個(gè)體還有些共同障礙，比如癲癇和智力障礙。種種數(shù)據(jù)表明，自閉癥是有遺傳性的。在自閉癥的流行率不斷升高的今天，自閉癥家庭的其他成員是否攜帶有和自閉癥有關(guān)的基因，不僅僅是自閉癥家庭在擔(dān)憂，整個(gè)公眾可能也對此很關(guān)切——在生活中，也許一不小心，就愛上了一個(gè)攜帶有“自閉癥基因”的人。1943年，美國約翰霍普金斯醫(yī)學(xué)院的兒童精神病學(xué)，Leo Kanner教授第一次定義了自閉癥。80年來，歷史上也出現(xiàn)過像“冰箱媽媽”的說法，認(rèn)為父母，特別是媽媽的冷漠造成了孩子的自閉癥。這個(gè)在社會(huì)達(dá)爾文主義背景下提出的假設(shè)，給自閉癥社區(qū)甚至整個(gè)社會(huì)帶來了災(zāi)難性后果，近50年前已經(jīng)被摒棄[1，2]。但是，當(dāng)孩子被診斷有自閉癥后，往回看他們的家庭，可能會(huì)發(fā)現(xiàn)爸爸或者媽媽，甚至祖父母也有某些自閉癥的特質(zhì)。例如，自閉癥孩子存在社交交流障礙，爸爸或媽媽可能是非常內(nèi)向的人；自閉癥孩子有重復(fù)刻板行為，他們的爸爸或者媽媽不少做事情很專注……有的父母甚至在孩子被診斷后，自己也去醫(yī)生那里，得到一個(gè)輕度自閉癥的診斷書。1977年，被譽(yù)為英國第一位兒童精神病學(xué)教授的Michael Rutter[3]，發(fā)表了自閉癥雙胞胎的第一個(gè)研究結(jié)果[4，5]。他們發(fā)現(xiàn)，基因理論上一致的同卵雙胞胎，一個(gè)有自閉癥，另一個(gè)同樣有自閉癥的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于異卵雙胞胎同時(shí)有自閉癥的幾率。之后，英國、北歐、美國密蘇里州和日本的四組大規(guī)模的雙胞胎研究，都得到類似的結(jié)果：雙胞胎中，如果有一位是自閉癥，同卵雙胞胎同時(shí)發(fā)生自閉癥的概率應(yīng)該在70-95%之間，而異卵雙胞胎是10-30%[6]。2019年，瑞典學(xué)者Sven Sandin的研究小組，對多個(gè)國家、兩百萬人群（其中22156名被診斷有自閉癥）的大數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，他們得出了類似的結(jié)論：自閉癥80%是基因的結(jié)果。其他的20%可以歸結(jié)為環(huán)境的影響[7]。
自閉癥的特質(zhì)，也可以說是一種個(gè)性。彩虹色的無窮大符號，寓意“人可以有無限的多樣性、無限的潛能及可能性”。Lilac Hadar, CC BY-SA 4.0 via Wikimedia Commons
從日常的觀察、雙胞胎研究到大數(shù)據(jù)的處理，都表明自閉癥是有遺傳性的。那么，理論上對大量有自閉癥個(gè)體的家庭進(jìn)行基因測序比對，就可能找出“自閉癥基因”，并預(yù)測下一代有自閉癥的可能性。也許就像臨床篩查唐氏綜合征胎兒一樣，對自閉癥進(jìn)行基因篩查。或者弄清了自閉癥的遺傳機(jī)制，也可能發(fā)展出精準(zhǔn)的干預(yù)甚至藥物治療方法。但是更多的人可能是希望，遠(yuǎn)離有自閉癥的家庭，以免自己的孩子也有自閉癥。
