因新冠而將提前誕生的世界首例mRNA疫苗 | 商周專欄
撰文 | 商 周
責(zé)編 | 計永勝
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在全球新冠大流行的背景里，多個國家為研發(fā)新冠疫苗投入了大量的人力物力。截至目前，已有54種新冠候選疫苗進(jìn)入臨床試驗階段，另外至少還有87種正在進(jìn)行臨床前的動物實驗 [1]。
在這些眾多候選疫苗中，mRNA新冠疫苗脫穎而出，吸引了全世界的目光。
2020年11月18日，美國輝瑞（Pfizer）公司公布其和德國BioNTech公司聯(lián)合開發(fā)的mRNA新冠疫苗BNT162b2的三期臨床試驗結(jié)果，保護(hù)效率高達(dá)95%，這意味著世界上首個完成三期臨床試驗的新冠候選疫苗的誕生 [1]。
在正處于研制階段的各類新冠候選疫苗里，mRNA疫苗不僅在時間上取得了領(lǐng)先，還顯示出遠(yuǎn)高于人們預(yù)期的保護(hù)效率。無疑，mRNA疫苗成為了這場新冠疫苗競賽中的明星。
那么，為什么是mRNA 疫苗呢？
當(dāng)病原體（比如病毒、細(xì)菌）入侵我們身體的時候，免疫系統(tǒng)會作出反應(yīng)，產(chǎn)生針對病原體的免疫細(xì)胞和分子。這些免疫細(xì)胞（比如T細(xì)胞和B細(xì)胞）和免疫分子（比如抗體）能夠特異性地識別病原體，對其進(jìn)行高效的打擊和消滅。
得益于免疫系統(tǒng)的特異和高效，大多數(shù)情況下我們能夠戰(zhàn)勝病原體，擁有一個健康的身體。
除了特異性之外，免疫細(xì)胞還有記憶性。具體來說，當(dāng)身體被某種病原體感染過一次之后，針對該病原體特異的免疫細(xì)胞能夠長時間地在我們的身體里存在。當(dāng)同一種病原體再次侵入我們的身體，這些免疫細(xì)胞就能夠很快地把該病原體消滅。
正因為免疫系統(tǒng)擁有記憶，我們在被某種病原體感染并且痊愈之后，一般不會再被它感染發(fā)病。
疫苗就是利用了免疫系統(tǒng)的特異性和記憶性，采用一種安全的方式在人體內(nèi)誘導(dǎo)出針對某種病原體的免疫反應(yīng)。
那么，如何人為地去誘導(dǎo)針對病原體的反應(yīng)呢？
首先，我們得知道 “敵人”，也就是病原體是什么。
1796年，英國人愛德華-詹納（Edward Jenner）發(fā)明了人類歷史上第一個疫苗：牛痘， 也就是針對天花的疫苗，這種疫苗的誕生導(dǎo)致人類歷史上的第一個烈性傳染病的滅絕。18世紀(jì)人類對病原微生物基本上一無所知，天花疫苗的發(fā)明更像上天賜給的禮物，因為牛痘病毒對人類來說是安全的，而且能夠誘導(dǎo)人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對天花病毒的免疫反應(yīng)。
但這樣的禮物極少，愛德華-詹納的成功也很難復(fù)制。
人類對疫苗的研發(fā)進(jìn)入正常的軌道，應(yīng)該從法國科學(xué)家路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）算起，就是發(fā)明 “巴氏消毒法” 的巴斯德。
1865年，法國的的蠶絲業(yè)遭受重創(chuàng)，因為蠶卵得了一種奇怪的病。巴斯德負(fù)責(zé)對這場蠶病的研究。通過提出假設(shè)-設(shè)計實驗-實驗驗證，嚴(yán)謹(jǐn)、勤奮的巴斯德找到了蠶病的元兇：一種感染蠶的細(xì)菌，從而挽救了法國的蠶絲業(yè)。
利用同樣的思路，巴斯德發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致雞瘟的病菌。而且，巴斯德發(fā)現(xiàn)，這種病菌在實驗室培養(yǎng)一段時間后毒性會自然降低。再把這種毒性降低了的病菌接種到雞身上，雞只會有輕微的癥狀，但之后就有了對這種病菌的免疫力。就是利用這個方法，巴斯德發(fā)明了針對雞瘟的疫苗。
