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為何疼痛？

2022/12/25
導(dǎo)讀

圖源：Aleksej Sarifulin，iStock


  • 編者按


《柳葉刀》在2021年5月發(fā)表的專題報(bào)告顯示，疼痛是人們尋求醫(yī)療保健的最常見原因，也是世界上導(dǎo)致殘疾的主要原因。


慢性疼痛被定義為持續(xù)或復(fù)發(fā)超過3個(gè)月的疼痛，它造成巨大的個(gè)人和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，影響全球30%以上的人。即使對(duì)抑郁癥、自殺率和阿片類藥物使用發(fā)生率更高的事件進(jìn)行控制，慢性疼痛也與較低的預(yù)期壽命相關(guān)。


那么，我們?yōu)槭裁磿?huì)感覺到疼痛？慢性疼痛是如何發(fā)生的？對(duì)于疼痛，我們知道什么，還不知道什么？


美國老年精神病學(xué)專家，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)杰出終身研究員喬恩·利夫（Jon Lieff）在他的新書《細(xì)胞的秘密語言》中，嘗試對(duì)以上問題作出回答。


撰文 | 喬恩·利夫（Jon Lieff）
譯文 | 龔銀

慢性疼痛影響著全球30%的人，而且這一比例還在不斷上升，其中包括癌癥疼痛、神經(jīng)損傷、炎癥、病毒感染、創(chuàng)傷和手術(shù)等。起初，疼痛是身體發(fā)出的危險(xiǎn)警報(bào)，而后便會(huì)發(fā)展成慢性和病理性疼痛。直到最近，我們才發(fā)現(xiàn)，一些為人所熟知的腦回路竟是疼痛產(chǎn)生的主要源頭。慢性綜合征方面，一些全新的通路正逐步為研究所揭示，與之相關(guān)的神經(jīng)回路不僅涉及神經(jīng)元，還包括神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、免疫細(xì)胞、皮膚細(xì)胞、癌細(xì)胞、微生物和干細(xì)胞。此外，神經(jīng)元與其中所有其他細(xì)胞之間的對(duì)話也對(duì)疼痛的增減起著雙向作用。

局部疼痛對(duì)治愈有益，但其持續(xù)時(shí)間可能令人難以忍受，短則數(shù)天、數(shù)周，長則數(shù)月、數(shù)年。一種廣為人知的疼痛機(jī)制源于神經(jīng)元的反復(fù)性局部放電。這會(huì)導(dǎo)致脊髓出現(xiàn)“負(fù)性神經(jīng)可塑性”，這一過程即“中樞敏化”，而新的持續(xù)性疼痛回路也將隨之產(chǎn)生。當(dāng)正常神經(jīng)回路因持續(xù)性疼痛而發(fā)生突觸轉(zhuǎn)變時(shí)，就可能會(huì)出現(xiàn)疼痛加劇或特征轉(zhuǎn)變。隨著新研究的深入，我們能夠更全面地理解多種不同因素對(duì)中樞敏化有何影響。

但對(duì)于疼痛在分子水平上的關(guān)聯(lián)性以及導(dǎo)致疼痛的直接原因，我們還有很多需要了解——我們還不清楚與各類炎癥、損傷所致疼痛相對(duì)應(yīng)的特定神經(jīng)回路，以及與冷熱反應(yīng)相對(duì)應(yīng)的受體。我們也還不明白為什么疼痛會(huì)產(chǎn)生各種感官體驗(yàn)，比如燒灼感、刺痛、絞痛、酸痛等。我們知道有很多不同類型的疼痛，但大部分位于感覺細(xì)胞膜上的受體都還沒有被確定。不久前，我們才區(qū)分清楚腦部哪些神經(jīng)回路直接關(guān)系到身體疼痛、社會(huì)性疼痛，以及他人疼痛感知。要找出這些回路很難，因?yàn)榕c之相關(guān)的每個(gè)高級(jí)腦區(qū)還具備其他認(rèn)知和情感功能，身體疼痛不過是諸多感知中的一環(huán)。

很多神經(jīng)遞質(zhì)都參與了與疼痛相關(guān)的大腦神經(jīng)回路，而我們才剛剛發(fā)現(xiàn)其中的一部分。舉例來說，我們?cè)詾槟撤N治療偏頭痛的藥物是作用于一種大家都特別熟悉的神經(jīng)遞質(zhì)，而且這種觀念持續(xù)了很多年。但最近我們發(fā)現(xiàn)，另一種神經(jīng)遞質(zhì)才是藥物作用的對(duì)象，而并非之前想的那種。這一新信號(hào)分子的發(fā)現(xiàn)為未來的治療帶來了更多可能。

