? 午夜精品久久久久久久喷水,性少妇中国内射xxxx狠干

亚洲 a v无 码免 费 成 人 a v,性欧美videofree高清精品,新国产三级在线观看播放,少妇人妻偷人精品一区二区,天干天干天啪啪夜爽爽av

抗抑郁藥、器官移植和二甲雙胍 | 巡山報(bào)告

2022/03/06
導(dǎo)讀
3.6
知識(shí)分子
The Intellectual

640

“智識(shí)前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘



  導(dǎo)  讀
?

一些致幻劑可以在幾十分鐘內(nèi),快速改善精神疾病的癥狀,但危險(xiǎn)也是很明顯,會(huì)使人產(chǎn)生強(qiáng)烈的幻覺,影響人的正常行為。那么,有沒有可能取其精華,去其糟粕,開發(fā)出快速抗抑郁又不會(huì)致幻的藥物?未來(lái)的器官移植會(huì)是什么樣的?神藥二甲雙胍這么厲害,我們對(duì)它的作用機(jī)制了解多少?

本期生命科學(xué)·巡山報(bào)告,“智識(shí)前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘為你講解以上問題。

撰文 | 王立銘


 ●                ●                


你好,我是王立銘。2022年3月6日,第37期《巡山報(bào)告》又和你見面了。
 
在剛剛過去的這個(gè)月里,生命科學(xué)領(lǐng)域有這么幾個(gè)重要進(jìn)展,我認(rèn)為你值得關(guān)注。
  

1


基于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)改造抗抑郁藥
 
第一個(gè)話題和抑郁癥藥物開發(fā)有關(guān)。
 
你肯定聽說(shuō)過抑郁癥。這種可能會(huì)嚴(yán)重影響情緒的精神疾病,影響了全世界大約2.8億人 [1]。抑郁癥患者當(dāng)中,有很多你耳熟能詳?shù)拿耍毫挚?、丘吉爾、海明威、川端康成、戴安娜王妃、柏楊,三毛、張?guó)榮……其中有些人還因此自殺離世。據(jù)世界衛(wèi)生組織,每年全世界都有超過80萬(wàn)人死于自殺 [1]。
 
和人類很多疾病不同的是,抑郁癥這種沒有明顯器質(zhì)性病變的精神疾病,長(zhǎng)期被人類所忽視、誤解,甚至污名化。這嚴(yán)重影響了抑郁癥患者的診斷和有效治療。直到今天,全世界仍然有超過一半的患者沒有接受過有效的治療,在中國(guó),這個(gè)比例甚至不到20%。而對(duì)于那些在積極尋求治療的患者來(lái)說(shuō),仍然有巨大的障礙在等待他們:人類至今發(fā)明的抑郁癥治療手段,實(shí)在是太有限了!傳統(tǒng)的治療方案無(wú)非是心理治療和藥物治療——而抑郁癥藥物的進(jìn)展,在過去半個(gè)世紀(jì)里只能說(shuō)差強(qiáng)人意。
 
目前在市場(chǎng)上廣泛使用的抗抑郁藥物,大多數(shù)都是通過影響人腦中一種叫做5-羥色胺,或者血清素(Serotonin)的神經(jīng)信號(hào)分子起作用的,比如百優(yōu)解(Prozac)、左洛復(fù)(Zoloft)、喜普妙(Celexa)和來(lái)士普(Lexapro)。但這一類針對(duì)血清素的抗抑郁藥有一個(gè)讓人很撓頭的問題。這些藥物很 “挑” 患者,一個(gè)患者經(jīng)常需要反復(fù)嘗試不同的藥才能找到一個(gè)相對(duì)而言效果好且副作用少的。更重要的是,這些藥物起作用很緩慢,往往需要一兩個(gè)月才能看到效果,大大限制了它們的應(yīng)用范圍,比如無(wú)法應(yīng)用于那些病情特別危急,特別是有強(qiáng)烈自殺傾向的患者。
 
我們?cè)?019年4月份的《巡山報(bào)告》里,系統(tǒng)討論過抑郁癥藥物的現(xiàn)狀和未來(lái)開發(fā)方向。近年來(lái)一個(gè)特別值得關(guān)注的方向,是幾種傳統(tǒng)意義上有致幻作用的毒品,比如人工合成的氯胺酮(“K粉”,Ketamine)[2],MDMA(“搖頭丸”,亞甲二氧甲基苯丙胺)[3],LSD(麥角酸二乙基酰胺)[4],以及提取自迷幻蘑菇的裸蓋菇素(psilocybin)[5],都被發(fā)現(xiàn)能夠在幾十分鐘內(nèi),快速改善精神疾病的癥狀,并且對(duì)于那部分使用血清素類藥物無(wú)效的嚴(yán)重抑郁癥患者也有效。目前在不少歐美國(guó)家,這些致幻劑已經(jīng)被非正式地用于抑郁癥治療。[6]
 
