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1993年初，桂林藥廠青蒿琥酯類藥物越南市場推廣團隊，左起為桂林二藥廠顧明揚、山東省中醫(yī)藥研究所魏振興、周克鼎、桂林二藥廠廠長葉治生、廣州中醫(yī)學(xué)院李國橋、桂林一藥廠劉旭、中信技術(shù)公司李志方。

撰文 ｜ 杜潤茗，董雪潔，寒露，劉光奇，費知，王哲斌

責(zé)編 ｜ 陳曉雪

青蒿素衍生物如今是全球最有效、無并發(fā)癥惡性瘧疾聯(lián)合用藥的關(guān)鍵組分之一，而中國科學(xué)家屠呦呦也因相關(guān)發(fā)現(xiàn)，成為中國內(nèi)地本土培養(yǎng)出來的首位諾貝爾科學(xué)獎項得主。

但鮮為人知的是，青蒿素類抗瘧藥在挽救數(shù)千萬生命之前，從1982年開始，曾經(jīng)歷過一段波折的國際合作之路。

青蒿素作為抗瘧藥首次通過國內(nèi)專家鑒定是在1978年。當年，中國還發(fā)生了另外兩件大事：改革開放、同世界衛(wèi)生組織（WHO）簽訂《衛(wèi)生技術(shù)合作備忘錄》。

于是，青蒿素，這個在越南戰(zhàn)爭背景下中美雙方為減輕瘧疾傷害而進行的研發(fā)競爭的成果，也隨著1978這一頗具象征意味的年份，開始了走向國際的漫長征程。在此過程中，圍繞一系列國際標準的爭論、妥協(xié)、融合與協(xié)作，成為中國與世界互動的鮮活注腳。

時間回到40年前。

1982年，桂林第二制藥廠青蒿琥酯粉針劑車間，正等待接受國際專家組的實地考察，確認藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP）是否達標。

為了這次意義重大的檢查，中國早早就撥出專款，對桂林第二制藥廠的車間進行技術(shù)改造，增加了凈化和空調(diào)設(shè)備，還派出專家培訓(xùn)技術(shù)骨干。

國際專家組到桂林兩天前，該藥廠得到通知，專家組在昆明制藥廠蒿甲醚注射劑車間的檢查結(jié)果并不理想，下一站就是桂林，“一定要好好準備” 。

兩天后，國際專家組抵達桂林。與預(yù)想中只審查車間、設(shè)備和規(guī)章制度不同，這場檢查可謂“看天看地看空氣”，問題重重：生產(chǎn)空間沒有無菌檢測工序、消毒過濾設(shè)備裝在了不消毒的位置、生產(chǎn)記錄本上每次添加原料的量不一致、化驗室細菌檢查方法太老……

在無菌生產(chǎn)車間的實驗臺兩側(cè)，擺放著一排未貼“消毒”和“已用過”標簽的玻璃杯，美國藥監(jiān)局（FDA）的檢查員羅納德·泰斯拉夫讓在場的人都轉(zhuǎn)過身去，從實驗臺上拿起兩個杯子向大家發(fā)問：“誰知道哪一只杯子是干凈消毒的？”

面對車間眾人的沉默，泰斯拉夫嚴肅地說：“這就是GMP?？此坪唵蔚氖?，但實際執(zhí)行起來就不簡單了。”

最終，專家組提出了22條改進意見，并綜合對多家藥廠檢查結(jié)果認定，“中方的青蒿琥酯制劑生產(chǎn)缺乏GMP” [1,2]。

中國醫(yī)藥產(chǎn)品首次嘗試出海便遭遇重大挫折，令中方團隊始料未及。

當時，全球瘧疾反彈，在東南亞、西太平洋、南美洲及東非地區(qū)抗藥瘧原蟲株迅速蔓延，原有的一些抗瘧藥，如氯喹、乙胺嘧啶等，對這類瘧原蟲無效，加重了瘧疾的防治難度，亟需新藥扭轉(zhuǎn)形勢。1980年前后，中國包括青蒿素化學(xué)結(jié)構(gòu)在內(nèi)的多篇青蒿素相關(guān)論文一經(jīng)發(fā)表，便引起WHO、美國沃爾特·里德陸軍研究所（WRAIR）、英國倫敦?zé)釒Р♂t(yī)學(xué)和衛(wèi)生學(xué)院等機構(gòu)的高度注意[3]。因此，抗瘧藥很快成為中國和WHO合作的關(guān)鍵領(lǐng)域之一[1]。

1981年10月，WHO瘧疾化療科學(xué)工作組（以下簡稱WHO工作組）來到北京，首次在日內(nèi)瓦總部以外召開會議，對青蒿素及其衍生物的抗瘧作用給予高度評價。此次會議后，中方正式開始與WHO合作進行青蒿素類藥品開發(fā)。