這就是減毒活疫苗，也是人類歷史上第一種在實驗室里制備出來的疫苗。和詹納的成功很難復(fù)制不同，巴斯德的成功為人類研發(fā)疫苗鋪設(shè)了一條康莊大道，越來越多的針對不同病原體的疫苗面世。
直到現(xiàn)在，一些常見的疫苗依然是減毒活疫苗，比如麻疹疫苗和風(fēng)疹疫苗。在新冠疫苗的研發(fā)里，美國的Codagenix公司的研發(fā)人員通過對新冠病毒的基因組進(jìn)行改造，產(chǎn)生了減毒的新冠病毒，這個減毒活疫苗目前已經(jīng)進(jìn)入了一期臨床試驗階段。
減毒活疫苗的優(yōu)勢是，它們帶有病原微生物的全部抗原，而且能夠在身體里繁殖，所以容易激起人體的免疫反應(yīng)。但減毒活疫苗的劣勢也很明顯，就是病原體能夠在人體內(nèi)繁殖，因此存在讓人得病的風(fēng)險，這一點對免疫力較低的人群更是如此。
為了消除減毒活疫苗的風(fēng)險，科研人員將病原微生物徹底殺死，然后再對人進(jìn)行接種，這就是滅活疫苗。
滅活疫苗依然保留著病原體的全部抗原，可以激起人體的免疫反應(yīng)。而且病原體不能在體內(nèi)繁殖，所以比較安全。
在現(xiàn)有的常見疫苗里，狂犬病疫苗、甲肝疫苗、百白破三聯(lián)疫苗等都是滅活疫苗。而正在研發(fā)的新冠疫苗，有四款滅活疫苗已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床試驗（見下表），其中三款來自中國，分別是武漢生物制品研究所、北京生物制品研究所和科興生物。
雖然滅活疫苗的安全性提高了，但它不能在體內(nèi)增殖，所以激起的有效免疫反應(yīng)相對有限，一般需要多次接種才能達(dá)到保護(hù)的效果。
隨著人類對感染性疾病發(fā)病機制的深入了解，更多疫苗的制備方法被發(fā)明了出來。
比如，如果我們知道了病原微生物感染所必需的關(guān)鍵蛋白分子，那么這個關(guān)鍵蛋白就可以作為疫苗。通過在實驗室里生產(chǎn)這種關(guān)鍵蛋白，然后將它作為疫苗對人進(jìn)行接種，使人體產(chǎn)生針對它的特異免疫反應(yīng)，就可以防止感染的發(fā)生。
這就是蛋白疫苗，也被叫做亞單位疫苗。一個大家熟悉的例子就是乙肝疫苗。通過基因工程的方法在實驗室里獲得乙肝表面抗原蛋白，然后將其接種給新生兒，極大地降低了乙肝感染的發(fā)生，在全世界拯救了無數(shù)的生命。
在正在研發(fā)的新冠候選疫苗，已經(jīng)有兩種蛋白疫苗進(jìn)入了三期臨床試驗階段。這里采用的關(guān)鍵蛋白分子，就是新冠病毒感染細(xì)胞時所必需的S蛋白。
因為不帶病原體的其它成分，蛋白疫苗比較安全。它也有缺點，單個蛋白的免疫原性比較弱，不容易激起強的免疫反應(yīng)，所以一般需要多次接種。
一個克服單個蛋白免疫原性較弱的方法，是通過表達(dá)載體將編碼候選蛋白的基因帶進(jìn)宿主細(xì)胞。這里用的載體是不會讓人得病的病毒，比如腺病毒。把編碼病原微生物關(guān)鍵蛋白的基因插入腺病毒的基因組里，然后在體外大量生產(chǎn)這種“改造”過的腺病毒，再將它作為疫苗接種到人體內(nèi)。
這就是病毒載體疫苗。這種疫苗也已經(jīng)投入了使用，比如針對埃博拉病毒的疫苗。目前正在研發(fā)的新冠候選疫苗中，有四種病毒載體疫苗也已經(jīng)進(jìn)入了三期臨床試驗階段，其中一種來自中國，由中國軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院與康希諾生物合作研發(fā)。
病毒載體疫苗的優(yōu)點是能激起較強的免疫反應(yīng)。但它同樣存在缺點，一方面，病毒的DNA有插入人體細(xì)胞基因組的可能，從而導(dǎo)致其它疾??；另一方面，一些人接種疫苗前可能就有針對腺病毒的免疫反應(yīng)，這種預(yù)存的免疫反應(yīng)會大大降低病毒載體疫苗的效果。
