40℃！最近，很多人感染新冠病毒，體溫會飆升到40℃，令人感到害怕。該如何處理呢？另外，為什么體溫上升，我們卻感覺身上忽冷忽熱呢？這又是何緣故？原來，這一切都和我們的體溫調(diào)節(jié)中樞有關(guān)。腦袋昏昏沉沉的，一陣一陣的暈眩感向我襲來，臉紅紅的，手心也是熱的，我想靠近窗，掙扎著坐起來，將手和臉貼緊玻璃，讓它們吸走我的熱氣，剛靠近，卻又覺得寒氣逼人，馬上縮回被子里，裹緊。一覺從下午睡到了晚上，似乎好受了一些，全身酸痛無力，還是難受，吸進(jìn)去的空氣像刀一樣刮著干燥的喉嚨。好不容易爬起來測了下體溫和新冠抗原，體溫38.6℃，抗原兩條杠。這就是我的新冠經(jīng)歷。隨著奧密克戎毒株的迅速擴(kuò)散，身邊（新冠）陽性的朋友越來越多，癥狀各異，有頭疼、全身酸、刀片嗓、水泥鼻等，但幾乎無一例外，都伴隨著發(fā)高燒，卻又感到“忽冷忽熱”。高燒平躺的同時，我的專業(yè)勁也來了。為啥感冒、新冠病毒等病毒感染都會引起發(fā)燒呢？發(fā)燒之后，為什么我還會覺得冷？發(fā)燒需要立刻吃藥嗎？躺在床上的我不禁開始琢磨這些問題。影響我們對于體溫感知的一個機(jī)制，是體溫的設(shè)定系統(tǒng)。對于人類等恒溫動物來說，調(diào)節(jié)機(jī)體產(chǎn)熱和散熱過程使體溫在復(fù)雜多變的地球環(huán)境中保持相對穩(wěn)定，對動物生存、生活具有重要意義。首先，人類機(jī)體各個部位都存在感受溫度變化的溫度感受器，分為外周溫度感受器和中樞溫度感受器。外周溫度感受器廣泛分布于全身皮膚、粘膜、內(nèi)臟和肌肉等處，都是能感受冷、熱刺激的游離神經(jīng)末梢；中樞溫度感受器是指分布在脊髓、延髓、腦干網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)以及下丘腦等處與體溫調(diào)節(jié)相關(guān)的溫度敏感神經(jīng)元。外周溫度感受器和中樞溫度感受器分別能感受到外界環(huán)境和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的溫度信息，以及機(jī)體受到感染時產(chǎn)生的具有致熱效應(yīng)的炎性細(xì)胞因子和致熱介質(zhì)[1,2]。然后，當(dāng)這些來自外周和中樞的溫度信號和免疫信號傳入到體溫調(diào)節(jié)中樞后，中樞會對這些信息進(jìn)行整合后發(fā)出指令信號，經(jīng)傳出神經(jīng)或神經(jīng)內(nèi)分泌途徑下傳引起骨骼肌、內(nèi)分泌腺、皮膚血管等活動的變化，改變機(jī)體的產(chǎn)熱和散熱能力，使體溫維持于相對穩(wěn)定狀態(tài)[3]。體溫調(diào)節(jié)中樞對于我們維持體溫的平衡有重要作用，但是，體溫調(diào)節(jié)中樞到底在哪兒呢？溫度信息在哪兒整合呢？20世紀(jì)初，Isaac Ott、Isenschmid等人已經(jīng)通過兔子身上的實驗發(fā)現(xiàn)，下丘腦在體溫調(diào)節(jié)中發(fā)揮了主要作用[2,3]。后續(xù)一系列實驗研究還證明，下丘腦視前區(qū)（POA）是機(jī)體最重要的體溫調(diào)節(jié)中樞之一[3-5]。例如，筆者實驗室2017年發(fā)表在《美國科學(xué)院院報》（PNAS）上的文章發(fā)現(xiàn)：在小鼠中，熱（38攝氏度）會激活下丘腦視前區(qū)的神經(jīng)元。利用光遺傳學(xué)手段激活這些神經(jīng)元，則會觸發(fā)強(qiáng)烈的體溫下降和活動度降低；而抑制這些神經(jīng)元則會迅速升高體溫，達(dá)到高燒水平（40.7攝氏度）[6]。為了進(jìn)一步闡明正常體溫維持相對恒定的原理，科學(xué)家提出理論模型：下丘腦視前區(qū)存在一個與恒溫箱溫度調(diào)節(jié)器類似的調(diào)定點（set-point）。正常生理狀態(tài)下，體溫調(diào)定點在36-37℃之間。雖然目前對于體溫調(diào)定的機(jī)制仍然了解不足，但實驗證明，視前區(qū)的熱敏神經(jīng)元可能參與體溫的調(diào)定。當(dāng)視前區(qū)的溫度超過調(diào)定點時，視前區(qū)發(fā)出散熱增加和產(chǎn)熱降低的指令，反之則產(chǎn)熱與散熱平衡向反方向移動。筆者所在的實驗室近期還發(fā)現(xiàn)：視前區(qū)一群特異性熱敏神經(jīng)元（TRPC4+），可以感知大腦的溫度，影響體溫調(diào)定，在高溫下體溫維持和限制發(fā)燒中發(fā)揮重要作用[7]。