但問題也是顯而易見的。這些致幻劑被監(jiān)管機(jī)構(gòu)定義為毒品,納入強(qiáng)管制,對(duì)私自生產(chǎn)、銷售和使用追究刑事責(zé)任,不是沒有道理的。它們會(huì)顯著改變?nèi)说乃季S、情感和知覺,產(chǎn)生強(qiáng)烈的幻覺,影響人的正常行為。
 
那么有沒有可能保留精華、舍棄糟粕,選擇性地保留它快速抗抑郁的功能,摒棄產(chǎn)生異常精神反應(yīng)的作用,從而獲得更好的新一代抗抑郁藥呢?這個(gè)問題聽起來(lái)順理成章,但也始終存在很大的爭(zhēng)議,比如很多人認(rèn)為,從神經(jīng)生物學(xué)的角度,這些藥物的抗抑郁作用和致幻作用是無(wú)法分割的一體兩面。
 
2022年1月28日,來(lái)自中國(guó)科學(xué)院生物化學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究所和上??萍即髮W(xué)的科學(xué)家們?cè)凇犊茖W(xué)》雜志發(fā)表了一篇論文,通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法,解釋了致幻類毒品產(chǎn)生致幻效果的具體機(jī)制,并根據(jù)這些信息設(shè)計(jì)出了保留抗抑郁作用,但沒有致幻作用的小分子藥物。[7]
 
這項(xiàng)工作的出發(fā)點(diǎn)是非常直接的。人們已經(jīng)知道,這類致幻劑在大腦中的作用靶點(diǎn)是血清素的一個(gè)特殊的受體蛋白質(zhì)(5HT2AR),它是人腦中10多個(gè)血清素受體的一個(gè)成員。因此,研究者們首先純化了5HT2AR這個(gè)蛋白質(zhì),分別加入血清素分子、LSD分子、脫磷酸裸蓋菇素(psilocin),以及另一種能夠結(jié)合5HT2AR但不會(huì)致幻的藥物分子麥角乙脲(lisuride)。然后通過X射線晶體學(xué)的方法,解析了血清素受體蛋白和四種不同藥物結(jié)合的三維立體結(jié)構(gòu),從而可以仔細(xì)觀察這些藥物到底是如何結(jié)合血清素受體的。
 
我們跳過技術(shù)細(xì)節(jié),大致可以看到這樣的結(jié)果:血清素受體蛋白內(nèi)部有兩個(gè)“口袋”結(jié)構(gòu),分別叫做OBP和EBP,可以容納和結(jié)合小分子藥物。當(dāng)這兩個(gè)口袋被結(jié)合之后,血清素受體就會(huì)被激活,在神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)啟動(dòng)一系列的生物化學(xué)反應(yīng)。OBP的結(jié)合的激活作用較強(qiáng),對(duì)應(yīng)的是G蛋白(G protein)通路;EBP的結(jié)合則對(duì)應(yīng)的是beta-抑制蛋白(beta-arrestin)通路。當(dāng)然,這些名字你可能不需要記住,只要知道血清素受體的不同口袋對(duì)應(yīng)了不同的信號(hào)放大過程就行了。
 
科學(xué)家們的研究顯示,致幻劑LSD分子能夠同時(shí)占據(jù)這兩個(gè)口袋,而致幻劑脫磷酸裸蓋菇素分子小一點(diǎn),可以結(jié)合這兩個(gè)口袋中的任意一個(gè),要么OBP要么EBP,因此這兩個(gè)藥物都能夠同時(shí)強(qiáng)烈地激活兩條信號(hào)放大過程。而不會(huì)產(chǎn)生幻覺的兩個(gè)藥物中,麥角乙脲的結(jié)合模式類似LSD;血清素則類似裸蓋菇素,但結(jié)合EBP的強(qiáng)度都要更低一些。
 
上面的描述可能還是有點(diǎn)難以理解,再給一個(gè)簡(jiǎn)單的總結(jié)吧:
 