1981年10月，WHO瘧疾化療科學(xué)工作組第4次會議在北京召開青蒿素專題學(xué)術(shù)討論會。

為與WHO更好開展合作，中國當時的衛(wèi)生部和國家醫(yī)藥管理總局決定成立青蒿素及其衍生物研究指導(dǎo)委員會（以下簡稱青指委），負責(zé)與WHO協(xié)調(diào)聯(lián)絡(luò)，并組織國內(nèi)各科研機構(gòu)的研究工作，由原全國523領(lǐng)導(dǎo)小組辦公室負責(zé)人之一的周克鼎擔任秘書長。

周克鼎曾稱，中國人原創(chuàng)發(fā)明的新藥很少，一個是麻黃素，另一個就是青蒿素，“麻黃素是在中國開花，在外國結(jié)果”，中國成了“捧著金飯碗沒飯吃”，因此“一定要把（青蒿素）推向世界[4]。”

長期關(guān)注青蒿素類藥物研發(fā)史的北京大學(xué)醫(yī)學(xué)人文學(xué)院助理研究員黎潤紅介紹，面對瘧疾這一世界性難題，當時的老科學(xué)家十分希望能將中國研制的好藥運用到全球幫助到更多需要的人。而開展國際合作的過程，既是中國了解和學(xué)習(xí)國際先進的藥物研發(fā)和管理系統(tǒng)的過程，也是向國際展示中國科研成果的過程，“自然而然會有種自豪感。”

隨著合作順利推進，1982年2月，WHO工作組派專家訪華，參觀多家科研單位和桂林第二制藥廠后，與中方初步達成合作協(xié)議，計劃在兩年內(nèi)按國際標準完成青蒿素（口服）、蒿甲醚（注射劑）和青蒿琥酯（針劑）的臨床前研究計劃，為后續(xù)國外臨床和新藥國際注冊做準備。很快，WHO工作組將青蒿琥酯作為治療腦型瘧的優(yōu)先開發(fā)項目，考慮到中國有些條件尚不完善，提出將委派美國FDA檢查人員訪華，進一步了解藥廠生產(chǎn)與管理情況。

按照國際慣例，新藥在國外注冊前必須進行GMP檢查，由一個公認法定機構(gòu)派員對生產(chǎn)廠的生產(chǎn)條件和管理進行實地考察并做出審評。在此背景下，才有了前述考察。

考察中，國際專家組先后到訪昆明制藥廠、桂林第一制藥廠、桂林第二制藥廠，還訪問了當時國內(nèi)條件最好的上海信誼制藥廠，以在中國物色一個符合GMP要求的企業(yè)生產(chǎn)青蒿琥酯針劑，盡快供國外進行臨床試驗。

1982年9月，美國FDA檢查員Tetzlaff（右二）在王大林、李澤琳和周克鼎（從左至右）陪同下對昆明、桂林制藥廠進行GMP條件檢查。

遺憾的是，上述車間均未通過GMP檢查。這意味著，中國生產(chǎn)的藥品不能進行國際認可的臨床試驗，青指委擔憂與WHO達成的合作內(nèi)容要全部重來，甚至有可能就此終止[5]。

中國發(fā)現(xiàn)的青蒿素以及后來發(fā)明的青蒿素類藥物，為何一定要通過GMP檢查才能獲得國際認可？又為何要與WHO合作才能“幫助中國進一步發(fā)展這類新藥”？

這要從新藥開發(fā)程序和藥物國際推廣的慣例說起。

黎潤紅介紹，時值改革開放初期，中國對國際科研合作的規(guī)則還十分陌生，國內(nèi)外對“新藥”的理解也不對等。

1985年《新藥審批辦法》頒布前，國內(nèi)所有藥物生產(chǎn)前均由研發(fā)單位組織專業(yè)人員進行技術(shù)鑒定，通過后即屬“新藥”，可自行安排生產(chǎn)上市，青蒿素就屬此類。但從國際藥品開發(fā)的程序來看，盡管國內(nèi)對青蒿素結(jié)構(gòu)、抗瘧效果等早有研究，也完成數(shù)千例臨床驗證，但并沒有一個權(quán)威的新藥審批機構(gòu)和相關(guān)法規(guī)對藥物從實驗室基礎(chǔ)研究到臨床試驗進行嚴格規(guī)范審批，對藥物注冊、專利、研究工作的標準化等事宜也可謂一無所知，與國際規(guī)范有很大差距。

尤其在藥品生產(chǎn)管理方面，為最大程度保證藥品質(zhì)量均一、安全、有效，GMP經(jīng)WHO推薦后，已逐漸成為一項國際慣例，為世界上大多數(shù)國家所采用，并成為藥品上市和在其他國家注冊銷售的先決條件：一個企業(yè)所生產(chǎn)的藥品必須取得進口國政府的GMP檢查認證。

而在當時，國內(nèi)還沒有GMP這一概念，往往用“習(xí)慣”或“經(jīng)驗”代替科學(xué)和規(guī)章制度。國際專家組的GMP檢查讓中方第一次認識到，學(xué)習(xí)、執(zhí)行和檢查GMP不再是一句空話。參與當年現(xiàn)場檢查的李澤琳回憶稱：“整個過程我們真是學(xué)到很多東西，對我們的教育很大[2]?！痹诖吮尘跋拢袊荒芤揽繃H協(xié)作，聽從國際專家指導(dǎo)。