了解了體溫維持的相關(guān)原理，那發(fā)燒是怎么發(fā)生的呢？這和上文提到的體溫調(diào)定點密切相關(guān)。已有的研究觀察到，當(dāng)人體被新冠病毒或其它致病的細(xì)菌、病毒感染后，下丘腦的體溫調(diào)定點會升高。當(dāng)我們受到病毒或細(xì)菌的感染時，身體免疫系統(tǒng)激活，免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞分泌產(chǎn)生具有致熱效應(yīng)的炎性細(xì)胞因子，如IL-1等，這些炎性細(xì)胞因子能激活更多的免疫細(xì)胞，從而發(fā)揮殺菌作用。但是在激活免疫細(xì)胞的同時，IL-1等炎性細(xì)胞因子還會通過細(xì)胞膜特異性受體，與POA腦區(qū)的神經(jīng)星形膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)生聯(lián)系，啟動環(huán)氧合酶2（COX2）的表達(dá)，COX2緊接著促進(jìn)前列腺素E2（PGE2）的表達(dá)。而PGE2能夠與POA腦區(qū)神經(jīng)元上的特異性受體EP3結(jié)合，抑制POA腦區(qū)的神經(jīng)元活性，提高體溫調(diào)定點，具有強(qiáng)烈的生熱作用。于是，在經(jīng)歷了如同多米諾骨牌一般的連鎖反應(yīng)后，我們的體溫開始劇烈上升，即發(fā)燒，如圖1[8,9]。圖1：發(fā)燒的分子機(jī)制。細(xì)菌、病毒等病原體感染，巨噬細(xì)胞分泌IL-1，啟動COX2表達(dá)，促進(jìn)PGE2產(chǎn)生增加，PGE2與下丘腦視前區(qū)神經(jīng)元上特異性受體EP3結(jié)合，抑制下丘腦視前區(qū)神經(jīng)元的活性，引起發(fā)燒。圖改自[8,9]大量研究證明，在外周或中樞注射前列腺素，特別是其中的前列腺素E2（PGE2），具有強(qiáng)烈的誘導(dǎo)發(fā)燒作用。而IL-1也是前列腺素（PG）合成限速酶——環(huán)氧化酶（COX2）的合成刺激因子。當(dāng)病毒或細(xì)菌感染后，被體內(nèi)的免疫細(xì)胞識別，啟動免疫反應(yīng)，IL-1分泌會增加20到100倍，促進(jìn)PGE2生成表達(dá)。只有當(dāng)外源感染的細(xì)菌或病毒被免疫系統(tǒng)消殺殆盡時，發(fā)燒才能消退[10,11]。而現(xiàn)在最廣泛應(yīng)用的藥物退燒原理，均是是抑制環(huán)氧化酶COX2的活性，抑制前列腺素E2的合成，阻斷了體溫調(diào)定點的上升，使體溫調(diào)定點恢復(fù)到正常水平。但是，為什么體溫上升，我們卻會感覺身上忽冷忽熱呢？當(dāng)人體受到新冠病毒或其它致病菌感染后，下丘腦POA腦區(qū)神經(jīng)元活性被抑制，體溫調(diào)定點升高。此時，人體體溫低于下丘腦體溫調(diào)定點，中樞內(nèi)部的冷覺溫度感受器興奮，將冷覺信息傳遞到大腦，我們便會感覺到寒冷、發(fā)冷[12]。然后，下丘腦立即調(diào)控下游組織和器官，血管收縮，骨骼肌戰(zhàn)栗等減少散熱，增加產(chǎn)熱。使體溫達(dá)到下丘腦新的體溫調(diào)定點。故體溫能長時間維持在37℃以上。但是當(dāng)長時間發(fā)燒時，高溫會對身體其它組織和器官造成嚴(yán)重?fù)p傷，這些組織和器官又將高熱信息傳遞給大腦，此時我們便又會感覺到熱。總結(jié)起來，在病毒感染初期，我們一般會感覺到寒冷、畏冷，預(yù)示著我們即將發(fā)燒，而長時間發(fā)燒后，身體其它組織和器官不堪重負(fù)，將高熱信息傳遞到中樞，我們便又會感覺到熱。這便是我們發(fā)燒會感到“忽冷忽熱”的生理學(xué)原理。針對發(fā)燒產(chǎn)生的分子機(jī)制和體溫維持原理，主要采取藥物降溫和物理降溫的退燒措施[13]。
