亚洲 a v无 码免 费 成 人 a v,性欧美videofree高清精品,新国产三级在线观看播放,少妇人妻偷人精品一区二区,天干天干天啪啪夜爽爽av

截圖來源：https://doi.org/10.1055/s-0040-1710584.

作者：徐九洋，余家沛，楊露凝，周飛，李輝，曹彬*

2020年6月10日，曹彬教授團隊應邀在呼吸病學綜述雜志Seminars in Respiratory and Critical Care Medicine發(fā)表文章，總結近年來流感病毒性肺炎的研究進展，并展望未來的研究方向。這篇綜述文章是該雜志系列綜述《社區(qū)獲得性肺炎——國際視角（Community-Acquired Pneumonia: A Global Perspective）》特輯的文章之一。

隨著近年來分子診斷技術的進步，人們愈發(fā)認識到呼吸道病毒（特別是流感病毒）是成人社區(qū)獲得性肺炎重要的病原微生物。根據(jù)流行特點，流感病毒性肺炎可分為季節(jié)性流感和流感大流行兩類。在北半球溫帶地區(qū)，季節(jié)性流感大約在每年10月開始出現(xiàn)，次年1-2月達到高峰，4-5月逐漸消失。根據(jù)最新的流行病學調查數(shù)據(jù)，中國每年約有84000-92000例死亡與季節(jié)性流感流行相關。

綜述首先簡要回顧了流感病毒性肺炎的臨床表現(xiàn)。流感病毒感染可引起從無癥狀感染，到多器官衰竭、甚至死亡的截然不同的臨床表現(xiàn)。典型的無并發(fā)癥的流感病毒感染（uncomplicated influenza）的臨床表現(xiàn)包括：發(fā)熱、寒戰(zhàn)、乏力、頭痛、鼻塞、咽喉痛、咳嗽咳痰、胸痛等。有些流感患者可能出現(xiàn)進行性呼吸困難，甚至急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）。因此，臨床上如何在早期識別重癥病例非常重要。最近一項研究顯示，低氧（PaO2/FiO2低于250mmHg）聯(lián)合淋巴細胞減低（外周血淋巴細胞計數(shù)小于0.8×10^9/L）可以較好地預測住院流感患者的死亡和ICU入住情況。除此之外，病毒株的毒力，環(huán)境因素，以及年齡、免疫抑制、妊娠、肥胖等宿主因素都會影響流感病毒感染后的臨床表現(xiàn)。

免疫缺陷宿主中的流感病毒性肺炎的臨床表現(xiàn)是近年來的研究熱點。通常這些免疫缺陷患者的SOFA評分、APACHE II評分的分值更高，死亡率相比免疫功能正常的患者也更高。此外，流感病毒感染后的繼發(fā)細菌感染、流感病毒感染的非呼吸系統(tǒng)表現(xiàn)等都是近年來的研究熱點。

綜述著重討論了近年來，學界對于流感病毒感染引起的免疫病理損傷機制的理解。在病毒感染后，宿主通過一系列固有免疫信號通路識別病毒感染，并啟動炎癥反應以對抗病毒入侵。在正常的免疫反應中，被感染的細胞釋放促炎因子和干擾素，并招募中性粒細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞等免疫細胞攝取并呈遞病毒抗原，引起抗原特異性的適應性免疫反應清除病毒（如圖1A左所示）。但是，當促炎癥反應太強烈時，會造成宿主細胞損傷，病毒復制反而得不到有效的清除（如圖1A右所示）。

最近，學界提出一個新的概念「病毒性感染中毒癥」（viral sepsis，其中sepsis也譯作「膿毒癥/敗血癥」，筆者認為「感染性中毒癥」更直觀），來描述重癥流感中的免疫病理損傷。一方面，過強的炎癥反應可以造成機體損傷；另一方面，緊隨炎癥反應之后機體會經(jīng)歷一段免疫抑制期，以淋巴細胞耗竭（lymphocyte exhaustion）和繼發(fā)細菌感染風險增加為表現(xiàn)。宿主紊亂的免疫反應（disturbed homeostasis）最終導致嚴重的臨床表現(xiàn)，甚至多器官衰竭（是為「感染性中毒癥」）。雖然感染性中毒癥一般與細菌和真菌感染相關，但近年來有文獻報道20%入住ICU的重癥CAP患者、60%住院的病毒性CAP患者都有病毒性感染中毒癥表現(xiàn)。（注：對于新型冠狀病毒的致病機制，亦有假說提出感染性中毒癥機制。）對于重癥流感病毒性肺炎，感染性中毒癥通常指病毒感染導致的上皮細胞損傷和全身各系統(tǒng)功能失調。

