清華藥學(xué)院魯白和郭煒團(tuán)隊(duì)在神經(jīng)疾病原創(chuàng)抗體藥領(lǐng)域取得進(jìn)展
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清華大學(xué)藥學(xué)院的魯白教授和郭煒博士團(tuán)隊(duì)成員于5月23日在生物醫(yī)學(xué)1區(qū)雜志《Theranostics》 （2018 IF: 8.063）上發(fā)表論文，報(bào)道了一種針對(duì)神經(jīng)退行性疾病的新策略，并基于該策略研發(fā)了一款原創(chuàng)抗體藥，嘗試治療最具挑戰(zhàn)的人類疾?。喊柎暮Ｄ?span style="color: rgb(127, 127, 127);">（AD）。
01
AD治療新策略
近年來(lái)，研究人員在闡明AD等神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制方面取得了很大進(jìn)展。然而，這種基礎(chǔ)研究的進(jìn)展并沒(méi)有轉(zhuǎn)化為有效的緩解疾病（disease-modifying）治療手段。以AD為例，近年藥物研發(fā)聚焦于降低或去除病原毒素（例如Aβ或tau），然而所有這些藥物在臨床研究中都失敗了。嚴(yán)酷的現(xiàn)實(shí)迫切要求新的AD治療策略。
近日，清華大學(xué)藥學(xué)院的魯白教授、郭煒博士及其團(tuán)隊(duì)成員在治療學(xué)雜志《Theranostics》上發(fā)表論文，報(bào)道了一種新的AD治療策略，聚焦于AD疾病發(fā)展過(guò)程中較晚的病理生理學(xué)（pathophysiology），而非過(guò)早發(fā)生的病理學(xué)（pathology）。AD大腦中的一個(gè)主要病理生理學(xué)特征是突觸的丟失以及隨后的神經(jīng)元死亡。魯白教授團(tuán)隊(duì)長(zhǎng)期研究證明，腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF）及其受體TrkB是腦內(nèi)突觸可塑性和神經(jīng)元存活的最重要的調(diào)控分子之一。因此，該論文提出通過(guò)激活TrkB及其下游信號(hào)通路來(lái)修復(fù)突觸并阻止神經(jīng)元死亡，以達(dá)到治療AD的目的。
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TrkB激活型抗體通過(guò)突觸修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)治療AD
在迄今為止研究的所有分子中，BDNF-TrkB信號(hào)通路可能是 “突觸修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)”策略的最佳靶點(diǎn)，因?yàn)樗诖龠M(jìn)突觸傳遞/可塑性/生長(zhǎng)以及增強(qiáng)神經(jīng)元存活等方面具有顯著效果。然而，BDNF本身的3個(gè)特征使其難以成藥：1）藥代動(dòng)力學(xué)極差，在血中活性僅維持1-2小時(shí)；2）BDNF蛋白分子具很強(qiáng)的粘性，在體內(nèi)難以擴(kuò)散; 3）除了激活TrkB以外，BDNF還能激活另一受體p75NTR，而該受體功能與TrkB恰恰相反，能介導(dǎo)神經(jīng)元死亡和突觸抑制。因此，幾十年來(lái)Genentech, Amgen等大藥企將BDNF本身開(kāi)發(fā)成藥的努力都失敗了。魯白團(tuán)隊(duì)近來(lái)開(kāi)發(fā)出了一種能特異性激活TrkB，而不激活p75NTR的抗體AS86。一方面，AS86具有和BDNF類似的TrkB介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和生物學(xué)功能特征；另一方面，AS86克服了BDNF作為藥物的各項(xiàng)缺陷，抗體藥物在藥代動(dòng)力學(xué)、擴(kuò)散能力以及特異性上都表現(xiàn)非常突出。