圖2：市面上常用的非甾體類抗炎藥及其分類、用藥注意事項今天主要介紹一下市面上最常見、也是目前大家首選的兩種應(yīng)對新冠的退燒止痛藥：布洛芬[14,15]和對乙酰氨基酚[16,17]。布洛芬，又名異丁苯丙酸，以商品名“芬必得”為大眾所熟知。布洛芬集止痛、退燒、消炎功能于一身，是目前市場上使用最為廣泛的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。布洛芬由丙酸衍生得到，最初作為阿司匹林的安全替代品而被研發(fā)出來，是歷史上第一款非處方（OTC）的非甾體類抗炎藥（NSAIDs）。作為非選擇性COX抑制劑，其能有效抑制中樞系統(tǒng)中COX-1和COX-2的活性，減少前列腺素的合成，從而達(dá)到抑制疼痛、發(fā)熱和急性炎癥的目的。需要注意的是，布洛芬對COX-1的抑制也會帶來包括消化道潰瘍在內(nèi)的一系列副作用。而另一種常用退燒藥對乙酰氨基酚，常常并不以其本名示人。對乙酰氨基酚俗稱撲熱息痛，或以泰諾等商品名為大家所熟知。對乙酰氨基酚是一類廣泛使用的解熱鎮(zhèn)痛藥物，既可以單獨成藥，也常與其他藥物聯(lián)合，出現(xiàn)在超過六百種非處方（OTC）過敏藥物、感冒藥、安眠藥和止痛藥中。對乙酰氨基酚直接作用于大腦的中樞神經(jīng)系統(tǒng)，通過抑制體溫調(diào)節(jié)中樞內(nèi)COX-2的活性，從而抑制前列腺素的合成與釋放，達(dá)到下調(diào)下丘腦體溫調(diào)定點、促進(jìn)身體散熱并降低體溫的目的。前列腺素也是引起疼痛感覺的主要原因，因此對乙酰氨基酚在降低體溫的同時也可以起到抑制身體疼痛的效果。 可見，布洛芬對中樞COX酶的廣譜抑制效果更加廣泛，而對乙酰氨基酚則更注重抑制參與發(fā)燒過程的COX-2。不同的機(jī)制帶來不同的效果——布洛芬的鎮(zhèn)痛效果要略勝對乙酰氨基酚一籌，而在退燒效果上，則是對乙酰氨基酚拔得頭籌。圖3：止痛神藥布洛芬（左）與退燒首選對乙酰氨基酚（右）的結(jié)構(gòu)式雖然在一定程度上，加大藥物劑量能起到更快更強(qiáng)的退燒鎮(zhèn)痛效果，但近期諸多因過度服用對乙酰氨基酚導(dǎo)致肝損傷疾病的新聞報道，向我們敲響了警鐘。事實上，對乙酰氨基酚并不屬于布洛芬所處的“非甾體類抗炎藥”的范疇，不具有外周抗炎的作用，同時其在患者體內(nèi)起效的過程中，會產(chǎn)生毒性較大的氧自由基和自由基代謝產(chǎn)物NAPQI（N-乙酰-對苯醌亞胺），而肝臟作為對乙酰氨基酚主要的代謝部位，則成為了這類毒性物質(zhì)的主要攻擊目標(biāo)。我們知道肝臟是機(jī)體內(nèi)最強(qiáng)大、最重要的解毒器官，然而再強(qiáng)大的器官也有其能力上限。如果過度服用對乙酰氨基酚時，上述氧自由基的形成便會遠(yuǎn)超肝細(xì)胞的解毒功能，致使肝細(xì)胞損傷甚至死亡，從而誘發(fā)急性肝衰竭[18]。正如前文所提，對乙酰氨基酚是各類西式感冒藥的組分常客。因此，當(dāng)我們因各種原因選擇將幾種感冒藥混吃的時候，切記檢查其中是否都含有對乙酰氨基酚成分，因為稍有不慎，過量攝入的對乙酰氨基酚就會從新冠病毒的抵抗者變?yōu)楦闻K的無情殺手。新冠固然可怕，但我們在服藥時也需時刻牢記“是藥三分毒”的道理，尤其是藥物本身的劑量效應(yīng)，以及多種藥物聯(lián)用時可能出現(xiàn)的副作用，都是會令患者倒在戰(zhàn)勝新冠的勝利前夜的潛在危險。在缺少翔實的藥物服用知識基礎(chǔ)時，仔細(xì)閱讀藥物說明書、咨詢醫(yī)師、網(wǎng)絡(luò)問診等都將是確保用藥安全的有效途徑。在布洛芬和對乙酰氨基酚熱銷乃至?xí)r常脫銷的當(dāng)下，很多類似的消炎鎮(zhèn)痛藥物也受到患者的關(guān)注。吲哚美辛、雙氯芬酸等非甾體類抗炎藥均具有很強(qiáng)的抗炎、鎮(zhèn)痛和退燒效果，但正如布洛芬和對乙酰氨基酚之間的差異一樣，不同藥物針對抗炎鎮(zhèn)痛或退燒降溫的側(cè)重點有所不同，同時其也會帶來各種各樣的副作用。因此在選擇用藥時，一定要結(jié)合自己當(dāng)下的疾病發(fā)展?fàn)顟B(tài)（例如以退燒為先還是止痛為先）和既往病史（是否有心血管問題、是否胃腸道較為脆弱等），綜合判斷，以達(dá)到最好的治療效果。
