去年9月，Frontiers for Young Minds期刊網(wǎng)站（以下簡稱“FYM”）上線了五位諾貝爾獎得主專門為青少年撰寫的科學(xué)文章合集，《賽先生》獲FYM官方授權(quán)第一時間發(fā)布了中文翻譯版本。今年11月，F(xiàn)YM諾貝爾獎合集系列迎來更新，再次收錄五篇由諾獎得主為全球的好奇大腦撰寫的最新文章?！顿愊壬帆@FYM獨(dú)家授權(quán)，將陸續(xù)翻譯這五篇文章，分享給中文讀者。和所有在 Frontiers for Young Minds 發(fā)表的文章一樣，諾貝爾獎合集的作者們同樣需要用孩子的語言對文章進(jìn)行改寫，隨后由 8-15 歲的青少年審稿人出具審稿報告，通過后文章才可以發(fā)表，以確保文章易于理解并有趣。
諾貝爾獎得主合集系列將持續(xù)更新，旨在發(fā)展這一寶貴的教育資源，以激勵年輕人，同時鼓勵分析性思維和想象力的建立。
大腦中的電火花：離子通道和神經(jīng)細(xì)胞的故事作者
Bert Sakmann（馬克斯·普朗克神經(jīng)生物學(xué)研究所教授，1991年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎得主）李娟
瑪雅藍(lán)
大腦的正常工作，離不開神經(jīng)細(xì)胞之間的交流。解讀神經(jīng)細(xì)胞的“語言”是我們認(rèn)識大腦的關(guān)鍵。一個神經(jīng)細(xì)胞發(fā)出的信號是如何被另一個細(xì)胞捕獲的？又會產(chǎn)生什么樣的電生理活動？結(jié)合我做過的科學(xué)實驗，我將為讀者們介紹大腦電生理活動的最基本組件——離子通道，幫助大家更好地了解神經(jīng)細(xì)胞的通訊方式。離子通道的發(fā)現(xiàn)為理解大腦和其他器官（如心臟）的電生理活動奠定了基礎(chǔ)，為治療癲癇和心率失常等電活動相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提供了全新見解。
細(xì)胞是生命的基本組成部分。我們身體的單個細(xì)胞既是獨(dú)立的功能單位，又是需要協(xié)同運(yùn)作的有機(jī)體(如大腦和心臟)的一部分。
細(xì)胞由細(xì)胞膜包裹，形成一層清晰的物理邊界，以分隔細(xì)胞內(nèi)容物與外部（細(xì)胞外）環(huán)境及其他細(xì)胞。細(xì)胞膜的存在使得每個細(xì)胞都能維持穩(wěn)定的內(nèi)部環(huán)境，以執(zhí)行其自身的特殊功能。但是，大多數(shù)細(xì)胞都屬于器官的一部分，無法孤立存在。要想正常行使功能，就必須與其他細(xì)胞交流，尤其是神經(jīng)細(xì)胞。那么，被細(xì)胞膜隔開的細(xì)胞是如何交流的？這其中有很多種方式，最常見的一種溝通方式，是一個細(xì)胞將化學(xué)信使物質(zhì)發(fā)送出去[1]，另一個細(xì)胞接收到信使物，再相應(yīng)地作出反應(yīng)。這種方式也是本文討論的關(guān)鍵點。
神經(jīng)細(xì)胞是大腦的基本組成部分，它們的交流靠的是“電語言”。在每一個給定時刻，每個神經(jīng)細(xì)胞都會表現(xiàn)出特定的電活動，產(chǎn)生一組短暫的電脈沖，稱為峰電位。在大腦活動的過程中，整個神經(jīng)細(xì)胞網(wǎng)絡(luò)會不斷地產(chǎn)生峰電位，如同奏響一首和諧的“電交響樂”。這樣的電活動與我們豐富的行動、思想、感情和記憶密切相關(guān)。為了奏響這曲“電交響樂”，神經(jīng)細(xì)胞是如何相互溝通的？事實上，神經(jīng)細(xì)胞之間的交流比其他細(xì)胞類型之間的交流復(fù)雜得多，因為它涉及到化學(xué)和電學(xué)兩部分。這種交流發(fā)生在細(xì)胞之間的接觸位置（稱為突觸）。該過程包括兩個基本步驟。首先，由發(fā)送細(xì)胞分泌（釋放）一種叫做神經(jīng)遞質(zhì)的化學(xué)物質(zhì)[1]，使其進(jìn)入細(xì)胞外間隙（發(fā)送細(xì)胞和接收細(xì)胞之間的間隙）。接著，神經(jīng)遞質(zhì)擴(kuò)散到達(dá)接收細(xì)胞，與其細(xì)胞膜上的特異受體相結(jié)合，觸發(fā)跨越細(xì)胞膜的離子流動，進(jìn)而促使接收細(xì)胞產(chǎn)生電活動（圖1）。