于是，盡快提升GMP水平成為當務(wù)之急。1982年，青指委向WHO工作組提出，計劃在華籌建GMP車間，同時希望對方協(xié)助聯(lián)系國外合適的研究機構(gòu)協(xié)作。美國沃爾特·里德陸軍研究所（WRAIR) 被推薦作為合作方。這一推薦讓中方團隊頗感意外，當時的中美關(guān)系甚至一度面臨國內(nèi)沒有部門愿意就此次合作牽頭負責(zé)。

作為在中國以外進行青蒿素生產(chǎn)研究的主要機構(gòu)之一，WRAIR早在越戰(zhàn)時期，就投入大量人力財力，聯(lián)合多國研究機構(gòu)和藥廠開展抗瘧疾新藥研究。1964年，越南戰(zhàn)爭爆發(fā)。當時越南常年惡性瘧疾流行，美國和越南軍隊都因為瘧疾造成大量非戰(zhàn)斗傷亡。能否抵抗瘧疾，甚至成了越南戰(zhàn)場上美越雙方?jīng)Q定勝負的關(guān)鍵。當時的越共總書記胡志明親自到北京，向毛澤東提出請中國支援抗瘧疾藥物和方法。屠呦呦后來參與的“523”項目由此啟動[1]。

中美雙方都在加緊尋找對抗惡性瘧疾的新藥。WRAIR僅1972年就初篩21.4萬種化合物，但事實證明，其研制藥物的效果均不及青蒿素類藥物。

1982年，雖然越戰(zhàn)早已結(jié)束，但在當時的國內(nèi)外局勢下，選擇與昔日“戰(zhàn)場上的對手”進行合作，無疑困難重重、顧慮深重。黎潤紅介紹，周克鼎對此起到關(guān)鍵作用，“他們花了很長的時間，反復(fù)匯報說明合作的重要性”，才推動了中國、美國和WHO的三方合作。

1983年12月，等待半年后，青指委收到美方和WHO有關(guān)青蒿琥酯研究的合作協(xié)議書。中方內(nèi)部討論認為，協(xié)議條款并未建立在平等互利和友好合作的基礎(chǔ)上，而是“主次顛倒，取而代之；條件苛刻，喧賓奪主；混淆發(fā)明，企圖獲利”，甚至認為WHO與美國防部串通一氣，企圖以“法條”把我方手腳捆住[6]。

如今已很難通過公開資料，探究究竟哪些條款讓中方產(chǎn)生如此激烈的指控。黎潤紅推測，這或與受當時中美關(guān)系以及對國外醫(yī)藥科技、知識產(chǎn)權(quán)發(fā)展不了解有關(guān)，“本來‘523’是為了抗美援越，美國在與我們競爭的時候沒有（把抗瘧藥）做出來，我們做出來了又要把成果給美方開發(fā)”，主管部門人員以及一些科研工作者的這些思潮也對合作產(chǎn)生影響。

此后，出于外交和政治方面的考量，中、美、WHO三方對協(xié)議書中多項條款的修改意見不一，對各方權(quán)利和義務(wù)的爭議不斷，加之溝通不暢，每次條款修訂長達近半年，合作進展緩慢。

直至1985年下半年，中國已基本同意WHO的修訂意見，但WHO卻來函稱，“一位中國科學(xué)家在美國國立衛(wèi)生院邦羅西博士（Arnold R. Brossi）實驗室發(fā)現(xiàn)青蒿琥酯在某些條件下不穩(wěn)定”，決定放棄開發(fā)青蒿琥酯，這場持續(xù)三年的三方合作無疾而終[5]。

在此期間，美國WRAIR于1984年從美國本土的花黃蒿植物中提取出了青蒿素，1985年，Science雜志發(fā)表WRAIR研究人員的綜述文章肯定青蒿素的功效，而最終WHO以青蒿琥酯不穩(wěn)定為由放棄了與中國的合作研發(fā)[7]。

1984年，WHO在北京舉辦的體液藥物濃度測定學(xué)習(xí)班。

在與WHO及美國的合作相繼受挫之后，中方團隊堅定了“自力更生，以我為主，兩條腿走路”的方針，一面努力填補新藥研發(fā)和建設(shè)GMP車間等領(lǐng)域的空白，另一方開始嘗試直接帶藥去國外做臨床研究，試圖通過海外臨床試驗的效果擴大國際影響，從而將青蒿素類藥物推向國際市場。