現(xiàn)代基因測序技術(shù)的發(fā)展，大數(shù)據(jù)處理能力的提高，讓大規(guī)模測序成為了可能，也能夠?qū)Υ罅孔蚤]癥家庭的基因進(jìn)行比對。大名鼎鼎的西蒙斯（Simons）基金會(huì)已經(jīng)建立了近3萬個(gè)個(gè)體（包括自閉癥人士和他們的家庭成員）的基因測序數(shù)據(jù)庫[8]，自閉癥之聲（Autism Speaks）和谷歌公司合作，也已經(jīng)建立了1萬多個(gè)基因測序的MSSNG數(shù)據(jù)庫[9]，在劍橋大學(xué)學(xué)者Simon Barron-Cohen的領(lǐng)導(dǎo)下，英國也計(jì)劃對1萬名自閉癥人士進(jìn)行基因測序[10]。有了這些海量的數(shù)據(jù)，理論上，利用全基因組關(guān)聯(lián)分析（genome-wide association studies，GWAS）[13]，比對家庭中有自閉癥和沒有自閉癥的父母兄弟姐妹之間的基因突變，就能找到與自閉癥相關(guān)的基因變異，找到一個(gè)家庭中的“自閉癥基因”。現(xiàn)在找到了上百個(gè)、甚至上千個(gè)與自閉癥相關(guān)的基因。然而，沒有哪一個(gè)相關(guān)的基因，能夠被稱為“自閉癥基因”。事情往往這樣：有了自閉癥的診斷，總能找到一個(gè)或者很多個(gè)基因發(fā)生了變異；反過來，任何一個(gè)自閉癥相關(guān)基因發(fā)生突變，攜帶該基因突變的個(gè)體卻不一定符合自閉癥的診斷。即使那些在自閉癥孩子和沒有自閉癥的父母身上都測出來的罕見基因變異，也不能斷定為“自閉癥基因”。在整個(gè)自閉癥群體，據(jù)估計(jì)，大概只有不到5-20%的自閉癥個(gè)體能用罕見的基因變異進(jìn)行解釋，而其中大部分為新生變異[11]。這些新生的罕見變異，對個(gè)體的發(fā)育有重要影響，可能與自閉癥的形成有關(guān)，卻不是父母遺傳下來的。比如與自閉癥相關(guān)的Rett綜合征，被認(rèn)為是MECP2單基因變異造成的，但是數(shù)據(jù)顯示，只有1-2%是來自于父母的遺傳[11]。因此，雖然存在與自閉癥相關(guān)的基因，但是并沒有確鑿的證據(jù)來證明自閉癥家庭，其下一代就一定會(huì)有自閉癥，也沒有找到哪個(gè)基因可以明確地定義為“自閉癥基因”。正如美國加州Dascena公司的首席醫(yī)學(xué)官David Ledbetter和賓夕法尼亞州的Geisinger醫(yī)學(xué)院副教授Scott Myers曾經(jīng)聯(lián)合撰文指出，“根本就沒有自閉癥的基因，只有大腦發(fā)育的基因”[12]。既然沒有自閉癥的基因，但是，自閉癥與基因的相關(guān)性又真實(shí)地存在。那么，如何解釋這一現(xiàn)象呢？人們經(jīng)常說，世界上沒有兩片相同的樹葉，也沒有兩個(gè)相同的人。這種不同，取決于每個(gè)人染色體中的遺傳物質(zhì)（DNA）攜帶的變異——基因變異。這些變異大部分是從父母那里遺傳的，也有一些是新生變異。如果某個(gè)變異發(fā)生在少于1%的人群中，通常稱為罕見變異；大于1%的人群則稱為常見變異。有些變異發(fā)生后，會(huì)給個(gè)體帶來較大的變化，有的則對個(gè)體改變沒有明顯的影響。但是沒有哪一個(gè)單基因的變異，能決定一個(gè)人的全部，數(shù)以百萬或者千萬計(jì)的變異，才成就了我們每一個(gè)獨(dú)特的個(gè)性。自閉癥是一種廣泛性的發(fā)育障礙，也是一種多樣性的譜系障礙。著名的自閉癥人士，Stephen Shore曾經(jīng)說過[13]，“如果你認(rèn)識了一個(gè)有自閉癥的人，你就只認(rèn)識了一個(gè)有自閉癥的人”。每一個(gè)自閉癥人士，都是一個(gè)獨(dú)特的個(gè)體，也不能用單個(gè)基因變異進(jìn)行解釋自閉癥、甚至是自閉癥某個(gè)特質(zhì)，都可能是各種變異疊加的結(jié)果，是各種變異帶來的加權(quán)影響，即所謂的“多基因變異貢獻(xiàn)值”（polygenic scores，PGS）。