圖1 神經(jīng)細(xì)胞突觸之間的信息傳遞。神經(jīng)細(xì)胞之間的交流發(fā)生在稱為突觸的特定接觸位置。首先，突觸前神經(jīng)細(xì)胞（細(xì)胞A，信號發(fā)送方）釋放一種化學(xué)物質(zhì)，稱為神經(jīng)遞質(zhì)，進(jìn)入細(xì)胞之間的間隙。神經(jīng)遞質(zhì)通過間隙，與突觸后神經(jīng)細(xì)胞（細(xì)胞B，信號接收方）結(jié)合。接著，突觸后細(xì)胞膜上的離子通道打開，離子開始穿過通道流動，產(chǎn)生稱為峰電位的電信號（右側(cè)藍(lán)色圓圈內(nèi)）。大腦中的大部分電活動由四種離子產(chǎn)生，其中三種帶正電（鈉-Na+、鉀-K+和鈣-Ca2+），一種帶負(fù)電（氯-Cl-）。離子可以通過神經(jīng)細(xì)胞膜進(jìn)出細(xì)胞，改變細(xì)胞膜兩側(cè)的電勢。電勢的快速變化會形成峰電位，這是神經(jīng)細(xì)胞之間交流所用的“語言”的基本單位（圖1）。你可以將峰電位視為活躍的神經(jīng)細(xì)胞中所發(fā)生的“閃電”，只是它十分短暫（1毫秒，即千分之一秒）且微?。?.1伏，即100毫伏）。那么，這些離子是如何穿過神經(jīng)細(xì)胞膜的？神經(jīng)遞質(zhì)又是如何轉(zhuǎn)化為細(xì)胞的電活動的？當(dāng)我開始研究這個領(lǐng)域時，還沒有人了解離子穿過神經(jīng)細(xì)胞膜的機(jī)制。細(xì)胞膜上肯定存在使離子通過的途徑，否則就無法傳遞信號。為了展開研究，我與同事埃爾溫·內(nèi)爾教授[2]開發(fā)出一種特殊實驗技術(shù)，我們發(fā)現(xiàn)，有化學(xué)梯度的離子確實能夠通過細(xì)胞膜上的小“孔”穿過細(xì)胞膜。這些“孔”實際上是一種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，它們充當(dāng)連接細(xì)胞外部和內(nèi)部的通道，稱為離子通道（圖2）。我們發(fā)現(xiàn)，接收神經(jīng)遞質(zhì)時，離子通道會快速打開和關(guān)閉。特定離子通道（例如，Na+離子或K+離子通道）的打開和關(guān)閉使對應(yīng)的離子穿過細(xì)胞膜，從而改變跨膜電勢，使接收細(xì)胞產(chǎn)生峰電位。
圖2 神經(jīng)細(xì)胞膜中的離子通道。離子通道（紫色）是由蛋白質(zhì)構(gòu)成的“孔”，位于神經(jīng)細(xì)胞膜上。突觸后細(xì)胞（見圖1）上的離子通道通常是關(guān)閉的（左圖），在接收突觸前細(xì)胞釋放的神經(jīng)遞質(zhì)時打開（右圖）。膜離子通道的開放使離子（橙色球）能夠穿過膜，這是神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生電活動的基本機(jī)制。
離子通道的發(fā)現(xiàn)：膜片鉗技術(shù)當(dāng)內(nèi)爾教授和我開始研究神經(jīng)細(xì)胞中的離子流時，我們想到兩種可能的離子傳輸機(jī)制。
第一種可能的機(jī)制涉及轉(zhuǎn)運(yùn)分子。膜中的特定轉(zhuǎn)運(yùn)分子能夠“捕獲”離子，將其從細(xì)胞外部轉(zhuǎn)運(yùn)到內(nèi)部釋放。我們已經(jīng)知道機(jī)體的其他活動中存在這種機(jī)制，比如在能量產(chǎn)生過程中，營養(yǎng)分子可通過轉(zhuǎn)運(yùn)分子穿過細(xì)胞膜。