當時，老科學(xué)家們普遍相信，只要藥品質(zhì)量過硬，國際科學(xué)界能看到其效果與影響，青蒿素類藥物不可能走不出國門。 

1987年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院教授焦岫卿等人在尼日利亞開展蒿甲醚的臨床研究，發(fā)現(xiàn)其療效等多方面均優(yōu)于氯喹。這一結(jié)果被當?shù)孛襟w報道，稱蒿甲醚是“神藥”“靈丹妙藥”。但第二天，當?shù)氐牧硪患覉蠹堅u論稱，中國的抗瘧藥雖好，但實驗室研究不符合GLP（良好實驗室管理規(guī)范）、臨床研究不符合GCP（臨床試驗規(guī)范標準）、生產(chǎn)條件不符合GMP。中國抗瘧藥出海再次失敗[8]。

1988年5月24日，國家科委主持召開“關(guān)于推廣和開發(fā)青蒿素類抗瘧藥國際市場”的座談會上，周克鼎再次指出中國藥品在研究和生產(chǎn)上與國際標準存在差距，必須依靠國家政策，借助外貿(mào)公司的力量走與國際大公司聯(lián)合的道路，這一觀點得到與會者一致認可[8]。

1988年，軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院焦岫卿（右一）與專家組在尼日利亞進行蒿甲醚臨床驗證試驗。

由于與WHO的青蒿素合作已經(jīng)終止，同年6月，完成了使命的青指委正式撤銷，青蒿素類藥物的研發(fā)工作納入軍科院、科學(xué)院和衛(wèi)生部等研發(fā)單位所屬政府部門管理，國際市場開拓的組織與協(xié)調(diào)工作則由國家科委擔當。

一年后，負責(zé)承擔青蒿素類抗瘧藥國際市場開拓的單位競標工作啟動，擁有國家授予外貿(mào)權(quán)的中國國際信托投資公司所屬的中信技術(shù)公司（以下簡稱中信公司）成為十幾家中標單位之一。

作為國家改革開放的窗口，中信公司是當時國內(nèi)少數(shù)擁有外貿(mào)權(quán)、能將國內(nèi)產(chǎn)品向海外出口的公司，曾在1980年代在國內(nèi)投資了大量實業(yè)貿(mào)易項目，而青蒿素類抗瘧藥是該公司第一次接觸的醫(yī)藥產(chǎn)品出口貿(mào)易。

原中信公司青蒿素項目經(jīng)理劉天偉在最初接觸到青蒿素項目時，剛從大學(xué)畢業(yè)不久。據(jù)他回憶，由于當時中國的醫(yī)藥產(chǎn)品不曾跨出過國門，加之參與項目的人員中缺乏醫(yī)藥領(lǐng)域人才，最初他們只能把青蒿素項目按尋常貿(mào)易項目來認識和運作。

根據(jù)過往經(jīng)驗，中信最先想到的辦法就是直接出口。劉天偉回憶，他們最初向越南、馬來西亞、巴西、貝寧等瘧疾高負擔國家出口蒿甲醚和青蒿琥酯時，均屢屢碰壁，“當時還有人覺得非洲那么窮，中國能用的藥非洲憑什么不能用，但實際上非洲的藥審標準更西化?！?/span>

他還在訪談中評論道，“（藥品出口）需要臨床試驗（結(jié)果）和藥品注冊，而國內(nèi)的企業(yè)又不具備規(guī)范資料?！?/span>

直到這時，老科學(xué)家們才逐漸意識到，青蒿素出海失敗并非是國外有意打壓，而是藥品確實存在“先天不足”，不符合國際公認的標準，想要走出去，“就必須以科學(xué)的態(tài)度，實事求是地按藥品的市場規(guī)律辦事?！?nbsp;焦岫卿說[9]。

為推廣青蒿類藥物，中信公司與軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院微生物流行病研究所、昆明制藥廠組成科工貿(mào)聯(lián)合體，采取了與國際上知名醫(yī)藥公司合作的策略。

在與法國羅納普朗克公司（后并入賽諾菲公司）僅達成貿(mào)易性質(zhì)的蒿甲醚注射劑原料出口合作后，蒿甲醚注射劑也成第一個以國外公司品牌銷售的青蒿素類抗瘧藥制劑。同時，中信公司從國家科委得到瑞士汽巴-嘉基公司（CIBA-GEIGY，簡稱CIBA）愿意商談合作的信息。汽巴-嘉基是當時瑞士最大的化工公司，1976年即成立了可持續(xù)發(fā)展基金會，宗旨就是為貧窮國家大規(guī)模人口流行疾病找到新的治療藥物。自1987年建立北京第一家中外醫(yī)藥合資企業(yè)以來，CIBA經(jīng)常與國家科委相關(guān)部門聯(lián)系交流，后者得以向其介紹中國的青蒿素類藥物項目，希望促成國際合作，而青蒿素類抗瘧藥正好符合其基金會的理念，CIBA對此充滿興趣[10]。

會上，中方最初推薦的是通過國內(nèi)新藥審批的青蒿素衍生物蒿甲醚、青蒿琥酯單方類藥物，但因不能申請國際專利和效果不理想等因素被CIBA拒絕。應(yīng)瑞士專家的詢問，中方專家和領(lǐng)導(dǎo)們閉門商量后，才透露說國內(nèi)研究的一款復(fù)方抗瘧藥正在進行臨床試驗，CIBA專家主動要求中方不要繼續(xù)介紹內(nèi)容，等簽署新的保密協(xié)議后再說。