基于上述這些信息,藥物的致幻作用可能是通過同時(shí)強(qiáng)烈刺激血清素受體的兩個(gè)口袋實(shí)現(xiàn)的。因此,如果能夠設(shè)計(jì)一種分子,專門結(jié)合EBP區(qū)域,繞開作用更強(qiáng)的OBP區(qū)域,那么就有可能實(shí)現(xiàn)對(duì)血清素受體的特殊激活模式,只影響其下游的beta-抑制蛋白通路,在保留抗抑郁效果的同時(shí),盡可能減弱致幻效果。
 
根據(jù)這個(gè)原則,科學(xué)家們?cè)O(shè)計(jì)了一系列化學(xué)分子,并且在動(dòng)物模型中進(jìn)行了驗(yàn)證。果然發(fā)現(xiàn),這些能夠特異結(jié)合EBP口袋的分子(特別是IHCH-7086)確實(shí)實(shí)現(xiàn)了只抗抑郁不致幻,而那些能夠同步結(jié)合OBP和EBP口袋的分子(IHCH-7113)則同時(shí)體現(xiàn)出了抗抑郁和致幻的效果。
 
這項(xiàng)研究的內(nèi)容就給你介紹這么多,可能技術(shù)細(xì)節(jié)已經(jīng)有點(diǎn)過于復(fù)雜了。從結(jié)果來(lái)看,研究者們獲得了幾個(gè)在動(dòng)物模型中可以規(guī)避致幻效果的抗抑郁分子,可能可以直接啟動(dòng)下一步的藥物研發(fā)工作。當(dāng)然這里面還有大量的技術(shù)問題需要解決,比如單就小鼠的致幻和抑郁行為模型,能否很好地預(yù)測(cè)人體反應(yīng),就是一個(gè)需要謹(jǐn)慎處理的問題。
 
但我認(rèn)為,可能更重要的是,這項(xiàng)研究很好地證明了結(jié)構(gòu)生物學(xué)在藥物開發(fā)過程中的獨(dú)特價(jià)值。其實(shí)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)早已廣泛用于藥物設(shè)計(jì)開發(fā)的各個(gè)環(huán)節(jié),在今天的新藥研發(fā)機(jī)構(gòu)中,科學(xué)家們會(huì)頻繁地利用結(jié)構(gòu)信息來(lái)篩選和優(yōu)化候選藥物,以實(shí)現(xiàn)更專一和更強(qiáng)的結(jié)合能力。但這項(xiàng)研究所展示的思路還要更進(jìn)一步:研究者利用細(xì)微的結(jié)構(gòu)信息來(lái)理解同一種藥物——比如致幻劑——是如何同時(shí)產(chǎn)生我們期待的抗抑郁作用和不期待的致幻效果的,并且利用這些信息繼續(xù)優(yōu)化藥物設(shè)計(jì),對(duì)這些作用進(jìn)行取舍。
 
今天市場(chǎng)上廣泛使用的各類藥物,基本或多或少都會(huì)有些副作用——只要看看藥品說(shuō)明書的詳細(xì)介紹就知道了。這些副作用的來(lái)源,要么是藥物靶向了本不該被影響的重要蛋白質(zhì)分子,要么是藥物所靶向的蛋白質(zhì)分子有好多不同的功能,有的和疾病有關(guān)、有的無(wú)關(guān),難以被藥物精細(xì)地區(qū)分。想要解決這些問題,蛋白質(zhì)精細(xì)的三維結(jié)構(gòu)會(huì)起到很關(guān)鍵的作用,本項(xiàng)研究就是一個(gè)很有啟發(fā)意義的證明。

 


2


 器官移植的幾大步 


最近這段時(shí)間,你可能看到了不少器官移植技術(shù)方面的大新聞。
 
2021年10月22日,美國(guó)紐約大學(xué)的醫(yī)生們把一顆來(lái)自豬的腎臟連接到了一位腦死亡患者的大腿血管上,證明了這顆來(lái)自其他動(dòng)物的腎臟能夠有效地過濾血液和產(chǎn)生尿液,同時(shí)至少在50多個(gè)小時(shí)的觀察窗口內(nèi),沒有看到明顯的急性排異反應(yīng)。[8]

2021年11月22日,紐約大學(xué)的醫(yī)生們又重復(fù)了一次豬腎移植試驗(yàn)并再次取得成功。[9]