【圖1】流感病毒感染免疫病理損傷機制示意圖

圖1B-C中闡述了流感病毒感染肺上皮細胞后，在固有免疫細胞的參與下機體出現(xiàn)ARDS的機制。ARDS形成的機制是肺上皮-血管內皮細胞屏障受損，進而導致肺泡腔透明膜形成、肺水腫、頑固性低氧等臨床表現(xiàn)，最終可導致呼吸衰竭甚至死亡。肺泡上皮細胞被流感病毒感染后，細胞間緊密連接被破壞，大量液體進入肺泡腔；同時細胞表面的Na離子通道被抑制，導致液體吸收障礙。同時，上皮細胞以及招募而來的中性粒細胞、巨噬細胞釋放各種炎癥因子，進一步加劇肺上皮-血管內皮細胞屏障的破壞。對關鍵固有免疫細胞和分子的詳細總結可參見綜述原文。

緊隨固有免疫反應，適應性免疫細胞被激活并募集到感染部位。在流感病毒感染中，體液免疫和細胞免疫反應都被調動起來清除病毒和被感染的細胞。同樣，適應性免疫反應的程度也需要被精確調節(jié)，以免反應過強造成免疫病理損傷。在流感病毒以及其它呼吸道病毒感染中，都存在肺部抗原特異性CD8 T細胞功能性受損（functional impairment）現(xiàn)象，由PD-1和調節(jié)性T細胞（regulatory T cell）介導。這一機制被認為是機體維持免疫平衡的手段之一。如果被激活的T細胞不能被很好調控，將造成機體免疫損傷。在重癥流感患者中觀察到大量淋巴細胞浸潤，可能是流感病毒免疫病理損傷的一個很好的例子。

在流感病毒感染中，近年來多個研究組均報道外周血淋巴細胞計數(shù)減低是重癥流感的獨立危險因素，并且可以作為流感住院病人的臨床結局預測指標之一。外周血淋巴細胞減低現(xiàn)象并不局限于流感病毒感染，在最近的新型冠狀病毒感染（SARS-CoV-2）中，研究者也發(fā)現(xiàn)了類似的現(xiàn)象。外周血淋巴細胞計數(shù)減少主要以CD4細胞減少為主，其原因可能是由于病毒直接感染，或者是大量細胞因子介導的細胞死亡，或者還有其他原因有待探究。

綜述也著重總結介紹了近年來流感抗病毒治療方面的研究進展，以臨床試驗方面的進展為主。除金剛烷胺和奧司他韋外，最近有一些新型抗流感病毒藥物被批準上市或進入II/III期臨床試驗。按照作用機理這些藥物可分為流感病毒聚合酶抑制劑類（法匹拉韋、巴洛沙韋、吡莫地韋）、新型神經(jīng)氨酸酶抑制劑類（扎那米韋、拉尼那米韋）、作用于HA藥物（阿比朵爾）、單克隆抗體類、作用于宿主細胞的免疫調節(jié)藥物（DAS181、硝唑尼特）等（如圖2所示）。

這些藥物的最新臨床試驗結果總結如表2中所示，詳細介紹請參閱綜述原文。

【圖2】流感抗病毒治療研究

流感病毒是成人社區(qū)獲得性肺炎的重要致病微生物，每年給全球社會和經(jīng)濟帶來極大的負擔。流感病毒所帶來的損失遠不止每年流感季節(jié)核酸檢測陽性和死亡的數(shù)字，還包括因患病、隔離，以及因照顧患者（多為65歲以上老年人）而損失的工作時間。幸運的是，和其他呼吸道感染不同，流感病毒感染可以通過疫苗預防，并且流感疫苗已經(jīng)上市并大量生產。但是，由于流感病毒變異極快（存在抗原漂變現(xiàn)象，antigenic drift），流感疫苗必須每年接種，并且有些年份的疫苗保護效果不完全盡如人意（如2017-2018年流感季）。廣譜流感病毒疫苗將極大程度解決這一問題。

流感抗病毒治療策略的研究一直是近年來的研究熱點。最近已經(jīng)有多個具有潛力的藥物進入晚期臨床試驗或已被批準上市。目前的流感相關臨床試驗大多關注無并發(fā)癥的流感病毒感染（uncomplicated influenza），并且試驗終點多數(shù)為臨床癥狀消失的時間。未來的研究應當包括重癥住院流感病人，并關注這些抗病毒藥物是否能改變重癥流感患者的臨床結局。但我們也要意識到，針對重癥流感的隨機對照臨床試驗因為各種因素很難實施，仍需政府部門、企業(yè)、學界的共同努力。

針對流感病毒性肺炎的研究也促使我們對其它呼吸道病毒有了更深的理解。例如，一些原本為流感病毒開發(fā)的廣譜抗病毒藥物，也被應用于其它病毒感染的（試驗性）治療中，包括新型冠狀病毒感染。針對流感病毒的研究應該得到持續(xù)的關注，這樣才能為下一次流感大流行，或者其它新發(fā)突發(fā)呼吸道傳染病做好準備。