當時，與外方合作開發(fā)復(fù)方抗瘧藥，并制成產(chǎn)品推入國際市場，就需要將知識產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓給外方，這與單方藥的直接合作貿(mào)易不同，難免讓老科學(xué)家們感到遲疑。但半年后，經(jīng)評估和資料審查，CIBA認定復(fù)方蒿甲醚有可能獲得國際專利，將其稱為“北京鴨下的金蛋”。劉天偉認為，這證明了即使當時實施GMP的條件不足，復(fù)方蒿甲醚依然是一項走在國際前沿的創(chuàng)新性成果。

1990年，WHO專家檢查昆明制藥GMP。

在CIBA的幫助下，經(jīng)歷了艱難的國際專利申請過程后，中國原研的復(fù)方蒿甲醚從專利到商品看起來只剩臨門一腳了。但由于先前中國科學(xué)家所做的400多例臨床試驗并不符合標準，瑞方懷疑復(fù)方蒿甲醚的療效是否真實，要求雙方簽訂專利許可合作協(xié)議前，由瑞方出方案出錢，中方按GCP標準再做100例臨床試驗，CIBA公司會派監(jiān)督員(Monitor)全程參與。

但在當時，中國既沒有GCP臨床試驗基地，也未建立GCP標準，對于承擔這次臨床試驗的三亞市農(nóng)墾醫(yī)院而言，GCP更是一個全新的名詞，他們要挑戰(zhàn)此前從未做過的高標準臨床試驗。

好在負責(zé)此次選擇試驗醫(yī)院的焦岫卿，非常了解當時國內(nèi)外GCP標準和認知的差距，他提出將醫(yī)院已有的規(guī)章制度、各級人員職責(zé)裝訂成冊并予以命名；將相關(guān)儀器設(shè)備使用說明書中的操作規(guī)程部分摘錄出來并放在儀器邊，維修保養(yǎng)記錄準備好以待檢查；病房保障足夠的床位，并做好消毒、殺蟲、防蚊工作等建議。最終，農(nóng)墾醫(yī)院雖未完全達到GCP標準，但基本能滿足試驗要求。在瑞方的實驗設(shè)備支持下，經(jīng)過為期5個月的臨床試驗，復(fù)方蒿甲醚的療效再次得到證實[8]。

中瑞雙方交流時間長了，相互信任和理解逐步加深。幾年來在瑞方的監(jiān)督和支持下，中方一邊談判，一邊補課，又經(jīng)受住了幾次GCP及GLP標準的考察。

1994年9月20日，雙方于正式簽署《許可和開發(fā)協(xié)議》，這與雙方第一次簽署備忘錄過去了4年多的時間。

1994年中瑞雙方簽署專利實施協(xié)議。

根據(jù)協(xié)議，CIBA一次性支付中方150萬美元前期科研補償費；并在專利有效期內(nèi)，每年按復(fù)方蒿甲醚凈銷售額的4%作為中方專利許可使用費，提成20年；復(fù)方中的兩個原料藥也由中方獨供。焦岫卿曾透露，有關(guān)部門證實，此次新藥國際合作獲得的經(jīng)濟效益在當時居全國之首[9]。后來，浙江新昌制藥廠也加入此項目，負責(zé)本芴醇原料的生產(chǎn)。

1996年，CIBA與山德士合并，組成了現(xiàn)在的制藥巨頭諾華公司，后者需對合并前啟動且正在進行的項目進行內(nèi)部審查和篩選。時任諾華公司新CEO的丹尼爾·魏思樂堅持以療效來確認新藥開發(fā)項目，復(fù)方蒿甲醚優(yōu)異的療效讓他認識到該藥對貧窮患者的意義，合作項目因此得以保留，諾華公司也隨之成為20世紀中全球第一家推出有明確推薦使用劑量的青蒿素聯(lián)合藥品（ACT）的制藥公司。

此后數(shù)年里，諾華公司為復(fù)方蒿甲醚在全球做了很多工作，包括多中心臨床試驗、劑型再開發(fā)，以及壓片工藝、WHO依從性包裝（卡片式）設(shè)計等方面的創(chuàng)新，并采取雙品牌、成本價格、多種依從性包裝、手機短信庫存管理的新模式，參與多樣的國際行動，將藥品送到非洲偏遠村莊，特別是兒童瘧疾患者的手中。