在這兩次試驗(yàn)中,醫(yī)生們使用的豬腎經(jīng)過了基因編輯,豬體內(nèi)的一個(gè)名叫alpha-gal4(alpha-半乳糖苷酶)的基因被基因編輯技術(shù)破壞了。[10] 之所以這么做,是因?yàn)樨i的體內(nèi)這種酶的活性特別高,導(dǎo)致豬細(xì)胞表面存在大量的alpha-半乳糖分子,特別容易引起人體免疫系統(tǒng)的識(shí)別和殺傷。這個(gè)處理看起來(lái)有效降低了異種器官移植引發(fā)的排異反應(yīng)。
 
到了2022年1月20日,美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校的科學(xué)家們發(fā)表論文,披露了另一次豬腎移植的研究。[11]
 
這次他們更進(jìn)一步,直接把兩顆豬腎移植到了腦死亡患者的體內(nèi),取代了患者本身的兩顆腎臟。這進(jìn)一步證明了豬腎不光能和人體循環(huán)系統(tǒng)連通并產(chǎn)生尿液,還說(shuō)明它能在人體內(nèi)相應(yīng)的地方工作。
 
這次使用的豬腎經(jīng)歷了更加復(fù)雜的遺傳操作,4個(gè)基因被移除,包括三個(gè)負(fù)責(zé)生產(chǎn)細(xì)胞表面糖分子的基因(GGTA1、 CMAH、b5GalNT2)和一個(gè)生長(zhǎng)因子受體基因(GHR),前者仍然是為了降低豬細(xì)胞表面特殊的糖分子,避免它們被人體免疫細(xì)胞攻擊,后者則是為了控制豬器官的生長(zhǎng)速度,防止它超過了人體能夠容納的范圍。與此同時(shí),還有6個(gè)人體基因被轉(zhuǎn)入了豬器官(DAF、CD46、TBM、EPCR、CD47、HO1),具體功能就不展開說(shuō)了,但和防止人體免疫系統(tǒng)的過度攻擊,以及避免凝血反應(yīng)有關(guān)。
 
兩顆豬腎在患者體內(nèi)正常工作了77個(gè)小時(shí),直到研究者們主動(dòng)停止了試驗(yàn)。
 
上面說(shuō)的這些還是試驗(yàn)性質(zhì)的器官移植,畢竟測(cè)試對(duì)象都是已經(jīng)腦死亡的患者。

而在2022年1月10日,美國(guó)馬里蘭大學(xué)的研究者們又往前走了一大步。這一次,他們把豬心移植給了一位還活著的人!
 
一位57歲的男性患者身患嚴(yán)重心臟病,換顆心臟已經(jīng)是他唯一的指望。醫(yī)生們?cè)陂L(zhǎng)達(dá)9個(gè)小時(shí)的手術(shù)中將一顆同樣接受了基因操作的豬心移植到他的身體中,取代了他原有的心臟。這顆心臟看起來(lái)工作得相當(dāng)不錯(cuò),我能查到最近的新聞是,至少到2022年2月底,手術(shù)一個(gè)半月之后,這名患者還活著,而且還收看了美國(guó)著名的橄欖球超級(jí)碗![12]
 
這些研究的意義可能不需要我多強(qiáng)調(diào)了。我們都知道,器官移植是許多嚴(yán)重疾病患者最后的救命稻草。2021年,僅在美國(guó)就進(jìn)行了超過4萬(wàn)次器官移植手術(shù),其中腎臟、心臟和肝臟移植排名前三。但人體器官供應(yīng)卻長(zhǎng)期處在嚴(yán)重不足的狀態(tài),就在2022年3月初,仍有超過十萬(wàn)名患者正在等待合適的器官 [13]。因此,如果能利用豬為我們?cè)丛床粩嗟刂圃旌线m移植的器官,那能夠拯救的生命數(shù)量將非常可觀。
 
當(dāng)然,咱們可能也需要冷靜一點(diǎn)考慮,即便臨床研究實(shí)現(xiàn)了這些突破之后,豬器官移植可能還需要相當(dāng)長(zhǎng)的研究,才能真正進(jìn)入大規(guī)模臨床應(yīng)用。豬的器官在人體內(nèi)到底能工作多久,是否能夠避免慢性的排異反應(yīng),能否和人體其他器官和諧相處,都是尚未得到完全解答的問題。而且作為一項(xiàng)具有革命性的新技術(shù),在豬器官進(jìn)入人體應(yīng)用的早期階段,可能任何一點(diǎn)失誤或者失敗,都會(huì)大大拖累這項(xiàng)技術(shù)前進(jìn)的步伐,畢竟基因治療領(lǐng)域已經(jīng)多次出現(xiàn)過類似的現(xiàn)象了。
 