第二種可能的機(jī)制后來被我們的實驗所證實，即細(xì)胞膜中存在特定的離子通道，可以打開或關(guān)閉。通道打開時，離子可以在膜的兩側(cè)流動，將細(xì)胞外部環(huán)境與其內(nèi)部環(huán)境連接起來（圖2）。
為了明確這種機(jī)制是否在峰電位產(chǎn)生時負(fù)責(zé)運(yùn)輸離子進(jìn)出細(xì)胞，我們需要對離子通過單個離子通道時所產(chǎn)生的電活動進(jìn)行研究。為此，我們需要將神經(jīng)細(xì)胞膜的某個極小的區(qū)域隔離出來，以測量該區(qū)域中通過單個離子通道的電流，這樣的區(qū)域就叫做膜片。如果確實存在離子通道，我們就應(yīng)該能測量出與離子通道打開和關(guān)閉相對應(yīng)的特定電活動模式，這與第一種可能機(jī)制的電活動模式是不同的。
為了測量電流，我們必須克服兩個主要挑戰(zhàn)。
首先，我們必須測量經(jīng)過膜片通道的全部離子，而不能有所遺漏。這很困難，因為記錄裝置必須與膜緊密貼合，否則離子可能會從檢測裝置側(cè)面流失。因此，我們需要確保全部穿膜離子流經(jīng)檢測器。
第二個挑戰(zhàn)是區(qū)分流過神經(jīng)細(xì)胞膜的兩種電流。神經(jīng)細(xì)胞膜上持續(xù)存在穩(wěn)定的電活動，這種現(xiàn)象稱為背景噪聲，它與離子流相關(guān)的電活動是不同的。我們必須找到一種方法來降低背景噪聲，保證單個離子通道的電流不會被遮蔽。
借助非常尖銳的玻璃管移液器，我們解決了這兩個問題。移液器的尖端直徑約為一微米（千分之一毫米）（圖3A），另一端有電流計，用于測量電流。我們將移液器的尖端用力壓在一小塊細(xì)胞膜上并施加吸力，使移液器尖端和膜之間緊密接觸，以確保離子不會流失。因為膜片很小，我們也成功降低了背景噪聲，從而更好地記錄流過離子通道的離子流。穿過離子通道的電流
我們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)環(huán)境中不存在神經(jīng)遞質(zhì)時，沒有電流通過離子通道，只能觀察到輕微的背景噪音（圖3B）。當(dāng)神經(jīng)遞質(zhì)與膜受體結(jié)合之后，離子通道迅速呈階梯狀打開，讓幾皮安的微小電流穿過細(xì)胞膜（1皮安為10-12安培）[2-4]。信號接收細(xì)胞釋放神經(jīng)遞質(zhì)之后，離子通道隨之關(guān)閉（圖3B）。
圖3 測量穿過膜離子通道的電流。（A）膜片鉗技術(shù)。移液管的玻璃尖端與帶有離子通道（紫色，見放大圖）的一小塊細(xì)胞膜緊密貼合。移液管內(nèi)的神經(jīng)遞質(zhì)與細(xì)胞膜結(jié)合之后，促使離子穿過開放的通道。移液管的電流計能夠測量流過離子通道的電流。（B）測量通過膜片上單個離子通道的電流。當(dāng)膜受體結(jié)合或釋放神經(jīng)遞質(zhì)時，離子通道隨之開放或關(guān)閉（見圖1）。離子通道關(guān)閉時可測量到背景噪聲電流（綠色）。當(dāng)離子通道打開時，觀察到快速向下的階梯狀電流（橙色）（圖片改編自內(nèi)爾和薩克曼的研究[2]）。我們發(fā)現(xiàn)，離子通道的打開或關(guān)閉只維持幾毫秒（一毫秒為千分之一秒）。由于神經(jīng)遞質(zhì)分子分別隨機(jī)地與離子通道結(jié)合，離子通道保持開放或閉合的時間，以及在兩種狀態(tài)之間切換的時間間隔各不相同。如圖3B所示，電流流過開放的離子通道時，其振幅是相當(dāng)穩(wěn)定的。通過測量流經(jīng)膜片的微小電流并進(jìn)行計算，我們估計每毫秒大約有10,000個離子穿過膜片。這告訴我們，離子通道的開放才是離子穿過細(xì)胞膜的機(jī)制，而不是通過轉(zhuǎn)運(yùn)分子！轉(zhuǎn)運(yùn)分子是無法以如此快的速度運(yùn)送離子穿過細(xì)胞膜的。