此外，諾華公司還持續(xù)多年派出多位專家指導(dǎo)中國藥企進行GMP改造和維持。其中，昆明制藥和浙江新昌制藥均在幾年內(nèi)分別通過了WHO和美國FDA的GMP檢查，復(fù)方蒿甲醚也順利通過了在美國的注冊。通過與諾華公司的合作，近年來浙江新昌的制藥技術(shù)水平實力不斷增強，在復(fù)方蒿甲醚項目中從原料藥的供應(yīng)商升格為大包裝制劑的供應(yīng)商。多位親歷這段合作歷程的老科學(xué)家均認為，如果沒有這次國際合作，復(fù)方蒿甲醚恐難成功進入國際市場，新藥研發(fā)、生產(chǎn)也很難迅速實現(xiàn)與國際先進技術(shù)標準接軌。

2006年諾華公司專家講授GMP管理。

除了實事求是的科學(xué)態(tài)度，劉天偉認為，國際合作中的溝通與協(xié)調(diào)也很重要。在中-美-WHO合作時期，三方之間未能形成有效的溝通與協(xié)調(diào)；而中信公司在復(fù)方蒿甲醚的合作中發(fā)揮了“緩沖池”作用，一方面從整體效益出發(fā)要求諾華公司努力開拓海外市場，并負責(zé)督促中國企業(yè)通過GMP；另一方面也站在中國企業(yè)的角度，向諾華公司要求人員和技術(shù)支持，且在市場需求不斷增加時，協(xié)調(diào)優(yōu)先穩(wěn)定中國原料藥供貨訂單的價格與數(shù)量。

“中信公司所參與的中國青蒿素類抗瘧新藥國際化過程，伴隨著中國改革開放的進程和醫(yī)藥質(zhì)量管理不斷提升進步的過程。這是一種在多重伙伴關(guān)系、多個所屬管理部門不同的單位之間、跨工農(nóng)行業(yè)和國內(nèi)外政治經(jīng)濟環(huán)境的復(fù)雜合作模式下，比較成功的結(jié)果?！眲⑻靷フf。

2009年軍科院復(fù)方蒿甲醚團隊榮獲歐洲發(fā)明人獎

就在中信公司與CIBA合作如火如荼開展的同時，從1990年代開始，國內(nèi)一些藥廠也嘗試將自己生產(chǎn)的青蒿素類抗瘧藥推向海外。他們很快發(fā)現(xiàn)，盡管非洲國家經(jīng)濟發(fā)展水平不如國內(nèi)，但藥品準入和監(jiān)管體系卻都參照西方發(fā)達國家標準執(zhí)行，遠比國內(nèi)完善，國產(chǎn)藥物的臨床試驗無法滿足在非洲國家上市的要求。而且，青蒿素類藥物相對較高的價格、較長的用藥時間也讓大多非洲家庭無法負擔。

盡管中國企業(yè)初入非洲市場時碰了壁，青蒿素類藥物的效果卻得到了國際社會的廣泛認可。2001年，WHO首次在技術(shù)指南中推薦使用青蒿素聯(lián)合療法治療惡性瘧，后將其列為一線療法。2002年抗擊艾滋病、結(jié)核病和瘧疾全球基金（以下簡稱全球基金）成立后，青蒿素類藥物的全球市場也劃為公、私立兩個陣營，其中公立市場由全球基金主導(dǎo)，占全部市場份額的80%以上。

瘧疾是一個“窮病”，越是在社會經(jīng)濟發(fā)展相對落后的地區(qū)，政府就越缺乏足夠資金來采購檢測試劑和抗瘧藥，瘧疾負擔往往越重。對此，全球基金采取了“薄利多銷”的策略，通過競標和談判將產(chǎn)品單價大幅壓低，再通過簽訂2-3年的大體量采購訂單確保企業(yè)能夠?qū)崿F(xiàn)盈利。目前，全球基金已成為全球抗瘧產(chǎn)品公共采購的最大主體，每年約2億美元用于采購抗瘧藥。

公立市場容量巨大，給抗瘧藥企帶來很大發(fā)展機遇，但門檻頗高：只有通過WHO藥品預(yù)認證（PQ）的產(chǎn)品才能進入聯(lián)合國和國際組織的藥品采購目錄，有機會與全球基金達成采購協(xié)議。新準入門檻的出現(xiàn)，有助于解決因各國藥品監(jiān)管標準不一，或影響采購藥品質(zhì)量、安全性和有效性的問題。

抗瘧藥方面，曾與中國成功合作的諾華公司早在2004年就通過了復(fù)方蒿甲醚的WHO預(yù)認證，成為全球基金抗瘧藥物最大的供應(yīng)商，到2011年，其占公立市場份額的50%，賽諾菲和印度仿制藥企的抗瘧藥也相繼通過WHO預(yù)認證，各占20%，“三足鼎立”的市場格局逐漸形成。剩下10%的公立市場則由各國企業(yè)瓜分，中企也在其中[11]。