在這之前,傳統(tǒng)的人體器官移植仍然是最可期待和指望的技術(shù)。而且要說(shuō)明的是,人體器官移植并不是沒有可挖掘的潛力了。比如你大概也聽說(shuō)過,器官移植需要考慮所謂的HLA配型。HLA(human leukocyte antigen),人類白細(xì)胞抗原,你可以簡(jiǎn)單地理解成分布在每個(gè)人體細(xì)胞表面的身份標(biāo)簽,幫助免疫系統(tǒng)識(shí)別自身和非自身來(lái)源的細(xì)胞。人群中找到一個(gè)和你HLA配型完全一致的概率是非常低的,大概只有幾萬(wàn)到幾十萬(wàn)分之一。即便一般器官移植中并不需要配型完全合適,還有一些藥物可以降低排異反應(yīng)的程度,但它還是大大提高了尋找到合適器官的難度。近年來(lái)也有不少研究試圖用基因編輯的方式操縱HLA基因,制造通用型的器官。[14]
 
除了HLA配型之外,另一個(gè)干擾人體器官移植的因素是血型。就像O型血可以給所有血型輸血,而別的血型不能給O型血輸血一樣,器官移植也遵循同樣的規(guī)則。這個(gè)道理和我們剛剛提到的細(xì)胞表面的糖分子有關(guān)。我們大致可以這么理解,人類ABO血型的區(qū)別,其實(shí)就是細(xì)胞表面糖分子的形態(tài)區(qū)別。比如你可以設(shè)想A型血的人細(xì)胞表面的糖分子是三角形,B型血是圓形,AB型血是三角形和圓形都有,O型血?jiǎng)t是三角形和圓形都沒有。相應(yīng)的,血液中還有針對(duì)這些糖分子的抗體,但恰好不會(huì)有針對(duì)自身的抗體。比如A型血體內(nèi)只有圓形抗體,B型血體內(nèi)只有三角形抗體,O型血體內(nèi)則兩種抗體都有。
 
這樣一來(lái)你就可以想象,如果把A、B、AB型血的人的器官移植到O型血人體內(nèi),后者體內(nèi)的抗體就會(huì)猛烈地攻擊這些器官表面的糖分子,產(chǎn)生急性排異反應(yīng)和器官衰竭。相反的移植方向則沒有這個(gè)問題。這樣一來(lái),同樣都是急需器官移植的患者,O型血的人往往需要等待更長(zhǎng)時(shí)間,才能等到合適的器官。
 
這怎么辦呢?根據(jù)上面的討論,一個(gè)簡(jiǎn)單粗暴的思路就是去掉器官表面的糖分子,剛剛我們講到的基因編輯豬腎就是這個(gè)思路。但人體現(xiàn)在顯然不適合拿來(lái)做基因編輯試驗(yàn)。那有沒有什么別的辦法呢?也有,2019年,一篇發(fā)表于《自然-微生物學(xué)》的論文表明,來(lái)自人體腸道細(xì)菌的兩種酶,F(xiàn)pGalNAc去乙?;负虵p半乳糖胺酶,在體外就可以工作,把A型血細(xì)胞表面的三角形糖分子切掉,讓它變成O型血細(xì)胞的樣子。[15]
 
2022年2月16日,一篇發(fā)表于《科學(xué)-轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)》雜志上的研究進(jìn)一步利用了這個(gè)簡(jiǎn)單粗暴的思路來(lái)改造人體器官 [16]。研究者們找到一些已經(jīng)失去了移植價(jià)值的A型血的肺,在恒溫環(huán)境中用泵持續(xù)灌注液體保持肺組織的張力,這其實(shí)是器官移植手術(shù)中的常規(guī)操作。只不過這次,研究者們?cè)诠嘧⒌囊后w里加上了這兩種酶。在四個(gè)小時(shí)的持續(xù)灌注清洗后,肺部細(xì)胞表面的A型血特征,三角形糖分子,有97%都被祛除了。而肺的整個(gè)形態(tài)看起來(lái)仍然非常健康。也就是說(shuō),這兩種專門修剪細(xì)胞表面糖分子的酶,能夠在幾個(gè)小時(shí)的時(shí)間里,把A型肺變成O型肺!
 
