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國產(chǎn)新冠新藥療效不劣于Paxlovid，且更安全 | NEJM最新研究

2023/01/08
導讀

  • 導 讀



面對迅猛發(fā)展的新冠疫情，我國亟需高效抗新冠病毒藥物。盡管輝瑞公司的Paxlovid（奈瑪特韋-利托那韋）和國產(chǎn)原研藥阿茲夫定早已獲得應(yīng)急附條件批準治療Covid-19，但或由于供應(yīng)不足，或由于缺乏高質(zhì)量證據(jù)，其遠遠不能滿足臨床需求。

北京時間今日（12月29日）清晨，《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）發(fā)表一項中國非劣效性3期隨機對照臨床試驗，其結(jié)果表明，對于有高危因素的輕中度Covid-19成人患者，在至持續(xù)臨床康復時間方面，國產(chǎn)VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；風險比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36），且不良事件更少。

這項試驗由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光院士牽頭，在7家上海醫(yī)院開展，是omicron變異株流行期間首個針對Covid-19患者開展的國產(chǎn)口服抗病毒藥物“頭對頭”3期臨床試驗。VV116是由中國科學院上海藥物研究所與武漢病毒研究所、新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一種新冠病毒RNA復制酶小分子抑制劑。

這是NEJM發(fā)表的首個中國自主研發(fā)的新冠創(chuàng)新藥臨床試驗，其在3~5月的上海極度困難時期高質(zhì)量完成，尤為難能可貴。《NEJM醫(yī)學前沿》特邀藥理學家、中國工程院院士丁健教授和呼吸重癥專家曹彬教授分別從藥理學和臨床試驗角度解讀這項研究。


VV116 vs. Paxlovid頭對頭比較
——突發(fā)傳染病高標準臨床試驗的艱難探索

王業(yè)明，曹 彬*
中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科；國家呼吸醫(yī)學中心；中國醫(yī)學科學院呼吸病學研究院
*通訊作者

突發(fā)公共衛(wèi)生事件下開展臨床試驗本身就面臨諸多困難，尤其是需要與疫情搶時間，在暴發(fā)窗口期完成新藥的效力驗證，最為關(guān)鍵的就是快！這樣的臨床試驗結(jié)果將為后續(xù)該傳染病再次暴發(fā)或者大流行提供重要的參考價值。

VV116是我國首個國產(chǎn)靶向新冠病毒RdRp的小分子藥物抑制劑。在2022年3至5月的上海疫情期間，研究者快速設(shè)計并開展了一項頭對頭的非劣效性臨床試驗（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前該藥物臨床試驗結(jié)果通過同行評議，于北京時間12月29日在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）上發(fā)表[1]。該研究首次報道了omicron流行情況下使用VV116和Paxlovid對高危因素的人群癥狀改善時間的數(shù)據(jù)，可以為后續(xù)臨床試驗設(shè)計以及臨床用藥指導提供重要參考價值。

為更好理解研究初衷和臨床試驗設(shè)計，有必要先梳理一下當時臨床試驗的背景。首先，一系列高質(zhì)量臨床研究相繼證明：小分子抗病毒藥物molnupiravir（莫努匹韋；發(fā)病5天內(nèi)）、Paxlovid（發(fā)病5天內(nèi)）和瑞德西韋（發(fā)病7天內(nèi)）早期使用，可減少具有高危因素人群重癥和死亡事件發(fā)生。這些臨床試驗主要集中在2020~2021期間，主要流行delta毒株，而且大多數(shù)受試者未接種新冠疫苗。

但在VV116研究設(shè)計時，有幾個重要因素需要考慮：（1）上海的流行毒株為omicron BA.2，致病力較delta下降；（2）我國上海地區(qū)大部分人群完成了疫苗接種；（3）Paxlovid已經(jīng)被我國CDE批準并被納入衛(wèi)健委診療方案，成為具有高危因素人群標準抗病毒藥物。研究團隊設(shè)計了多中心隨機對照非劣效的臨床試驗，旨在評估VV116 vs. 對照藥物（輝瑞Paxlovid）對輕型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的療效。