這是一個重要的發(fā)現(xiàn)，它證實了離子通道的存在和功能，表明離子通道是神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生峰電位等電活動的基本機(jī)制。在其他“可激發(fā)”的組織中，比如外周肌肉和心臟，離子通道也負(fù)責(zé)產(chǎn)生電活動。 此外，理解膜離子通道的功能是一個重要課題，因為許多神經(jīng)系統(tǒng)（以及心臟和其他組織）的障礙由離子通道功能障礙引發(fā)，這類疾病統(tǒng)稱離子通道病。因為發(fā)現(xiàn)膜離子通道及其功能，我和同事埃爾溫·內(nèi)爾教授獲得了1991年的諾貝爾生理醫(yī)學(xué)獎。
我的導(dǎo)師伯納德·卡茨教授是1970年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者。我首先要告訴你的，正是我從他那里學(xué)到的最重要的東西：你需要對實驗結(jié)果非常挑剔，并隨時準(zhǔn)備好迎接新的發(fā)現(xiàn)，它可能會否定你之前的發(fā)現(xiàn)——盡管這可能令人不快。我也把這樣的觀念傳遞給我的學(xué)生，教他們對自己的發(fā)現(xiàn)持批判態(tài)度。尤其在生物組織中，許多影響是無法控制的，做實驗時必須加以考慮。因此，當(dāng)學(xué)生有新的發(fā)現(xiàn)時，我會建議他們暫時不要公開，而是一遍又一遍地重復(fù)實驗，看能否得到一致的結(jié)果。只有完全確信結(jié)果正確時，再將其公布。在生活觀念的層面上，我覺得美好的生活會讓人有所思考，有機(jī)會跟隨好奇心并做出新發(fā)現(xiàn)。或許有人認(rèn)為，美好的生活意味著賺很多錢或得到他人的認(rèn)可，這也完全沒問題。我覺得成為一名科學(xué)家是最好的選擇，但前提是你對自然科學(xué)充滿興趣，有發(fā)現(xiàn)新事物的沖動。如果僅僅感覺科學(xué)家這個職業(yè)很炫酷，那還是不要走這條路，去選擇另一個讓你感到興奮、充滿激情的職業(yè)吧。NERVE CELLS 神經(jīng)細(xì)胞
構(gòu)成大腦的主要細(xì)胞，產(chǎn)生大腦電活動。SYNAPSE 突觸
兩個神經(jīng)細(xì)胞之間的接觸點，有一道窄窄的縫隙，化學(xué)物質(zhì)（即神經(jīng)遞質(zhì)）經(jīng)過這條縫隙，從發(fā)送信號的細(xì)胞（突觸前細(xì)胞）轉(zhuǎn)移到接收信號的細(xì)胞（突觸后細(xì)胞）。NEUROTRANSMITTER 神經(jīng)遞質(zhì)
一種化學(xué)物質(zhì)，由神經(jīng)細(xì)胞釋放和吸收，從而實現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞之間的信息傳輸。DIFFUSION 擴(kuò)散
ION 離子
ELECTRICAL POTENTIAL 電勢
產(chǎn)生于帶電量不同的兩個點之間，在我們的案例中是細(xì)胞膜兩側(cè)。帶正電荷的離子會從高電勢向低電勢流動。CHEMICAL GRADIENT 化學(xué)梯度
不同區(qū)域物質(zhì)的濃度差異。在我們的案例中，細(xì)胞膜兩側(cè)的離子“順著”化學(xué)梯度擴(kuò)散，從濃度高的一側(cè)移動到濃度低的一側(cè)。ION CHANNEL 離子通道
細(xì)胞膜上的一個小孔，由蛋白質(zhì)構(gòu)成，打開時可允許離子進(jìn)入或流出細(xì)胞。伯特·薩克曼 Bert Sakmann
峰電位 spike
埃爾溫·內(nèi)爾 Erwin Neher
膜片鉗 patch clamp
離子通道病 channelopathy
伯納德·卡茨 Bernard Katz
馬克斯·普朗克神經(jīng)生物學(xué)研究所 Max Planck Institute for Neurobiology