研究者們也進(jìn)一步證明了這種轉(zhuǎn)變的效力。他們接著把O型血灌注到肺的血管里,用來(lái)模擬肺移植之后 “工作” 的場(chǎng)景。對(duì)于沒有接受清洗的A型肺來(lái)說(shuō),O型血進(jìn)入之后,抗體分子會(huì)大量聚集在肺部細(xì)胞附近,產(chǎn)生炎癥反應(yīng),殺死肺部細(xì)胞,產(chǎn)生類似排異反應(yīng)的情況;而相比之下已經(jīng)清洗過的A型肺則要表現(xiàn)好得多。
 
當(dāng)然,一個(gè)還無(wú)法回答的問題是,就算這些A型肺被清洗成了O型肺并且順利移植,但之后它會(huì)不會(huì)重新長(zhǎng)出三角形的糖分子呢?從原理上可能確實(shí)會(huì),因?yàn)榧?xì)胞表面的糖分子形態(tài),是這些細(xì)胞自身攜帶的基因決定的,能被短暫修剪,但還會(huì)自己長(zhǎng)回來(lái)。但話說(shuō)回來(lái),在這個(gè)時(shí)間窗口里,人體免疫系統(tǒng)可能也會(huì)逐漸形成對(duì)這個(gè)外來(lái)器官的習(xí)慣和接受。這種操作的長(zhǎng)期效果,還需要更多人體內(nèi)的研究加以確認(rèn)。
 
但不管怎樣,從腦死亡患者的豬腎移植,到大活人的豬心移植,從編輯一個(gè)基因到十個(gè)基因,從改變?nèi)梭w器官的HLA配型到血型,器官移植的未來(lái),一定是制造通用型的、可以大規(guī)模供應(yīng)的、可以在人體中長(zhǎng)期工作的器官。我們還會(huì)持續(xù)關(guān)注這個(gè)激動(dòng)人心的領(lǐng)域。

 


3


 二甲雙胍的作用靶點(diǎn) 


我們已經(jīng)在《巡山報(bào)告》中幾次提到過二甲雙胍(metformin)這種神藥。二甲雙胍早在1922年就被人合成了出來(lái),很快被證明有很強(qiáng)的降血糖效果。但一直到1990年代之后,才真正站上了糖尿病治療的舞臺(tái)中央。一直到今天,它憑借便宜、安全、好用的優(yōu)勢(shì),仍然是全球2型糖尿病治療的一線首選藥物。

不光能夠治療糖尿病,二甲雙胍還被證明有非常廣泛的健康功效,比如降低體重,改善代謝指標(biāo),延緩認(rèn)知衰退,甚至還有預(yù)防多種癌癥的效果。更有意思的是,它甚至還被發(fā)現(xiàn)可能能夠延緩衰老、延長(zhǎng)壽命。[17] 目前還有幾個(gè)大規(guī)模臨床試驗(yàn),正在驗(yàn)證它是否真的能夠延長(zhǎng)健康老年人的壽命。[18]
 
然而,二甲雙胍如此驚人的效用,人們卻一直都不知道它到底是怎么起到這些作用的。這一點(diǎn)在新藥研發(fā)手段已經(jīng)高度發(fā)達(dá)的今天,實(shí)在是一件很不同尋常的事情。這本身和二甲雙胍的來(lái)歷是有密切關(guān)系的。
 
二甲雙胍的誕生非常偶然,它并不像近年來(lái)出現(xiàn)的大多數(shù)藥物,首先搞清楚疾病的機(jī)理,找到可能的藥物靶點(diǎn),然后針對(duì)靶點(diǎn)設(shè)計(jì)藥物,整個(gè)路徑邏輯清晰,目標(biāo)明確。但二甲雙胍的來(lái)源,是100年前,人們先是發(fā)現(xiàn)一種叫做山羊豆的野草能夠降低食草動(dòng)物的血糖,再?gòu)纳窖蚨怪刑崛〕隽私笛俏镔|(zhì)山羊豆堿(galegine),然后才根據(jù)山羊豆堿的化學(xué)結(jié)構(gòu)合成了衍生物二甲雙胍。
  
當(dāng)然,對(duì)于二甲雙胍的機(jī)制,人們也不是一點(diǎn)線索都沒有。人們?cè)缇椭蓝纂p胍能夠降低肝臟中生產(chǎn)葡萄糖的過程,從而降低血糖。也知道二甲雙胍的這個(gè)作用很可能依賴于激活一個(gè)叫做AMPK的酶分子,它是人體能量代謝的核心開關(guān)之一,能夠在低能狀態(tài)下被激活,啟動(dòng)一系列的機(jī)體代謝反應(yīng)。
 