圖4：部分消炎止痛退燒藥的效果評價（僅供參考）另外，由于降溫藥物的時間和劑量限制，我們也可以采取各種物理降溫措施輔助治療，給新冠病毒一個“內(nèi)外夾攻”。人體體表散熱主要依賴皮膚表面的汗液蒸發(fā)與呼氣時的水分蒸發(fā)（在不考慮對流、傳導(dǎo)和輻射散熱的情況下），因此，在全身上下，尤其是腋窩、肘窩、手心、腹股溝、腘窩等大血管豐富處用34℃左右的溫水進(jìn)行擦拭，可以通過水分的蒸發(fā)帶走體表的大量熱量，加快機(jī)體散熱進(jìn)程。此外，也可以用濕毛巾，冰袋冷敷額頭等方式進(jìn)行物理降溫，避免長期高熱對大腦的影響。“發(fā)燒不是一種疾病，而是身體對疾病的反應(yīng)?！?德國內(nèi)科醫(yī)生，臨床測溫學(xué)先驅(qū)卡爾·溫德里希曾如此描述發(fā)燒。越來越多的證據(jù)表明，發(fā)熱期間核心體溫上升1-4℃，可以幫助人類顯著提高在許多感染類疾病中的生存率。有文獻(xiàn)研究報道，在感染流感病毒的危重癥人群中使用退燒藥，增加了患病人群5%的死亡率，且對病人預(yù)后產(chǎn)生負(fù)面影響。同時，對感染牛瘟病毒的兔子中進(jìn)行研究也發(fā)現(xiàn)，使用乙酰水楊酸抑制兔子發(fā)燒時，70%的兔子死于感染，而發(fā)燒反應(yīng)正常的兔子中，只有16%死于感染[19]。發(fā)燒的第一重功效是抑制病毒或細(xì)菌的復(fù)制，降低其感染能力。在哺乳動物細(xì)胞中，升高溫度（1-4℃）能降低骨髓灰質(zhì)炎病毒的復(fù)制效率200倍以上，同時能增加革蘭氏陰性細(xì)菌對血清的敏感性，加速細(xì)菌裂解。發(fā)燒的第二重好處是強(qiáng)化感染期間的免疫保護(hù)機(jī)制。發(fā)燒時，體溫升高，代謝加快，血流速度增加，幫助免疫細(xì)胞更快地游走和“gank”；同時體溫升高會激活中性粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞，吞噬和殺滅各種感染病原體，提高對細(xì)菌和病毒的清除率[20]。 雖然發(fā)燒對于抵抗外來病原體侵害有一定的促進(jìn)作用，但長時間的發(fā)燒卻對身體有害。高體溫對細(xì)胞具有直接毒性，影響細(xì)胞膜穩(wěn)定性，使DNA和蛋白質(zhì)合成受阻，甚至直接誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；高體溫也能造成多器官功能衰竭，增加消化道的通透性，降低腎臟對血液的濾過，造成肝功能障礙，腦神經(jīng)和認(rèn)知功能障礙等。這是因為熱量的堆積會對細(xì)胞、組織、器官造成熱損傷，可使個體面臨短期或長期的功能障礙，如果體溫繼續(xù)上升或持續(xù)發(fā)燒，嚴(yán)重時可能導(dǎo)致死亡[21]。所以，當(dāng)身體面臨長時間發(fā)燒時，應(yīng)及時采用各種降溫措施，正如世界衛(wèi)生組織所推薦，發(fā)燒高于38.5℃時即需要進(jìn)行降溫處理。當(dāng)我們遇到病毒或細(xì)菌感染時，病毒或細(xì)菌作為外源感染物，激活人體免疫系統(tǒng)，分泌炎性致熱因子，提高下丘腦調(diào)控的體溫調(diào)定點，所以在感染初期，我們常常感覺到寒冷且畏冷，此時下丘腦發(fā)出體溫調(diào)節(jié)指令，調(diào)節(jié)皮膚血管收縮和抑制汗腺活動減少皮膚散熱，調(diào)節(jié)骨骼肌戰(zhàn)栗增加產(chǎn)熱。減少散熱同時增加產(chǎn)熱，將體溫上升到新的調(diào)定點，長時間的發(fā)燒，骨骼肌一直在戰(zhàn)栗產(chǎn)熱，此時便有了四肢肌肉酸痛的感覺。如果長時間體溫處于38.5℃以上，可進(jìn)行藥物或者物理降溫。