  • 神經(jīng)微回路


人的脊柱一般由33塊椎骨組成，內(nèi)含脊髓且可對(duì)其起保護(hù)作用。每塊椎骨的間隙內(nèi)有一對(duì)脊神經(jīng)（共31對(duì)），分別位于脊柱兩側(cè)。這些神經(jīng)連接著中樞神經(jīng)系統(tǒng)（包含大腦和脊髓）和周圍神經(jīng)系統(tǒng)（身體的其余部分）。每節(jié)脊髓上的脊神經(jīng)根部都有一個(gè)背根神經(jīng)節(jié)（DRG），即一個(gè)神經(jīng)元細(xì)胞群，這是進(jìn)入感覺通路的第一道門。

脊髓疼痛中樞是背根神經(jīng)節(jié)的一部分，也是一種感覺神經(jīng)元，匯集了皮膚及其他組織器官的所有疼痛神經(jīng)纖維。局部創(chuàng)傷引起的急性疼痛經(jīng)節(jié)在其各自區(qū)域收集，接著沿脊髓向上傳送到大腦皮層的各個(gè)區(qū)域，繼而產(chǎn)生整個(gè)疼痛體驗(yàn)。其中就可能涉及社會(huì)性和心理性疼痛。與此同時(shí)，腦部高級(jí)神經(jīng)中樞也會(huì)向下傳送信號(hào)給脊髓，從而改變背根神經(jīng)節(jié)即將發(fā)出的信號(hào)。從本質(zhì)上說，皮層中樞發(fā)出的信號(hào)能夠使疼痛體驗(yàn)增強(qiáng)、減弱或發(fā)生其他轉(zhuǎn)變。近期研究發(fā)現(xiàn)，向下發(fā)送的疼痛調(diào)節(jié)信號(hào)多于向上發(fā)送的感覺信號(hào)。
從手指到脊髓背根神經(jīng)節(jié)，再到大腦神經(jīng)元疼痛回路的示意圖。圖中還顯示了信號(hào)由大腦高級(jí)中樞返回脊髓的傳遞過程(亨寧 ·達(dá)爾霍夫/科學(xué)圖片庫)

此外，在背根神經(jīng)節(jié)中新發(fā)現(xiàn)的與多種慢性疼痛相關(guān)的微回路功能也備受關(guān)注。這些微回路是脊髓區(qū)域內(nèi)各個(gè)小神經(jīng)元群之間的連接結(jié)構(gòu)，通常會(huì)處于受抑制的狀態(tài)，但可以刺激產(chǎn)生不同類型的疼痛。

其中有一種類型的疼痛特別難理解，就是當(dāng)某個(gè)區(qū)域變得非常敏感，會(huì)引起正常情況下不會(huì)出現(xiàn)的疼痛反應(yīng)，比如在損傷無關(guān)區(qū)域受到極輕微觸碰時(shí)出現(xiàn)的反應(yīng)。究其原因，新的研究認(rèn)為可能是脊髓疼痛中樞中本該受抑制的微回路突然變得活躍。這種疼痛可能是在一些身體部位新出現(xiàn)的疼痛，與其之前的任何狀況無關(guān)，而且往往發(fā)生在神經(jīng)損傷之后。

與這種疼痛相關(guān)的微回路本就存在于脊髓疼痛中樞內(nèi)，但這些回路在正常情況下會(huì)受信號(hào)抑制，因而不會(huì)傳遞疼痛反應(yīng)。一旦情況發(fā)生變化，脊髓疼痛中樞內(nèi)的信號(hào)便不再對(duì)微回路進(jìn)行常規(guī)抑制。隨著抑制作用的解除，一種新的疼痛體驗(yàn)便開始了。對(duì)于與神經(jīng)元斷裂相關(guān)的疼痛類型以及各式各樣的炎癥，我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多種獨(dú)特的微回路。如果能夠更深入地了解這些新發(fā)現(xiàn)的微回路，我們便可找到合適的新藥來恢復(fù)對(duì)微回路的抑制作用，繼而遏制慢性疼痛綜合征。

  • 神經(jīng)炎癥


局部炎癥是疼痛的主要病因。急性疼痛是炎癥的四種典型癥狀（疼痛、發(fā)燒、發(fā)紅和發(fā)熱）之一。我們直到最近才發(fā)現(xiàn)炎癥處的免疫細(xì)胞與神經(jīng)元之間的細(xì)胞通信會(huì)將局部疼痛轉(zhuǎn)變?yōu)槁蕴弁淳C合征。