該研究使用AD小鼠模型APP/PS1開(kāi)展了嚴(yán)格的體內(nèi)藥效試驗(yàn)。首先他們檢驗(yàn)了AS86是否能夠真正進(jìn)入大腦并激活藥物靶點(diǎn)TrkB，研究發(fā)現(xiàn)AS86通過(guò)尾靜脈給藥，可顯著激活海馬區(qū)TrkB及其下游信號(hào)，其在血液和腦組織的半衰期長(zhǎng)達(dá)6天以上，給藥2周后腦內(nèi)還能維持最高劑量的30%。在APP/PS1小鼠的藥效實(shí)驗(yàn)中，兩周一次進(jìn)行AS86的長(zhǎng)期尾靜脈給藥，給藥5個(gè)月后能夠挽救AD小鼠的”新物體識(shí)別”記憶缺陷，6個(gè)月后顯著改善AD小鼠的空間記憶損傷。組織學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)AS86能夠增加AD小鼠突觸小泡蛋白的密度。值得注意的是，AS86并不能減緩Aβ病理發(fā)展，因此突觸修復(fù)和神經(jīng)保護(hù)才是AS86的核心作用機(jī)制?？傊撗芯空宫F(xiàn)出了TrkB激活型抗體AS86在AD治療中的潛力，同時(shí)也提示該抗體藥物和清除Aβ的藥物聯(lián)用可能會(huì)達(dá)到更好的療效。
清華大學(xué)藥學(xué)院魯白教授和助理研究員郭煒博士為文章的共同通訊作者，課題組博士研究生王書(shū)丹為文章的第一作者，其他作者有課題組的博士生姚虹洋、徐藝華、張?chǎng)┖蛣⒑?；同?jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院及同濟(jì)醫(yī)院的黃鶯教授和郝芮博士是文章的重要合作者。
值得一提的是，魯白教授和郭煒博士團(tuán)隊(duì)還在神經(jīng)疾病領(lǐng)域重要期刊《Neurobiology of Disease》上發(fā)表另外兩篇論文，詳細(xì)闡述了TrkB激活型抗體的研發(fā)過(guò)程，及其分別在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化疾病及腦卒中治療中的潛在應(yīng)用。
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TrkB激活型抗體的研發(fā)過(guò)程及其在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元退化疾病中的應(yīng)用
ALS（肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥，漸凍癥）是惡性程度最高的神經(jīng)退行性疾病，確診后生存期通常只有2-5年，BDNF重組蛋白曾被寄予厚望，但因?yàn)樯鲜龀伤幮缘娜毕?，最終在過(guò)去的ALS臨床試驗(yàn)中慘遭失敗。魯白教授團(tuán)隊(duì)利用TrkB作為酪氨酸激酶受體是通過(guò)二聚化激活的特性，研制成TrkB激活型單克隆抗體。通過(guò)特性鑒定，在全面模擬BDNF的各種生物學(xué)功能的同時(shí)，TrkB抗體在成藥性上遠(yuǎn)優(yōu)于BDNF：其血液半衰期為幾天到幾周，而B(niǎo)DNF為幾分鐘；其在神經(jīng)組織中能擴(kuò)散幾毫米，而B(niǎo)DNF會(huì)粘在原地；它能特異性結(jié)合和激活TrkB，而不結(jié)合p75NTR。此外，該抗體介導(dǎo)TrkB內(nèi)吞降解速度與BDNF相比較慢，因此誘導(dǎo)TrkB激活時(shí)間更長(zhǎng)。更重要的是，其中一些抗體結(jié)合TrkB表位不同于BDNF，能夠與內(nèi)源性BDNF協(xié)同作用。在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元損傷的體內(nèi)和體外模型中，該抗體都能提高運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元的存活率。因此，TrkB激活性抗體有望成為治療運(yùn)動(dòng)神經(jīng)損傷乃至ALS的候選藥物。
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TrkB激活型抗體在缺血型腦卒中治療中的潛在應(yīng)用
參考文獻(xiàn)：
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原文鏈接：https://www.thno.org/v10p6854.htm
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原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999611930258X
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原文鏈接：https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0969996119300993
注：本文轉(zhuǎn)載自清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院。