換句話說(shuō),二甲雙胍的藥效很可能是在人體中模擬了饑餓狀態(tài)的反應(yīng),而我們確實(shí)也知道節(jié)食能夠有效地延緩衰老。[19] 但二甲雙胍本身到底是如何實(shí)現(xiàn)這些效果的,各種說(shuō)法眾說(shuō)紛紜。就我看到的扯得最遠(yuǎn)的解釋,居然都聯(lián)系上了腸道菌群![20]
 
過去幾年,廈門大學(xué)林圣彩實(shí)驗(yàn)室圍繞AMPK這個(gè)代謝調(diào)節(jié)的核心要素,做了一系列非常漂亮的工作,發(fā)現(xiàn)在能量缺乏狀態(tài)下,AMPK能夠被牽引到細(xì)胞內(nèi)一個(gè)叫做溶酶體的細(xì)胞器表面并在那里被激活 [21],他們也發(fā)現(xiàn),二甲雙胍對(duì)AMPK的影響,也是通過這條溶酶體途徑。[22]
 
2022年2月24日,在這些研究的基礎(chǔ)上,林圣彩實(shí)驗(yàn)室在《自然》雜志發(fā)表論文,宣布找到了二甲雙胍在體內(nèi)的直接靶點(diǎn),是一個(gè)名叫PEN2的蛋白質(zhì)。[23]
 
這項(xiàng)研究的出發(fā)點(diǎn)非常直接:二甲雙胍的直接靶點(diǎn)必然可以和二甲雙胍分子直接結(jié)合,而既然二甲雙胍作用于上面討論的溶酶體途徑,那它的直接靶點(diǎn)應(yīng)該也定位于溶酶體上。既然如此,研究者們就設(shè)計(jì)了一個(gè)巧妙的方法,把二甲雙胍分子做成一個(gè) “魚鉤“,放進(jìn)溶酶體提取物中,把所有能夠和二甲雙胍結(jié)合的蛋白質(zhì)全部釣出,通過質(zhì)譜進(jìn)行鑒定分析。在釣出的2000多種蛋白質(zhì)中,他們又從中找出了確實(shí)定位于溶酶體的300多種蛋白質(zhì),逐一檢驗(yàn)后發(fā)現(xiàn)了113種確實(shí)可以和二甲雙胍直接結(jié)合。然后,他們又逐一在細(xì)胞里用遺傳方法破壞這113個(gè)基因的表達(dá),發(fā)現(xiàn)只有其中一個(gè)在破壞之后,二甲雙胍就無(wú)法調(diào)節(jié)AMPK的活性了——而這個(gè)基因就是PEN2。
 
請(qǐng)注意,剛剛這幾句話里,我們描述的是一個(gè)工作量極其龐大和繁瑣的程序,從2000多個(gè)可能的候選中,一步步篩選聚焦,才找到了一個(gè)二甲雙胍的候選靶點(diǎn)。
 
接下來(lái)是更重要的靶點(diǎn)驗(yàn)證工作。如何知道PEN2就是二甲雙胍的靶點(diǎn)呢?研究者們做了一系列精細(xì)的生化實(shí)驗(yàn),證明了二甲雙胍在結(jié)合PEN2之后確實(shí)能夠參與到AMPK的活性調(diào)節(jié)過程,和同一實(shí)驗(yàn)室過去幾年的研究對(duì)上了。但更重要的可能是,研究者們證明,如果動(dòng)物體內(nèi)缺乏PEN2這個(gè)靶點(diǎn),那么二甲雙胍已知的許多功能,包括餐后降血糖、促進(jìn)胰島素分泌、減少肝臟脂肪堆積、甚至是延長(zhǎng)壽命,都消失了。
 
話說(shuō)回來(lái),是不是我們就可以下結(jié)論,PEN2是二甲雙胍唯一直接的靶點(diǎn),二甲雙胍的機(jī)制研究就此可以蓋棺定論了呢?我感覺可能也還沒到時(shí)候。這倒不是說(shuō)這項(xiàng)研究本身有什么問題,而是因?yàn)閲@二甲雙胍這個(gè)神藥,已經(jīng)有好多種解釋機(jī)制被提了出來(lái),到底只有最近這項(xiàng)研究是對(duì)的,還是說(shuō)二甲雙胍確實(shí)有好多并行的作用機(jī)制,甚至未來(lái)還會(huì)不會(huì)有新的機(jī)制解釋被提出,可能還仍然是個(gè)長(zhǎng)期爭(zhēng)論的問題。
 
