為何新冠疫苗低劑量組比高劑量組更有效？牛津與阿斯利康稱“需要大量調(diào)查”
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12月8日，阿斯利康和牛津大學(xué)在《柳葉刀》上公布其在英國和巴西開展的3期臨床試驗(yàn)經(jīng)同行評(píng)議的中期結(jié)果，顯示其研發(fā)的腺病毒載體疫苗AZD1222安全有效，兩個(gè)臨床試驗(yàn)組的有效性分別為62.1%和90%。但由于其90%的有效性來自于一個(gè)失誤的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)，如何增加臨床試驗(yàn)來證實(shí)該結(jié)果仍是一個(gè)關(guān)鍵問題。
“低劑量的使用確實(shí)是未經(jīng)計(jì)劃的，”在北京時(shí)間12月8日晚的線上新聞發(fā)布會(huì)中，參與疫苗研發(fā)的牛津大學(xué)教授安德魯·波拉德（Andrew Pollard）說，“我們把這一信息反饋給監(jiān)管者后，他們同意加一個(gè)使用兩劑全劑量的新對(duì)照組，同時(shí)保持這個(gè)非常有意思的半劑量組。我們則在四天里加速（接種）?！?/span>
11月23日，阿斯利康宣稱其中期數(shù)據(jù)顯示其疫苗有效性最高達(dá)90%，該疫苗分全劑量接種組和一半劑量接種組，區(qū)別是第一劑疫苗的接種劑量不同，而半劑量接種的效果更好。[1] 然而僅僅一天后路透社發(fā)文指出，半劑量接種其實(shí)是該公司在臨床試驗(yàn)時(shí)所犯的錯(cuò)誤，而不是有意而為。這種不嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)會(huì)造成公眾對(duì)這一疫苗失去信心。[2]
11月23日公布的數(shù)據(jù)顯示，在完成兩次全劑量接種的8895名受試者中，阿斯利康疫苗的保護(hù)力為62%。第一次僅接種一半劑量、第二次全劑量的2741名受試者中，疫苗保護(hù)力為90%。因此，相較注射腦膜炎疫苗或生理鹽水的對(duì)照組，全部11636名受試者的保護(hù)力為70.4%。由于臨床試驗(yàn)共有131名受試者感染，根據(jù)數(shù)據(jù)安全監(jiān)察委員會(huì)（DSMB）要求，該公司公布中期數(shù)據(jù)。
11月24日，阿斯利康公司負(fù)責(zé)研發(fā)部門的執(zhí)行副總裁門內(nèi)拉斯·潘加洛斯（Menelas Pangalos）向路透社透露 [3]，阿斯利康公司沒有計(jì)劃給任何受試者僅接種一半劑量。但是英國的研究機(jī)構(gòu)及臨床試驗(yàn)合同機(jī)構(gòu)在計(jì)算劑量時(shí)發(fā)生了計(jì)算錯(cuò)誤，導(dǎo)致了部分受試者只接受了一半劑量。在藥監(jiān)機(jī)構(gòu)發(fā)現(xiàn)這一錯(cuò)誤后，臨床試驗(yàn)機(jī)構(gòu)進(jìn)行了兩種劑量的接種試驗(yàn)。潘加洛斯在11月25日接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)表示 [4]，這個(gè)錯(cuò)誤沒有置于任何人危險(xiǎn)，反而是 “因禍得?！?。在發(fā)現(xiàn)這個(gè)錯(cuò)誤后，該公司迅速糾正錯(cuò)誤，并與藥監(jiān)機(jī)構(gòu)商議將所有結(jié)果（一半劑量/全部劑量）進(jìn)行匯總分析。他還指出，該公司因?yàn)橛X得這一錯(cuò)誤“無傷大雅”，所以沒有在11月份的公告中披露該錯(cuò)誤。