研究發(fā)現(xiàn)，腦部神經(jīng)元除了與炎癥相關(guān)免疫細(xì)胞進(jìn)行局部細(xì)胞對(duì)話，還可以自主引發(fā)所有四種炎癥癥狀。神經(jīng)元信號(hào)不僅會(huì)引發(fā)疼痛，還會(huì)引發(fā)發(fā)燒、血管滲漏和血流增加等癥狀，具體表現(xiàn)為發(fā)紅和發(fā)熱。我們將這種在神經(jīng)元活動(dòng)刺激下產(chǎn)生的神經(jīng)系統(tǒng)炎癥稱為神經(jīng)炎癥。神經(jīng)元信號(hào)可以引發(fā)微生物感染、毒素分泌、自身免疫反應(yīng)、創(chuàng)傷和退行性腦病，進(jìn)而引發(fā)炎癥。

  • 慢性疼痛與炎癥：團(tuán)結(jié)的力量


在大腦出現(xiàn)神經(jīng)炎癥的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞、T細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞乃至微生物發(fā)出的信號(hào)會(huì)與神經(jīng)元相互作用，進(jìn)而引發(fā)疼痛。上述這些細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)會(huì)過度刺激神經(jīng)元，加劇疼痛等炎癥癥狀。小膠質(zhì)細(xì)胞信號(hào)可能會(huì)導(dǎo)致不明緣由的疼痛。在炎癥的刺激下，星形膠質(zhì)細(xì)胞和T細(xì)胞會(huì)向神經(jīng)元發(fā)出更多信號(hào)，進(jìn)一步加重疼痛。不僅如此，一些微生物還會(huì)向神經(jīng)元分泌免疫細(xì)胞因子類的信號(hào)分子，引發(fā)持續(xù)性疼痛。

根據(jù)損傷類型的不同，大腦中會(huì)形成各種大體積的神經(jīng)免疫突觸，繼而導(dǎo)致各種慢性疼痛綜合征。這些多細(xì)胞突觸可能會(huì)同時(shí)包含所有三種神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、毛細(xì)血管細(xì)胞、血細(xì)胞以及諸多免疫細(xì)胞。一個(gè)突觸中的十個(gè)不同細(xì)胞也可以同時(shí)發(fā)送大量信號(hào)。所有上述細(xì)胞發(fā)送的信號(hào)均為常見的神經(jīng)遞質(zhì)，以及各種免疫細(xì)胞因子。

舉例來說，近期發(fā)現(xiàn)的一種與疼痛相關(guān)的大突觸包含兩個(gè)神經(jīng)元、多個(gè)T細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞以及星形膠質(zhì)細(xì)胞。其中，兩個(gè)神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞分別會(huì)運(yùn)用11種、25種和13種不同信號(hào)，而T細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞則會(huì)各自運(yùn)用9種不同信號(hào)。我們需要更深入地了解這些細(xì)胞之間復(fù)雜的對(duì)話，才能找到治療疾病的方法。

神經(jīng)元與星形膠質(zhì)細(xì)胞之間的信號(hào)傳遞可能會(huì)導(dǎo)致炎癥擴(kuò)散至其他身體部位，同時(shí)改變并加劇在此期間的疼痛反應(yīng)。正常情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞能延緩神經(jīng)元大量釋放神經(jīng)遞質(zhì)的過程。但在為了盡快完成延緩使命的情況下，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)刺激更多腦區(qū)出現(xiàn)更廣泛的疼痛反應(yīng)。產(chǎn)生這種現(xiàn)象的原因在于，星形膠質(zhì)細(xì)胞同時(shí)與大范圍內(nèi)的數(shù)百萬個(gè)神經(jīng)元相連，而不僅僅是連接與炎癥相關(guān)的神經(jīng)元。在此基礎(chǔ)上，星形膠質(zhì)細(xì)胞可因或來由的疼痛和整體慢性疼痛提供更復(fù)雜的疼痛回路。此外，少突膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)發(fā)出信號(hào)，在提高疼痛敏感性的同時(shí)加劇慢性疼痛。

關(guān)于影響疼痛的各類神經(jīng)回路，最有趣的大概是這些回路能夠通過全身多個(gè)部位來與彼此進(jìn)行交流。通過廣泛研究上述新發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)回路現(xiàn)象，科學(xué)家已經(jīng)能夠確定與特定神經(jīng)回路觸發(fā)特定免疫應(yīng)答相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)免疫反射。另一方面，科學(xué)家也已經(jīng)初步了解了針灸如何能夠在遠(yuǎn)離針灸點(diǎn)的身體部位發(fā)揮緩解疼痛和炎癥的作用。