桂林南藥（復(fù)星醫(yī)藥）是目前國內(nèi)唯一一家擁有青蒿素藥物WHO預(yù)認證的企業(yè)。盡管其生產(chǎn)的青蒿琥酯在1987年就獲得中華人民共和國衛(wèi)生部頒發(fā)的新藥證書（87衛(wèi)藥證字X-01號），但由于當時沒有一家中國制藥公司符合世衛(wèi)組織藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范，因此產(chǎn)品遲遲未能進入國際市場[12]。1988年，桂林制藥廠與法國賽諾菲圣德拉堡集團（Sanofi-Synthelabo）進行代工合作，其生產(chǎn)的青蒿琥酯片交由后者貼牌銷售。這次合作也大幅提升了桂林制藥廠的整體質(zhì)量管理體系水平。

1977年，青蒿琥酯發(fā)明人、桂林南藥（前身為桂林制藥廠）總工程師劉旭在中試試驗室。

2003年，復(fù)星醫(yī)藥收購桂林南藥后，看到了青蒿琥酯的國際價值，對青蒿素類產(chǎn)品進行改造，同時啟動WHO預(yù)認證申請流程，于2005年獲得了青蒿琥酯片的WHO預(yù)認證，成為首個通過WHO預(yù)認證的中國青蒿素類抗瘧藥制劑。隨后又于2006年獲得鹽酸阿莫地喹片的WHO預(yù)認證，成為繼諾華公司后最早一批通過WHO預(yù)認證的抗瘧藥生產(chǎn)商[13]。

盡管青蒿琥酯片獲得了WHO預(yù)認證，但在2005年，中企的銷售渠道和國際知名度遠不及諾華和賽諾菲，即便有原料生產(chǎn)和價格優(yōu)勢，青蒿琥酯片在口服抗瘧藥市場的競爭力非常有限，未獲得太多公立市場訂單，于是桂林南藥將重點轉(zhuǎn)向注射用青蒿琥酯，并于同年啟動了注射用青蒿琥酯的WHO預(yù)認證項目[14]。

預(yù)認證申請剛開始并不順利，學(xué)習(xí)和理解WHO的標準是一大挑戰(zhàn)。尋求國際合作再次成為突破口，瘧疾藥品事業(yè)會（Medicines for Malaria Venture，簡稱 MMV）隨之進入視線。

MMV是一個非營利性國際組織 ，致力于開發(fā)和促進創(chuàng)新有效的抗瘧藥，并確保其能夠惠及弱勢群體。2008年，桂林南藥參加由MMV舉辦的青蒿素供應(yīng)國際研討會時，提出了當前企業(yè)面臨的GMP挑戰(zhàn)，引起MMV的關(guān)注[15]。雙方隨后達成注射用青蒿琥酯申請WHO預(yù)認證的合作協(xié)議，由MMV提供有針對性的咨詢、指導(dǎo)和培訓(xùn)，確保其注射用青蒿琥酯的生產(chǎn)設(shè)施和工藝符合符合預(yù)認證標準。2010年，注射用青蒿琥酯順利獲得了WHO預(yù)認證[16] 。MMV還積極推動了注射用青蒿琥酯在非洲國家的推廣和使用。

2011年，WHO指南推薦將注射用青蒿琥酯作為治療重癥瘧疾的一線療法。截至2021年，桂林南藥生產(chǎn)的注射用青蒿琥酯已累計向全球提供超2億支，是全球最大的注射用青蒿琥酯供應(yīng)商，挽救了約4000萬重癥瘧疾患者生命，其中大部分是5歲以下非洲兒童[17]。

“看到我們支持的產(chǎn)品（注射用青蒿琥酯）能夠被使用并挽救患兒生命，我感到非常欣慰”，MMV注射用青蒿琥酯項目負責(zé)人皮埃爾·雨果感嘆道[18]。

現(xiàn)在，復(fù)星醫(yī)藥已成為全球基金的主要供應(yīng)商之一，其通過WHO預(yù)認證的產(chǎn)品總數(shù)已增至30個，包括26個制劑和4個原料藥，藥品涵蓋瘧疾預(yù)防、一般瘧疾治療和重癥瘧疾搶救。

2010年之后，隨著國際抗瘧藥品公立市場供應(yīng)逐漸飽和 ，新玩家們想要進入這一市場變得越來越困難。

逯春明參與領(lǐng)導(dǎo)的廣東新南方青蒿藥業(yè)（以下簡稱新南方）決定另辟蹊徑，從更為宏觀的抗瘧策略層面入手，試圖在加速消除瘧疾進程的同時擴大新南方抗瘧藥品的市場份額。

1999年，當時在北京市科泰新技術(shù)公司負責(zé)青蒿素國際市場開拓的逯春明，深入尼日利亞與乍得交界的Borno州府Maiduguri開展雙氫青蒿素（科泰新）臨床試驗。

2000年以來，隨著中非合作論壇的舉行，中非雙邊援助項目越來越多，逯春明作為企業(yè)代表跟隨專家團隊走訪了尼日利亞、乍得、喀麥隆、坦桑尼亞、烏干達等十數(shù)個非洲國家，開展培訓(xùn)項目、抗瘧物資援助、抗瘧中心建設(shè)。這些援外項目令非洲更加了解青蒿素產(chǎn)品，幫助中企實現(xiàn)非洲市場的早期破冰。通過與國內(nèi)外專家的接觸，逯春明也了解到中國的哪些經(jīng)驗和技術(shù)優(yōu)勢能幫非洲國家減輕瘧疾負擔，為今后的市場布局埋下伏筆。