著名的HIV疫苗專家、威爾康奈爾醫(yī)學(xué)院（Weill Cornell Medical College）教授約翰·摩爾（John Moore）在11月25日接受《紐約時(shí)報(bào)》采訪時(shí)指出 [4]，阿斯利康公司公告語焉不詳，實(shí)際上引來的質(zhì)疑遠(yuǎn)多于它所回答的問題，現(xiàn)在他們應(yīng)該重新在臨床試驗(yàn)中測試各種劑量，這是他們的責(zé)任。而佛羅里達(dá)大學(xué)的生物統(tǒng)計(jì)學(xué)家娜塔莉·迪恩（Natalie Dean）在推特上表示該公司的臨床試驗(yàn)缺乏透明性和嚴(yán)格性。[5]
為何低劑量組比高劑量組更有效，開發(fā)該疫苗的機(jī)構(gòu)牛津大學(xué)和阿斯利康公司在12月8日的新聞發(fā)布會(huì)中仍沒有給出答案。“這需要大量調(diào)查，我們也會(huì)在接下來更多的免疫學(xué)研究中覆蓋這部分內(nèi)容。” 領(lǐng)導(dǎo)此次疫苗試驗(yàn)的牛津大學(xué)教授莎拉·吉爾伯特（Sarah Gilbert）說。
而美國政府的新冠疫苗項(xiàng)目 “曲率行動(dòng)”（Operation Warp Speed）負(fù)責(zé)人蒙塞夫·斯拉維（Moncef Slaoui）于11月底指出，接受一半劑量阿斯利康疫苗的全是55歲以下的受試者。這可能解釋了為什么一半劑量組的保護(hù)力更好。但這一情況會(huì)讓該疫苗在FDA的審批受到重重阻礙。
此次發(fā)布會(huì)中，牛津大學(xué)教授安德魯·波拉德表示，他們?cè)诿绹呐R床試驗(yàn)中將會(huì)加入高齡人群。潘加洛斯則認(rèn)為，不同年齡人群免疫檔案（指抗體反應(yīng)和T細(xì)胞反應(yīng)）顯示各年齡段的免疫反應(yīng)并無大的差別。
據(jù)此次發(fā)布的論文，在2020年4月23日至11月4日期間，該臨床試驗(yàn)在英國、巴西和南非共有23848名參與者。在針對(duì)所有參與者的每月每人三次以上的安全性隨訪中，168名參與者發(fā)生了175次嚴(yán)重不良事件（新冠疫苗接種組84次事件，安慰劑組91次），其中172次與接種的疫苗無關(guān)。
“這170多次嚴(yán)重不良事件…… 包括從摔斷了腿到心臟病突發(fā)的所有（疾?。?/span>，” 波拉德在新聞發(fā)布會(huì)上說，“我們掌握的信息顯示新冠疫苗接種組與其他組之間沒有差異?！?他解釋，剩下三個(gè)案例則分別是血液疾病、橫貫性脊髓炎和非新冠引起的發(fā)燒，暫時(shí)沒有排除與接種的相關(guān)性，但他強(qiáng)調(diào)這只是個(gè)例，且“沒什么值得進(jìn)一步調(diào)查的了”。
9月時(shí)，阿斯利康曾因疫苗臨床試驗(yàn)中一名受試者出現(xiàn)橫貫性脊髓炎而導(dǎo)致該臨床試驗(yàn)被叫停。
阿斯利康預(yù)計(jì)其全球三期試驗(yàn)共入組6萬名受試者，包括美國，日本，俄羅斯，南非，肯尼亞和拉丁美洲。該公司正在大規(guī)模生產(chǎn)該疫苗，2021年可生產(chǎn)30億劑該疫苗，預(yù)計(jì)售價(jià)3美元一支。該疫苗可以在正常冷藏條件下（2-8攝氏度）存儲(chǔ)至少六個(gè)月，并可以在醫(yī)療機(jī)構(gòu)現(xiàn)有的條件下使用。
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