  • 深入了解神經(jīng)免疫疼痛回路的復(fù)雜性


新研究揭示了一些其他類型的疼痛回路現(xiàn)象。以神經(jīng)元受損的情況為例，男性和女性形成的疼痛回路互不相同。就女性而言，T細(xì)胞與神經(jīng)元一同構(gòu)成疼痛回路。而對(duì)于男性來說，構(gòu)成疼痛回路的是小膠質(zhì)細(xì)胞，而非T細(xì)胞。這兩種不同的免疫細(xì)胞形成了兩種不同的信號(hào)傳遞通路，但對(duì)男性和女性的作用相同，均會(huì)引發(fā)一種特定類型的慢性疼痛，即異常性疼痛。這種因刺激產(chǎn)生的疼痛一般不會(huì)帶來痛覺體驗(yàn)，而是與炎癥相關(guān)，會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)損傷和慢性退行性疾病。

此外，還有一類神經(jīng)回路中包含免疫清除細(xì)胞，這些細(xì)胞能夠通過向神經(jīng)元發(fā)送細(xì)胞因子信號(hào)來加劇疼痛。根據(jù)疼痛類型的不同，這些清除細(xì)胞的行為也會(huì)有所差異。相比之下，另一種神經(jīng)回路包含T細(xì)胞，它們能夠進(jìn)入脊髓疼痛中樞，通過與神經(jīng)元對(duì)話來加劇疼痛。這些T細(xì)胞還會(huì)刺激產(chǎn)生一種不涉及其他刺激因素的疼痛體驗(yàn)。脊髓中的小膠質(zhì)細(xì)胞也會(huì)對(duì)神經(jīng)元損傷做出反應(yīng)，通過發(fā)送信號(hào)來改變脊髓神經(jīng)回路，進(jìn)而引發(fā)慢性疼痛。對(duì)于阿片類藥物不能緩解反而加劇疼痛的情況，其作用機(jī)制也與小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。

當(dāng)然，產(chǎn)生疼痛的回路也涉及完全獨(dú)立于大腦或免疫系統(tǒng)的細(xì)胞。皮膚被曬傷時(shí)，神經(jīng)元會(huì)先發(fā)送信號(hào)，讓身體舒緩下來，接著才是疼痛反應(yīng)。一旦出現(xiàn)炎癥，皮膚細(xì)胞本身就會(huì)釋放信號(hào)分子，繼而引起疼痛。骨骼干細(xì)胞會(huì)發(fā)出修復(fù)組織損傷的信號(hào)，同時(shí)發(fā)出遏制炎癥和減輕疼痛的信號(hào)。癌細(xì)胞能夠發(fā)出一些信號(hào)來觸發(fā)各種炎癥，同時(shí)讓與疼痛相關(guān)的神經(jīng)元變得敏感，進(jìn)而引發(fā)疼痛反應(yīng)。

此外，微生物也可以直接參與疼痛回路的形成。細(xì)菌能夠引發(fā)與免疫細(xì)胞無關(guān)的疼痛，它們會(huì)產(chǎn)生使神經(jīng)元穿孔的毒素，從而導(dǎo)致疼痛。另外，微生物也能夠發(fā)出止痛信號(hào)，比如像無痛性皮膚潰瘍等。病毒感染會(huì)刺激疼痛神經(jīng)元上的受體，繼而引發(fā)疼痛，比如喉嚨痛或帶狀皰疹等情況。

  • 神經(jīng)免疫反射與針灸


涉及神經(jīng)元與免疫細(xì)胞之間信號(hào)傳遞的神經(jīng)回路可產(chǎn)生與免疫應(yīng)答相對(duì)應(yīng)的神經(jīng)反射，即神經(jīng)免疫反射。普通反射的示例會(huì)涉及多條神經(jīng)回路，可刺激產(chǎn)生像退縮、魚擺尾等快速肌肉反應(yīng)。根據(jù)新研究結(jié)果，快速神經(jīng)免疫反射會(huì)產(chǎn)生免疫應(yīng)答，以對(duì)抗與微生物等炎癥來源相關(guān)的感染。

