丙球治療新冠證據不足，專家意見明確不推薦
丙種球蛋白，這個突然「爆紅」的藥物，對新冠真的有用嗎？答案卻是否定的：丙球能夠治療新冠的證據目前仍不足，且中華醫(yī)學會專家推薦意見中也因為缺少循證醫(yī)學證據而不推薦使用。
所謂丙種球蛋白，實際上是人免疫球蛋白制劑中「靜注人免疫球蛋白（IVIG）」的俗稱。
一直以來，IVIG 在臨床上有著相當重要的地位，可以用于治療部分免疫缺陷和自身免疫性疾病。盡管免疫球蛋白在人體中含量豐富，但一位獻血者單次捐獻的血漿中所含的免疫球蛋白卻非常少，考慮到這一情況，血制品公司通常會將數萬名獻血者所捐獻的血漿混合在一起[1]，將其中的免疫球蛋白提純，并在一系列處理后制成供臨床使用的 IVIG。
那么，對于新冠，丙種球蛋白能夠起到什么作用？
新冠病毒感染人體后，前期主要通過入侵細胞并大量復制而損害細胞功能，但在感染后期，免疫系統(tǒng)針對新冠病毒的攻擊所產生的強烈的炎癥反應，如著名的「細胞因子風暴」。
基于新冠病毒感染的并發(fā)癥早期由病毒介導、晚期由炎癥反應介導的特點，有學者曾認為 IVIG 可以作用于新冠病毒感染的全程。
從理論上講，IVIG 是一種抗體混合物，其中可能會含有一定量的抗新冠病毒抗體，從而阻斷病毒的傳播；此外，IVIG 含有大量具免疫調節(jié)功能的抗體[4]，可通過在體內發(fā)揮抑制細胞因子產生、抑制促炎細胞的分化和成熟、改變調節(jié)性 T 細胞比例等作用，進而抑制機體炎癥反應的進行[5]。
但是，這一理論自誕生起就引起了極大的爭議，在相繼進行的臨床試驗中發(fā)現，在中和病毒方面，由于 IVIG 是一種從數萬人血漿中濃縮得來的血液制品，就算其中存在新冠病毒抗體，抗體濃度將會在制造過程中被大量稀釋，因此 IVIG 基本沒有中和新冠病毒的能力。
而在免疫調節(jié)方面，IVIG 在很早之前就被用于治療膿毒癥等涉及嚴重的全身性炎癥反應的疾病，但其效果存在極大爭議。例如在針對膿毒癥的研究中，部分對小型臨床研究進行的 meta 分析[7][8]提示 IVIG 可以降低膿毒癥患者的 28 日死亡率，但這些小型臨床研究所得到的結果并未能在大型隨機研究[9]中復現。
而在新冠病毒感染的臨床研究方面，有小型回顧性研究[10][11]發(fā)現 IVIG 可降低重癥新冠患者的 28 日死亡率、縮短住院時間，但隨機對照研究[12]和大型 meta 分析[13]均未發(fā)現 IVIG 對重癥新冠患者死亡率或接受機械通氣的幾率有任何影響。
不過，考慮到上述研究規(guī)模較小，且研究進行時新冠的特異性抗炎藥物（如皮質類固醇、托珠單抗或 JAK 抑制劑）尚處于研究階段，故上述研究并不能有力肯定或否定 IVIG 治療新冠病毒感染的價值，未來仍需更多設計嚴謹、樣本量合理的大型隨機對照研究以檢驗 IVIG 是否的潛在作用。
2023 年 1 月 4 日，《中華結核和呼吸雜志》在線發(fā)表《奧密克戎變異株所致重癥新型冠狀病毒感染臨床救治專家推薦意見》，在抗病毒治療方面明確提出，不推薦丙種球蛋白。
《推薦意見》截圖
《意見》專家組成員、解放軍總醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學部主任醫(yī)師解立新表示，之所以不推薦丙種球蛋白治療，是因為缺少循證醫(yī)學證據。
「目前我們市面上常用的丙種球蛋白對于新冠治療沒有任何循證醫(yī)學證據，我們不建議臨床應用于治療 Omicron 感染危重癥患者，包括 Omicron 高免疫球蛋白，迄今為止也沒有發(fā)表大樣本臨床研究證明其有效性，包括美國 NIH 指南也不做推薦，因此，一定要規(guī)范化治療。」解立新說，「我們發(fā)布的這版專家推薦意見基于現有臨床證據撰寫，沒有明確循證醫(yī)學證據的，我們不做推薦?！?/strong>
不過，在此前華西公布的新型診治手冊中，藥物部分卻包含了人免疫球蛋白，并推薦可在病程早期用于有高危因素、病毒載量較高、病情進展較快的患者。
圖源：中國呼吸與危重監(jiān)護雜志
而在協和公布的新冠感染基層診療經驗中，雖然文字部分未提及丙種球蛋白作為抗病毒治療，但在所附藥物治療流程圖的重型、危重型治療中，也出現了靜注人免疫球蛋白的身影。
圖源：新冠感染基層診療經驗