初始臨床主要終點設(shè)置了轉(zhuǎn)重和癥狀恢復時間。研究團隊為了搶時間，妥協(xié)了部分嚴謹性，包括未開展雙盲設(shè)計（因為雙盲需要進行藥品準備）。從試驗過程文件，我們可以發(fā)現(xiàn)VV116臨床試驗最終放棄了雙終點，僅保留了癥狀緩解時間這一個臨床終點?？赡苁怯捎谘芯繄F隊在試驗執(zhí)行過程中發(fā)現(xiàn)omicron致病性下降，導致重癥事件發(fā)生概率極低。也正如預期，結(jié)果表明兩組進展為重型的受試者人數(shù)為0。

也就是說，研究團隊并非直接以癥狀改善時間作為臨床終點，進行非劣臨床試驗設(shè)計，而是原計劃以臨床轉(zhuǎn)重作為終點開展的非劣設(shè)計。奈何omicron致病性下降導致該終點無法實現(xiàn)，研究團隊被迫選擇癥狀改善作為終點。

最終VV116和Paxlovid組各招募384和387受試者。人口學信息和基線情況結(jié)果表明僅有23.4%未接種新冠疫苗；92.1%屬于輕型。主要終點（臨床癥狀恢復時間）結(jié)果表明，VV116 組中位癥狀恢復時間為4 天，Paxlovid組癥狀恢復時間為5天（風險比，1.17；95%置信區(qū)間，1.02~1.36）。眾所周知，抗病毒藥物距離發(fā)病的使用時間，是影響藥物效果的關(guān)鍵因素。發(fā)病時間5天內(nèi)使用抗病毒藥物兩組間無明顯差異。按照年齡、疫苗、疾病嚴重程度、發(fā)病時間等因素進行亞組分析，結(jié)果均與全分析集（FAS）結(jié)果保持一致，即VV116與Paxlovid在臨床癥狀恢復時間方面相當。病毒學結(jié)果是評估抗病毒藥物十分重要的次要臨床終點。在新冠病毒（鼻咽拭子）轉(zhuǎn)陰方面，兩組也保持了相當?shù)乃健?/span>

至癥狀恢復時間

在安全性方面，VV116與Paxlovid也表現(xiàn)出類似良好的安全性，甚至在某些不良反應(yīng)發(fā)生率方面低于Paxlovid，尤其是味覺障礙。Paxlovid是奈瑪特韋（3CL抑制劑）和利托那韋（用于提高血藥濃度）的復合制劑，其中利托那韋因通過肝臟的CYP3A4酶代謝，與眾多藥物存在相互作用（可具體參考說明書或使用說明）。對部分無法停用基礎(chǔ)用藥的患者十分不便。因此，在安全性和用藥方便性方面，VV116可能更為良好。

不良事件（安全性人群）

從目前情況來看，靶向減少重癥發(fā)生這一適應(yīng)證已經(jīng)基本不可能完成。針對新冠門診輕癥患者的癥狀改善適應(yīng)證，是目前尚未被滿足的臨床需求。由于流行毒株始終在發(fā)生變化，相應(yīng)的臨床癥狀也出現(xiàn)了不同程度改變。美國FDA在2020年9月公布的Covid-19藥物臨床試驗指導原則將14項癥狀作為主要終點，這是針對早期的新冠毒株癥狀。VV116研究所采用的臨床癥狀緩解修改為11個癥狀的緩解，未包含味覺障礙、嗅覺障礙、乏力/疲勞。

近期日本鹽野義制藥公司的抗新冠病毒新藥ensitrelvir在日本獲批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享臨床試驗結(jié)果也表明，倘若采用FDA公布的14項癥狀作為主要終點進行評估將不能獲得陽性結(jié)果。而采用5項核心癥狀抗病毒藥物可以縮短病程約1天左右，而且針對每一項癥狀評分也獲得相同的獲益。因此，不斷變化的外部環(huán)境不僅是VV116研究團隊需要面臨的，對其他新藥臨床試驗團隊也是一個重大考驗。

最后，在面對疫情重大壓力下，仍堅持高標準開展新藥臨床試驗的困難可想而知，我們向所有在疫情期間開展嚴謹科學研究的團隊和受試者及家屬表示敬意，感謝他們?yōu)樾鹿诨颊咴\療進步所做的努力，不斷積累可靠循證依據(jù)，保障患者的臨床獲益。