路德維希-馬克西米利安-慕尼黑大學(xué) Ludwig Maximilian University of Munich[1] Katz, B. 1971. Quantal mechanism of neural transmitter release. Science. 173:123–6.
[2] Neher, E., and Sakmann, B. 1992. The patch clamp technique. Sci. Am. 266:44–51.
[3] Hamill, O. P., and Sakmann, B. 1981. Multiple conductance states of single acetylcholine receptor channels in embryonic muscle cells. Nature. 294:462–4.
[4] Bormann, J., Hamill, O. P., and Sakmann, B. 1987. Mechanism of anion permeation through channels gated by glycine and gamma-aminobutyric acid in mouse cultured spinal neurones. J. Physiol. 385:243–86.致謝：
感謝 Noa Segev的采訪和共同撰稿。
伯特·薩克曼（Bert Sakmann）是德國慕尼黑馬克斯·普朗克（簡稱馬普）神經(jīng)生物學(xué)研究所的教授。
薩克曼教授最初在路德維希-馬克西米利安-慕尼黑大學(xué)攻讀醫(yī)學(xué)博士。在從事臨床前研究期間，他的研究涉及生物物理學(xué)和神經(jīng)生理學(xué)領(lǐng)域。他對神經(jīng)科學(xué)產(chǎn)生了濃厚興趣，尤其是大腦產(chǎn)生和傳遞電信號的機(jī)理。為此，薩克曼教授于1971年轉(zhuǎn)到英國倫敦大學(xué)學(xué)院，接受伯納德·卡茨教授的指導(dǎo)。（卡茨教授因為發(fā)現(xiàn)神經(jīng)細(xì)胞中神經(jīng)遞質(zhì)的運(yùn)作機(jī)制，獲得了1970年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。）
1974年，薩克曼教授加入了德國哥廷根的馬普生物物理化學(xué)研究所的神經(jīng)生物學(xué)系，遇到了合作者埃爾溫·內(nèi)爾教授，他們共同開發(fā)出膜片鉗技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了單離子通道，并因此獲得1991年諾貝爾生理學(xué)和醫(yī)學(xué)獎。
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Frontiers for Young Minds 創(chuàng)刊于2013年，是瑞士Frontiers出版社專為孩子們創(chuàng)辦的科學(xué)期刊，也是Frontiers花費(fèi)多年心血培育的純公益項目。
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Frontiers for Young Minds 的內(nèi)容包含了天文學(xué)和物理、生物多樣性、化學(xué)和材料、地球及其資源、人類健康、數(shù)學(xué)、神經(jīng)科學(xué)和心理學(xué)——以及即將推出的工程和技術(shù)相關(guān)學(xué)科。雖然期刊的讀者是青少年，但 Frontiers for Young Minds 中發(fā)表的所有研究都基于堅實的循證科學(xué)研究。
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