2023 年 1 月 6 日，國家第十版《新型冠狀病毒感染診療方案》印發(fā)，該方案延續(xù)了此前版本的觀點，在抗病毒治療中并沒有列入丙種球蛋白。
不過，在這版方案中在兒童特殊情況處理的 MIS-C 中則提到了 IVIG 的應用。
圖源：第十版診療方案截圖
MIS-C 的全稱是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征，這是兒童新冠病毒感染的一大嚴重并發(fā)癥。在治療 MIS-C 時，IVIG 則顯示出了良好的效果。
多項大規(guī)模研究證實[15][16]，IVIG 單藥即可有效治療 MIS-C，而將 IVIG 與其他免疫調節(jié)藥物聯用時可獲得更佳療效?；诖罅看笠?guī)模研究所提供的的證據，IVIG 被包括美國風濕病學會、美國兒科學會和世界衛(wèi)生組織等權威機構推薦用于治療新冠病毒感染引起的 MIS-C。
但值得注意的是，對 IVIG 治療有效的 MIS-C 通常具有川崎?。ㄒ环N自身免疫性血管炎）樣表現[15]，而非典型的新冠病毒感染相關炎癥表現，且已知 IVIG 同樣也是川崎病的有效治療藥物，因此，IVIG 可治療 MIS-C，很難作為其可有效治療新冠病毒感染引起的其他炎癥反應的直接依據。
同樣在新冠并發(fā)癥領域，清華長庚此前于 1 月 5 日發(fā)布了《新冠感染相關性心肌炎簡明診治建議》，提到，所有暴發(fā)性心肌炎患者均應盡早給予免疫調節(jié)治療，其中就包括 IVIG。
圖源：清華長庚《新冠感染相關性心肌炎簡明診治建議》截圖
在新冠流行前，普通病毒性心肌炎的治療方法也曾一度包括 IVIG，不過，有系統(tǒng)評價發(fā)現 IVIG 治療病毒性心肌炎尚缺乏高質量隨機研究，而一些小型研究的結果則存在沖突[14]，能否真的對新冠感染相關心肌炎產生真正有效的作用，仍需要更多研究進一步明確。
另外，第十版指南還在抗病毒治療中提到了與 IVIG 相似的「靜注 COVID-19 人免疫球蛋白」。
圖源：第十版診療方案截圖
除了通常意義上的丙種球蛋白（也就是上文所述 IVIG），臨床上還有很多不同的人免疫球蛋白制劑。例如在被動物咬傷后注射的狂犬病人免疫球蛋白、在傷口污染后預防破傷風的破傷風人免疫球蛋白，以及用于防止乙肝病毒從母親傳播給子女的乙型肝炎人免疫球蛋白等，它們的生產工藝和 IVIG 非常相似，只是血漿來源變成了具有相應疾病抗體的獻血者。
由于這種免疫球蛋白制劑里面所含的免疫球蛋白是針對單一病原體的抗體的混合物，因此通常將其稱為「超免疫球蛋白」（Hyperimmune immunoglobulin），以和普通 IVIG 相區(qū)分。
「靜注 COVID-19 人免疫球蛋白」正是這樣一種超免疫球蛋白——通過采集大量新冠病毒感染康復者的恢復期血漿，再利用傳統(tǒng)的免疫球蛋白生產工藝來提純其中的抗新冠病毒抗體，即可獲得含有高濃度抗新冠病毒抗體的超免疫球蛋白制品。
為了應對新冠疫情，多家藥企試驗性生產了新冠病毒超免疫球蛋白，不過，這款藥物仍處于臨床試驗階段。
迄今最大規(guī)模的涉及新冠病毒超免疫球蛋白的 ITAC 研究[6]發(fā)現，在住院治療的非重癥新冠病毒感染者中，相比安慰劑，劑量高達 400mg/kg 的新冠病毒超免疫球蛋白既不能改善患者的臨床癥狀，也不能降低患者進展為重癥乃至死亡的風險，還會使部分患者因產生超免疫球蛋白自身抗體而在接受治療時出現額外不良反應。
接受超免疫球蛋白（hIVIG）或安慰劑（Placebo）的患者在治療第 7 天時的病情嚴重程度（左）和病情改善狀況（右），結果顯示超免疫球蛋白的療效與安慰劑無異，圖源：參考資料[6]
此外，Omicron 不同亞株之間的免疫逃逸也同樣影響超免疫球蛋白的效果，迄今為止尚無任何一個國家/地區(qū)批準新冠病毒超免疫球蛋白制品。而與其作用原理相似的恢復期血漿，就已經由于作用不明顯且受免疫逃逸影響大，而被 WHO 明確不推薦。
注：本文轉自微信公眾號“丁香園”，賽先生獲授權轉載。原文致謝：本文經遺傳學博士、藥企研發(fā)科學家周葉斌專業(yè)審核
制版編輯 | Livan
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