通過統(tǒng)計(jì)的方法計(jì)算PGS值，也許就有可能預(yù)測或者破解自閉癥的遺傳[14]。前面提到的幾個(gè)大型自閉癥基因庫的建立，為自閉癥的多基因貢獻(xiàn)值（PGS）的計(jì)算成為可能。2022年，英國劍橋大學(xué)的Simon Barron-Cohen[15]和加拿大多倫多大學(xué)的Stephen Scherer[16]領(lǐng)導(dǎo)的研究小組分別對上述基因庫（還有另外幾個(gè)基因庫）進(jìn)行分析。自閉癥個(gè)體的多基因貢獻(xiàn)值（PGS）顯著要高于沒有自閉癥的同胞兄弟姐妹。Barron-Cohen等還進(jìn)一步證實(shí)，PGS直接與自閉癥的核心障礙（社交交流障礙和重復(fù)刻板的行為和思維方式）相關(guān)。這些論文的結(jié)論，充分證明自閉癥與常見變異相關(guān)。當(dāng)然，這些研究結(jié)果還不足以用來預(yù)測個(gè)體有自閉癥的可能性。但是，常見變異與自閉癥，特別是與自閉癥核心特質(zhì)的關(guān)系，盡管無法確定到具體的基因，還是可以說明，遺傳自父母的常見變異，與自閉癥的形成相關(guān)。
雖然通過PGS值的計(jì)算，可以說明自閉癥與遺傳于父母的常見基因變異相關(guān)，但是，大多數(shù)自閉癥孩子的父親或者母親，并不符合自閉癥的診斷。
根據(jù)父母的自閉癥PGS值，也不能預(yù)測孩子的神經(jīng)發(fā)育障礙。即使那些有多個(gè)自閉癥孩子的家庭，也很難說他們家庭就有自閉癥的基因。就像Scherer的文章所證實(shí)的[16]，有多個(gè)自閉癥孩子家庭的PGS與單自閉癥孩子家庭的PGS并沒有顯著區(qū)別。要符合自閉癥的診斷，還有罕見變異的貢獻(xiàn)。在Cohen的研究中[15]，單獨(dú)比較了579名自閉癥人士與3681名沒有自閉癥的同胞兄弟姐妹，兩個(gè)群體的PGS并沒有明顯區(qū)別，但是自閉癥人士都帶有罕見變異。這說明，罕見變異對自閉癥形成的貢獻(xiàn)不可忽略。在動(dòng)物模型中，引入新生嚴(yán)重的罕見變異，均表現(xiàn)出明顯的自閉癥核心特質(zhì)。比如，2011和2019年年，MIT的馮國平研究小組建立的Shank3小鼠和猴子模型[17，18]，2016年，日本的Nakayama研究小組建立的Chd8小鼠模型[19]和2016年，上海神經(jīng)所仇子龍研究小組建立的MECP2食蟹猴模型[20]。但是，單獨(dú)攜帶嚴(yán)重的罕見變異的人群，并不總是符合自閉癥的診斷。Cohen的研究認(rèn)為，新生嚴(yán)重變異也許和自閉癥的核心特質(zhì)并不相關(guān)，但是可能決定了與自閉癥共存的發(fā)育障礙，比如智力障礙和運(yùn)動(dòng)功能障礙。這點(diǎn)在加州圣地亞哥分校Jonathan Sebat研究小組同樣發(fā)表在《自然遺傳學(xué)》（2022年6月）的論文結(jié)果得到證實(shí)[21]。Jonathan Sebat將常見變異、新生嚴(yán)重變異和罕見的遺傳變異三個(gè)值綜合在一起計(jì)算，綜合值最高的個(gè)體，比最低值的個(gè)體，有自閉癥可能性高2.2倍。正如2022年10月25-29日，在洛杉磯舉行的美國遺傳協(xié)會(huì)年會(huì)上，UCLA教授Daniel Geschwind研究小組在會(huì)上指出的，自閉癥的形成是罕見變異和常見變異共同作用的結(jié)果，當(dāng)二者綜合達(dá)到一定的閾值時(shí)，孩子才有可能符合自閉癥的診斷[22]。