VV116的藥理學特點

丁 健
中國科學院大學藥學院

抗新冠病毒藥物是有效應(yīng)對疫情的重要手段之一，尤其是我國在疫情有效防控取得積極重大成果的基礎(chǔ)上，出臺二十條優(yōu)化措施和疫情防控新十條，實施疫情更加科學精準防控，更加需要加強抗新冠藥物的研發(fā)、生產(chǎn)和儲備?？诜》肿涌剐鹿诓《舅幬锞哂惺褂梅奖恪⒖杉靶院玫确矫娴膬?yōu)勢，將在當前和今后疫情防控中發(fā)揮重要作用。

這項由上海瑞金醫(yī)院趙任教授、上海仁濟醫(yī)院皋源教授和上海瑞金醫(yī)院寧光教授牽頭，7家來自上海的醫(yī)院參與的“VV116與奈瑪特韋-利托那韋口服治療Covid-19比較”的臨床研究結(jié)果表明，VV116與帕羅韋德（Paxlovid，奈瑪特韋-利托那韋）對比，在患者持續(xù)臨床恢復時間、病毒核酸轉(zhuǎn)陰等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的發(fā)生率低于Paxlovid [1]。

VV116是中國科學院上海藥物研究所與中國科學院武漢病毒研究所、中國科學院新疆理化技術(shù)研究所等單位共同研發(fā)的一款新型口服核苷類抗新冠病毒小分子藥物。VV116研發(fā)團隊已經(jīng)發(fā)表的部分臨床前研究結(jié)果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能濃度依賴地抑制新冠病毒RNA復制酶（RdRp）的活性，IC50約為0.67 μM；在Vero E6細胞模型中，VV116表現(xiàn)出較強的抑制新冠病毒原始毒株復制的活性，EC50約為0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116經(jīng)口給藥50 mg/kg，一天兩次，連續(xù)5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron變異株上也顯示了有效的抗病毒活性，EC90約為0.64 μM [3]。

臨床前研究結(jié)果還表明，VV116安全性良好，且Ames試驗、染色體畸變試驗及體內(nèi)骨髓微核試驗結(jié)果均為陰性，無遺傳毒性風險[2,4]。在國內(nèi)完成的三項1期臨床研究中，單次給藥劑量最高達1200 mg、多次給藥劑量最高達600 mg（一天兩次，連續(xù)5.5天）。這些試驗結(jié)果表明，VV116安全性良好，未觀察到嚴重的三級以上的不良事件（AE）[4]。

RNA復制酶作為病毒轉(zhuǎn)錄復制的核心組件，是抗新冠病毒藥物研發(fā)的重要靶標之一，且其功能在病毒變異中高度保守，針對此靶標研發(fā)的抗新冠病毒藥物不易受病毒變異的影響。臨床前研究和1期臨床研究，已經(jīng)確證了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，該項VV116與Paxlovid口服治療Covid-19比較的臨床研究，進一步驗證了VV116治療omicron變異株感染患者的有效性和安全性。

                                          

比較口服VV116和奈瑪特韋-利托那韋治療Covid-19的試驗
VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19
Cao Z, Gao W, Bao H, et al. 
DOI: 10.1056/NEJMoa2208822

 摘 要 

背 景

奈瑪特韋-利托那韋已在多個國家獲得治療Covid-19的緊急使用授權(quán)。但目前供應(yīng)量低于全球需求量，因此有必要研發(fā)需要更多治療方案。VV116是對SARS-CoV-2具有強效活性的口服抗病毒藥。

方 法


我們在SARS-CoV-2 B.1.1.529（omicron）變異株引起疾病暴發(fā)期間開展了一項3期、非劣效性、觀察者設(shè)盲的隨機試驗。進展風險高的有癥狀輕度至中度Covid-19成人患者被分配接受5天VV116或奈瑪特韋-利托那韋治療。主要終點是截至第28天時，至持續(xù)臨床康復的時間。持續(xù)臨床康復的定義為所有Covid-19相關(guān)目標癥狀減輕至每項癥狀總分連續(xù)2天為0或1分（范圍為0~3分，評分較高表示癥狀較嚴重；11項量表的總分范圍為0~33分）。如果風險比的雙側(cè)95%置信區(qū)間下限大于0.8，則認為證明非劣效性（風險比大于1表示VV116組至持續(xù)臨床康復的時間比奈瑪特韋-利托那韋組短）。