他計劃在現(xiàn)有以“個體治療”為主的公立市場中，開創(chuàng)一個“群體服藥”市場，實施群體服藥策略，讓新南方的新組方產(chǎn)品發(fā)揮配方優(yōu)勢，挽救更多生命。

李國橋是最早在非洲國家使用青蒿素類藥物開展群體服藥的專家。群體服藥指通過給瘧疾流行地區(qū)的高風(fēng)險人群服用抗瘧藥，來快速降低當?shù)丿懠擦餍谐潭?，這一策略的有效性在中國消除瘧疾過程中已經(jīng)在安徽、河南等地得到驗證。2007年，由李國橋和宋健平帶領(lǐng)的廣州中醫(yī)藥大學(xué)在非洲科摩羅的莫埃利島（Mohéli）啟動了以該策略為核心的抗瘧項目，使用新南方生產(chǎn)的青蒿素哌喹片作為干預(yù)藥品。直到2014年項目覆蓋科摩羅全境，僅用7年時間，所有干預(yù)地區(qū)均實現(xiàn)了零瘧疾死亡病例，瘧疾感染率也從每千人口142例下降至2.8例。

這一成果也引起了WHO的關(guān)注。2014年，WHO在塞拉利昂開展了為期5周的群體服藥干預(yù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)當?shù)丿懠舶l(fā)病率顯著下降了超過40%[19]。這極大增強了WHO對群體服藥策略的信心。隨著2015年后全球瘧疾病例數(shù)下降趨勢減緩，瘧防工作遇到瓶頸，WHO意識到僅靠傳統(tǒng)防控手段難以實現(xiàn)2030目標，迫切需要創(chuàng)新有效的新策略、方法和工具。2017年，WHO正式推薦群體服藥為控制惡性瘧流行的有效手段[20]。

2014年，非洲國家科摩羅聯(lián)盟副總統(tǒng)兼衛(wèi)生部長（中）為廣州中醫(yī)藥大學(xué)的李國橋（右一）和宋建平（左一）頒獎，表彰他們帶領(lǐng)的團隊在快速滅源滅瘧工作中的突出貢獻。

盡管青蒿素-哌喹已經(jīng)在科摩羅和巴布亞新幾內(nèi)亞等地的抗瘧項目中“大顯神通”，但由于該藥未申請WHO預(yù)認證，引發(fā)了國際社會對藥物安全性的質(zhì)疑。多年的國際市場推廣經(jīng)歷，令逯春明理解WHO預(yù)認證的重要性。2017-18年，他帶領(lǐng)新南方團隊，召集WHO、蓋茨基金會、北京大學(xué)等機構(gòu)的瘧疾專家，開展多輪技術(shù)研討和論證會，在大量的資料和實證數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上，各方達成一致：將原組方中的青蒿素進行替換，用新的組方申請WHO預(yù)認證。此前，所有申請WHO預(yù)認證的藥品必須首先通過美國、歐盟等嚴格藥品監(jiān)管機構(gòu)（Stringent Regulatory Authority，SRA）認證，而新的組方作為原研藥未通過SRA機構(gòu)認證，這也開創(chuàng)了原研藥直接申請WHO預(yù)認證的先例。

目前，新南方的WHO預(yù)認證項目仍在穩(wěn)步推進過程中，或需數(shù)年時間才能成功。但這只是他們布局的開端。相比僅靠WHO預(yù)認證解決產(chǎn)品質(zhì)量問題，在現(xiàn)有市場空間中競爭搏殺，逯春明希望探索一條“雙贏”路徑，既能發(fā)揮產(chǎn)品優(yōu)勢，改善當前全球停滯不前的抗瘧形勢，同時也能拓寬市場容量，讓中國的青蒿素產(chǎn)品通過新的“群體服藥”市場占據(jù)一席之地。

未來，新南方希望全球基金能平衡出1-2億美元的抗瘧藥采購基金，用于采購青蒿琥酯-哌喹等群體服藥所需抗瘧藥?！斑@是個細水長流的過程，我（新南方）也不需要吃成個大胖子，更重要的是幫助非洲把瘧疾流行趨勢降下來?！?逯春明說。

實現(xiàn)這一構(gòu)想充滿挑戰(zhàn)。目前，還沒有哪一家中國企業(yè)成功影響WHO和全球基金開辟一個全新的市場。但敢于提出這一構(gòu)想，也反映出青蒿素類抗瘧藥從中國走向國際的40年來，中國在與國際標準和市場規(guī)則不斷碰撞、對接、融合的過程中，進一步深化了對其理解，不斷提升自身能力水平，接受并進而影響國際標準和市場規(guī)則的制定，而這一切的背后，則是全球抗瘧工作者的共同愿景：消除瘧疾，挽救生命。