這種反射類似于“巴甫洛夫的狗”實(shí)驗(yàn)中的經(jīng)典條件反射，神經(jīng)免疫回路可以通過條件反射來實(shí)現(xiàn)“習(xí)得性免疫應(yīng)答”，進(jìn)而介導(dǎo)血液感染、關(guān)節(jié)炎和炎性腸病。舉例來說，血液毒素往往會(huì)損害腎臟，但也會(huì)觸發(fā)向大腦中樞應(yīng)激區(qū)域發(fā)送的信號(hào)。這些信號(hào)會(huì)觸發(fā)類固醇的釋放，以對(duì)抗炎癥。此外，我們還可以通過冥想等方法來調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，幫助身體對(duì)抗感染。

我們可以通過神經(jīng)免疫回路的一個(gè)特例來了解針灸的起效原理。新研究揭示了另一種由免疫細(xì)胞和神經(jīng)元組成的回路，但二者并非處于鄰近位置。對(duì)一個(gè)不直接靠近血管或神經(jīng)的T細(xì)胞給予電刺激，即可改變遠(yuǎn)處器官的神經(jīng)疼痛回路。這種刺激會(huì)觸發(fā)一個(gè)“穴位”，也就是與神經(jīng)元距離近到足以通過組織發(fā)送分子信號(hào)的T細(xì)胞。由T細(xì)胞發(fā)出的信號(hào)會(huì)觸發(fā)近處的神經(jīng)元與遠(yuǎn)處的疼痛回路進(jìn)行通信，繼而使之發(fā)生改變。

我們?cè)僖悦庖呒?xì)胞向神經(jīng)元發(fā)出的信號(hào)為例，這會(huì)觸發(fā)脾臟免疫應(yīng)答，起到預(yù)防炎癥的作用。整個(gè)過程的觸發(fā)點(diǎn)是由腳部第一和第二跖骨附近的免疫細(xì)胞所構(gòu)成的穴位，但該穴位并非就在神經(jīng)或血管附近。臀部附近的另一個(gè)穴位會(huì)觸發(fā)向一個(gè)神經(jīng)元發(fā)送的免疫細(xì)胞信號(hào)。該神經(jīng)元向大腦發(fā)送的信號(hào)會(huì)傳遞另一種信息，以便在遏制炎癥的同時(shí)預(yù)防致命性血液感染。

鑒于對(duì)上述通信回路的科研尚處于襁褓階段，我們還不知道如何對(duì)這些回路進(jìn)行分類。不過，我們知道它們并非常規(guī)神經(jīng)回路。一些回路會(huì)同時(shí)調(diào)用交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)，由免疫細(xì)胞充當(dāng)中介來傳遞信息。隨著未來研究的深入，如果我們能明確在各類腦細(xì)胞和免疫細(xì)胞之間進(jìn)行的復(fù)雜通信，便能找到全新的醫(yī)療方法來攻克疼痛綜合征和炎癥。


BOOK TIME
書名：《細(xì)胞的秘密語言》
作者：[美]喬恩·利夫（Jon Lieff）/著 
龔銀/譯
出版社：北京聯(lián)合出版公司·低音

內(nèi)容簡介
生物的基本組成單位是細(xì)胞，但對(duì)于細(xì)胞對(duì)話，我們知之甚少。從這些對(duì)話中，我們可以洞悉生命的本質(zhì)。大腦的中樞控制系統(tǒng)如何發(fā)送指令？如何決定我們身體的健康水平？人的思維、感覺和行為如何協(xié)調(diào)統(tǒng)一？對(duì)于這些問題，喬恩·利夫博士在全書四個(gè)部分一一解答。


作者簡介
喬恩·利夫（Jon Lieff），老年精神病學(xué)專家，美國精神病學(xué)協(xié)會(huì)杰出終身研究員，擁有耶魯大學(xué)數(shù)學(xué)學(xué)士學(xué)位和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。在擔(dān)任美國老年精神病學(xué)協(xié)會(huì) (AAGP) 主席期間，他協(xié)助創(chuàng)辦了老年精神病學(xué)領(lǐng)域的核心期刊《美國老年精神病學(xué)雜志》。此外，他擅長為腦損傷患者尋找有針對(duì)性的新治療方案，是該領(lǐng)域的先驅(qū)人物。 多年來，在臨床工作之余，利夫博士還熱衷于探索自然界是否存在心智的問題。利夫博士是一位精力充沛的演講者，演講主題涉及神經(jīng)科學(xué)、精神藥理學(xué)、腦損傷、老年精神病學(xué)等諸多領(lǐng)域。

特別提示
可開發(fā)票，請(qǐng)?jiān)谫彆鴤渥⒅辛粝麻_票信息（單位、稅號(hào)和郵箱），確認(rèn)收貨后，由出版社開具。
制版編輯|小圭月
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