結(jié) 果


共計822名參與者接受了隨機分組，771人接受了VV116（384人）或奈瑪特韋-利托那韋（387人）。在至持續(xù)臨床康復的時間方面，VV116與奈瑪特韋-利托那韋相比的非劣效性在主要分析中得到證明（風險比，1.17；95%置信區(qū)間[CI]，1.01~1.35），并在最終分析中得以維持（中位數(shù)，VV116組4天，奈瑪特韋-利托那韋組5天；風險比，1.17；95% CI，1.02~1.36）。在最終分析中，在至癥狀持續(xù)消退的時間（11項Covid-19相關(guān)目標癥狀中，每項連續(xù)2天為0分）和至SARS-CoV-2檢測首次呈陰性的時間方面，兩組之間無明顯差異。截至第28天，兩組均無參與者死亡或進展至重癥Covid-19。VV116組的不良事件發(fā)生率低于奈瑪特韋-利托那韋組（67.4% vs. 77.3%）。

結(jié) 論


在有進展風險的輕度至中度Covid-19成人患者中，在至持續(xù)臨床康復的時間方面，VV116不劣于奈瑪特韋-利托那韋，并且安全性問題很少。（由蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司等資助；在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT05341609；在中國臨床試驗注冊中心注冊號為ChiCTR2200057856。）


  • 參考文獻
1. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir–ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2022 December 28 ((Epub ahead of print).
2. Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 2021;31:1212-1214.
3. Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects. Acta Pharmacol Sin 2022;43:3130-3138. 
4. Zhang R, Zhang Y, Zheng W, et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022;7:123.

  • 作者介紹


丁健，藥理學家、中國工程院院士?，F(xiàn)任中國科學院大學藥學院院長，曾任中科院上海藥物研究所所長（2004-2013）、新藥研究國家重點實驗室主任，并先后擔任“重大新藥創(chuàng)制”科技重大專項總體組成員及“十一五”、“十二五”重大專項“化學創(chuàng)新藥物研發(fā)體系建設(shè)”大平臺項目首席科學家、中科院戰(zhàn)略先導A類科技專項首席等。兼任Acta Pharmacol Sin主編及Eur J Pharmacol、Mol Pharmacol等多個國際學術(shù)雜志編委。長期致力于分子靶向抗腫瘤藥物研發(fā)和個性化研究。在Cell、Cancer Cell等雜志上發(fā)表論文340余篇，獲國內(nèi)外授權(quán)發(fā)明專利150余項。獲國家自然科學獎二等獎（2項）、國家科技進步二等獎、第二屆全國創(chuàng)新爭先獎?wù)?、中科院杰出科技成就獎等重要獎項十余項?/span>


曹彬，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，教育部長江學者，國家杰出青年科學基金獲得者。現(xiàn)任中日友好醫(yī)院副院長，呼吸中心副主任（常務(wù)），呼吸與危重癥醫(yī)學科主任兼二部主任。中國醫(yī)學科院呼吸病學研究院常務(wù)副院長。中華醫(yī)學會呼吸病學分會副主任委員。國際流感和其他呼吸道病毒感染－抗病毒工作組成員。任多種期刊編委或主編，包括《NEJM醫(yī)學前沿》編委，Clinical Respiratory Journal副主編，《中華醫(yī)學雜志》通訊編委等。曾獲吳楊獎、樹蘭醫(yī)學青年獎等。精于各類呼吸道感染的診治。參與或主持編寫多部國際國內(nèi)指南和專家共識，如《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016版）》和《人感染 H7N9 禽流感診治方案（2017年第一版）》。

注：本文由《NEJM醫(yī)學前沿》編輯部負責翻譯、編寫或約稿，“賽先生”獲授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。對于源自NEJM集團旗下英文產(chǎn)品的翻譯和編寫文章，內(nèi)容請以英文原版為準。中譯全文以及所含圖表等，由馬薩諸塞州醫(yī)學會NEJM集團獨家授權(quán)。如需轉(zhuǎn)載，請聯(lián)系nejmqianyan@nejmqianyan.cn。未經(jīng)授權(quán)的翻譯是侵權(quán)行為，版權(quán)方保留追究法律責任的權(quán)利。

制版編輯 | Livan

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