特別聲明：以上用藥指南僅供參考，具體使用時請結(jié)合實際情況，按照醫(yī)生指導(dǎo)和說明書用藥。
作者簡介：
李章杰，上?？?/span>技大學(xué)博士研究生一年級，導(dǎo)師為沈偉；
張開達(dá)，上?？萍即髮W(xué)本碩博在讀，現(xiàn)為碩士研究生二年級，導(dǎo)師為沈偉。
審閱者簡介：
沈偉，上海科技大學(xué)生命學(xué)院常任副教授，致力于"中樞-外周"互作研究，包括體溫調(diào)控、代謝調(diào)控等內(nèi)容。
參考文獻(xiàn)
[1] 姚泰，閆劍群，等。生理學(xué)[M]. 北京：人民衛(wèi)生出版社，2015：324-332.[2] 楊永錄，胡曉松，等。體溫與體溫調(diào)節(jié)生理學(xué)[M]. 北京：人民軍醫(yī)出版社，2015：73-103.[3] Morrison SF, Nakamura K. Central Mechanisms for Thermoregulation. Annu Rev Physiol. 2019;81:285-308. doi:10.1146/annurev-physiol-020518-114546[4] Tan CL, Knight ZA. Regulation of Body Temperature by the Nervous System. Neuron. 2018;98(1):31-48. doi:10.1016/j.neuron.2018.02.022[5] Nakamura K. Central circuitries for body temperature regulation and fever. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2011;301(5):R1207-R1228. doi:10.1152/ajpregu.00109.2011[6] Zhao ZD, Yang WZ, Gao C, et al. A hypothalamic circuit that controls body temperature [published correction appears in Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Feb 28;114(9):E1755]. Proc Natl Acad Sci U S A. 2017;114(8):2042-2047. doi:10.1073/pnas.1616255114[7] Zhou Q, Fu X, Xu J, et al. Hypothalamic warm-sensitive neurons require TRPC4 channel for detecting internal warmth and regulating body temperature in mice [published online ahead of print, 2022 Nov 29]. Neuron. 2022;S0896-6273(22)01029-7. doi:10.1016/j.neuron.2022.11.008[8] Ichikawa A, Sugimoto Y, Tanaka S. Molecular biology of histidine decarboxylase and prostaglandin receptors. Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci. 2010;86(8):848-866. doi:10.2183/pjab.86.848[9] Eberwine J, Bartfai T. Single cell transcriptomics of hypothalamic warm sensitive neurons that control core body temperature and fever response Signaling asymmetry and an extension of chemical neuroanatomy. Pharmacol Ther. 2011;129(3):241-259. doi:10.1016/j.pharmthera.2010.09.010[10] Evans SS, Repasky EA, Fisher DT. Fever and the thermal regulation of immunity: the immune system feels the heat. Nat Rev Immunol. 2015;15(6):335-349. doi:10.1038/nri3843[11] Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis. 2005;5(11):718-725. doi:10.1016/S1473-3099(05)70270-X[12] Bartfai T, Conti B. Fever. Scientific World Journal. 2010;10:490-503. Published 2010 Mar 16. doi:10.1100/tsw.2010.50[13] 聽謝醫(yī)生說抗炎鎮(zhèn)痛藥（NSAIDs）:第三篇https://zhuanlan.zhihu.com/p/32715746?utm_source=wechat_session&utm_medium=social&s_r=0[14] https://en.wikipedia.org/wiki/Ibuprofen[15] Drugbank. https://go.drugbank.com/drugs/DB01050[16] https://en.wikipedia.org/wiki/Paracetamol[17] Drugbank. https://go.drugbank.com/drugs/DB00316[18] 王帆,朱哿瑞,劉成海,陶艷艷.對乙酰氨基酚致藥物性肝損傷的分子機(jī)制[J].肝臟,2021,26(08):939-942.DOI:10.14000/j.cnki.issn.1008-1704.2021.08.030[19] Earn DJ, Andrews PW, Bolker BM. Population-level effects of suppressing fever. Proc Biol Sci. 2014;281(1778):20132570. Published 2014 Jan 22. doi:10.1098/rspb.2013.2570[20] Foxman EF, Storer JA, Vanaja K, Levchenko A, Iwasaki A. Two interferon-independent double-stranded RNA-induced host defense strategies suppress the common cold virus at warm temperature. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016;113(30):8496-8501. doi:10.1073/pnas.1601942113[21] Walter EJ, Hanna-Jumma S, Carraretto M, Forni L. The pathophysiological basis and consequences of fever. Crit Care. 2016;20(1):200. Published 2016 Jul 14. doi:10.1186/s13054-016-1375-5歡迎關(guān)注我們，投稿、授權(quán)等請聯(lián)系
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