還有,如果想要進(jìn)一步明確PEN2是二甲雙胍的靶點(diǎn),還有不少更有確定性的工作可以做。比如說(shuō),二甲雙胍如何實(shí)現(xiàn)與PEN2蛋白的高效結(jié)合,這種結(jié)合是否需要其他幫手,就是個(gè)有意思的問題,特別考慮到PEN2本身也是個(gè)體型不大的小型蛋白質(zhì),似乎也沒有明顯的口袋可供藥物結(jié)合。我們也許可以通過結(jié)構(gòu)生物學(xué)的方法獲得PEN2和二甲雙胍的結(jié)構(gòu),搞清楚二甲雙胍如何結(jié)合PEN2,如何改變它的結(jié)構(gòu)和活性,并實(shí)現(xiàn)對(duì)AMPK的調(diào)節(jié)。利用這些信息,我們也能在PEN2蛋白中引入特定位點(diǎn)的突變,使得二甲雙胍無(wú)法結(jié)合,來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證二甲雙胍的生物學(xué)功能是不是完全依賴與PEN2的結(jié)合。如果基于二甲雙胍和PEN2的結(jié)合模式,設(shè)計(jì)出能夠模仿二甲雙胍效果的新化學(xué)物質(zhì),那或許就能更近一步確認(rèn)PEN2的靶點(diǎn)地位。
 
還有,這項(xiàng)研究聚焦在溶酶體上,那么在此之外,在細(xì)胞質(zhì)當(dāng)中,在其他細(xì)胞器上,二甲雙胍是否還有別的結(jié)合靶點(diǎn),是否能發(fā)揮別的類型的調(diào)節(jié)作用?再有,PEN2這個(gè)蛋白本身也有已知的功能,它是gamma-分泌酶的調(diào)節(jié)因子,參與許多跨膜蛋白的降解過程。那么它自身的活動(dòng)在人體細(xì)胞中是如何被調(diào)節(jié)的,以及這些調(diào)節(jié)過程和二甲雙胍的作用機(jī)制是否有關(guān)系?
 
但無(wú)論如何,這些問題本身無(wú)損于這項(xiàng)研究的價(jià)值。其實(shí),能夠引出這么一系列的問題,本身也說(shuō)明這項(xiàng)研究的意義和價(jià)值,也再次顯示了二甲雙胍這個(gè)百年神藥的神秘魅力。
 
好了,這就是本月的巡山報(bào)告。下個(gè)月6號(hào),我繼續(xù)為你巡山。 

圖片 參考文獻(xiàn):下滑動(dòng)可瀏覽)

[1]https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/depression

[2] https://www.amg-ketamine.com/wp-content/uploads/2021/06/6-Antidepressant.pdf

[3] https://www.nature.com/articles/s41591-021-01336-3

[4] https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6985449/

[5]https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/nejmoa2032994

[6] https://www.nature.com/articles/d41586-021-00187-9

[7] https://www.science.org/doi/10.1126/science.abl8615

[8] https://publichealth.nyu.edu/events-news/news/2021/11/05/breakthrough-xenotransplantation

[9] https://nyulangone.org/news/nyu-langone-health-performs-second-successful-xenotransplantation-surgery

[10] https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-intentional-genomic-alteration-line-domestic-pigs-both-human-food

[11] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/ajt.16930

[12] https://www.youtube.com/watch?v=affWrDKZ9zw

[13] https://unos.org/news/2021-all-time-records-organ-transplants-deceased-donor-donation/

[14] https://link.springer.com/article/10.1007/s12015-020-10113-7

[15] https://www.nature.com/articles/s41564-019-0469-7

[16] https://www.science.org/doi/epdf/10.1126/scitranslmed.abm7190

[17]  https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fendo.2021.718942/full

[18] https://www.afar.org/tame-trial

[19] https://www.science.org/doi/10.1126/science.abg7292

[20] https://www.nature.com/articles/nm.4345

[21]

https://www.cell.com/article/S1550-4131(14)00279-4/fulltexthttps://www.nature.com/articles/nature23275;

[22] https://www.cell.com/cell-metabolism/pdfExtended/S1550-4131(16)30481-8

[23] https://www.nature.com/articles/s41586-022-04431-8


制版編輯 | 姜絲鴨


參與討論
0 條評(píng)論
評(píng)論
暫無(wú)評(píng)論內(nèi)容