常見變異很多是從父母那里遺傳來的，罕見變異很多是不可控的環(huán)境因素造成的，這可能就是自閉癥的形成機(jī)制——遺傳和環(huán)境因素共同作用結(jié)果。在我們探尋自閉癥的遺傳機(jī)制的時(shí)候，很難確定自閉癥是某個(gè)特定基因的結(jié)果，還是父母雙方攜帶的常見遺傳變異導(dǎo)致的。Daniel Geschwind研究小組計(jì)算的自閉癥孩子PGS值比父母的PGS值都要高，雙方攜帶的常見變異都對孩子的PGS值有重要貢獻(xiàn)。一個(gè)沉默寡言、不善社交、做事專一的爸爸或者媽媽，遺傳給孩子，既是自閉癥特質(zhì)，也可以說是一種個(gè)性。而看看我們所有人，這樣有點(diǎn)與眾不同的個(gè)性，誰又沒有一點(diǎn)呢？
即使父母共同遺傳給孩子的自閉癥PGS高，孩子也不一定就符合自閉癥的診斷，還有罕見變異的貢獻(xiàn)。當(dāng)前，新生嚴(yán)重罕見變異的發(fā)生依然無法預(yù)測，在某個(gè)未知或者特定的環(huán)境因素影響下，可能就有新生變異的發(fā)生。可以說，當(dāng)兩個(gè)相愛的人，在合適的時(shí)間，合適的地點(diǎn)遇見，都有可能有一個(gè)自閉癥或者其他障礙的孩子。
致謝：本文寫作過程中，得到遺傳學(xué)博士(Dr. Xiao)，神經(jīng)科學(xué)教授(Prof. Wang)，神經(jīng)生物學(xué)博士望望同學(xué)的指導(dǎo)和幫助，一并感謝！
作者簡介：
丫丫爸爸 （黎文生），北京師范大學(xué)本科和研究生畢業(yè)，美國密歇根州立大學(xué)化學(xué)博士，自閉癥兒童的家長。2015年發(fā)起成立基于美國密蘇里的非營利組織，“小丫丫自閉癥項(xiàng)目”，專注于自閉癥的科普，介紹自閉癥領(lǐng)域的最新觀點(diǎn)和科研動(dòng)態(tài)，旨在提高并糾正對自閉癥的認(rèn)識，倡導(dǎo)科學(xué)的干預(yù)方法，幫助自閉癥兒童達(dá)到他們所能達(dá)到的高度。參考資料：
1.Donvan， J；Zucker, C. In a Different Key---The Story of Autism Crown Publishers, 20162.https://mp.weixin.qq.com/s/W7aye33P78avSey6_D_hYg
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12.https://www.spectrumnews.org/opinion/there-are-no-autism-specific-genes-just-brain-genes/
13.https://www.autismspeaks.org/blog/autism-one-word-attempting-describe-millions-different-stories
14.https://www.spectrumnews.org/opinion/viewpoint/genetic-risk-scores-may-help-forecast-autism-diagnosis/
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22.https://www.spectrumnews.org/news/a-mix-of-common-and-rare-variants-shape-autism-inheritance-patterns/
制版編輯 | 小毛