以上四種技術(shù)，都有經(jīng)過檢驗的成熟產(chǎn)品獲批上市，它們可以稱為傳統(tǒng)疫苗。不過，這些技術(shù)生產(chǎn)的疫苗，必須在實驗室進(jìn)行細(xì)胞培養(yǎng)才能獲得疫苗所需要的病毒或蛋白。所以，當(dāng)疫苗需要快速和大規(guī)模的生產(chǎn)時，這個特點就會成為一個瓶頸。
突破這一限制，核酸疫苗是一個方向。
核酸疫苗之所以能夠被快速大規(guī)模生產(chǎn)，是因為它們的制備不需要培養(yǎng)細(xì)胞，可以在實驗室里直接合成。
我們知道，作為疫苗的抗原一般是蛋白，那么DNA和mRNA為什么可以作為疫苗呢？作為遺傳物質(zhì)的DNA可以在細(xì)胞核里轉(zhuǎn)錄成信使RNA（mRNA），然后mRNA在細(xì)胞質(zhì)里按照遺傳密碼翻譯成蛋白質(zhì)。
對于核酸疫苗來說，將體外合成的編碼病原微生物關(guān)鍵蛋白的DNA或mRNA直接接種到人體內(nèi)，它們在人的細(xì)胞里被翻譯成蛋白質(zhì)，就能激起免疫反應(yīng) [2]。
核酸疫苗包括DNA疫苗和mRNA疫苗兩種。
先說DNA疫苗。一般而言，DNA疫苗是通過把編碼病原體關(guān)鍵蛋白的DNA插入到質(zhì)粒載體中來構(gòu)建的。帶有關(guān)鍵蛋白的DNA的質(zhì)粒在進(jìn)入人體細(xì)胞后先被轉(zhuǎn)錄成mRNA，然后再翻譯成病原體蛋白。
在目前研發(fā)的新冠疫苗里，由印度Zydus Cadila公司研發(fā)的DNA新冠疫苗已經(jīng)進(jìn)入二期臨床試驗階段 [1]。
DNA疫苗雖然能在實驗室里大量合成，但也有幾個缺點。一是DNA的免疫原性較弱；二是因為DNA轉(zhuǎn)錄成mRNA是在細(xì)胞核里完成，所以不僅需要讓DNA穿過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞，而且還要穿過核膜進(jìn)入細(xì)胞核；三是從DNA到蛋白質(zhì)還有一個轉(zhuǎn)錄成mRNA的中間步驟，多一個步驟就意味著復(fù)雜度的增加。相比于上面三個可以努力克服的缺點，第四個缺點就更加麻煩，因為進(jìn)入細(xì)胞核的DNA有插入人體細(xì)胞基因組的可能，這就存在引發(fā)其它疾病的風(fēng)險。
相比于DNA疫苗，同樣可以大量在體外合成的mRNA疫苗則沒有這些麻煩，因為mRNA沒有插入人體細(xì)胞基因組的可能，它是一種更加安全的疫苗。因此，mRNA疫苗被寄予厚望 [3]。
那么，集中了如此多優(yōu)點的mRNA疫苗，為什么還沒有被批準(zhǔn)使用過呢？
mRNA疫苗本身也有一些短板。
第一，和高度穩(wěn)定的DNA不同，mRNA非常不穩(wěn)定 [3]。
在細(xì)胞內(nèi)，DNA只有一個拷貝，需要穩(wěn)定的存在；而作為信使和中間產(chǎn)物的mRNA則是在需要的時候產(chǎn)生，在不需要的時候消失，所以必須能夠被降解。
第二，mRNA本身有較強的免疫原性，容易激活免疫系統(tǒng)。
具有較強的免疫原性是一把雙刃劍，它可能幫助產(chǎn)生有效的免疫反應(yīng)，但也可能因為讓免疫反應(yīng)走向另一個方向從而降低針對病原體關(guān)鍵蛋白的特異免疫反應(yīng)。至于這把雙刃劍具體效果，則可能因mRNA疫苗而異，所以需要根據(jù)具體情況做出調(diào)整。
第三，將mRNA導(dǎo)入細(xì)胞同樣是一個挑戰(zhàn)。
mRNA翻譯成蛋白這一過程是在細(xì)胞質(zhì)中進(jìn)行的，所以只需要讓mRNA通過細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)就行，但將高度不穩(wěn)定的mRNA導(dǎo)入細(xì)胞并不是一件容易的事情。
因為mRNA的巨大潛力和優(yōu)勢，研究人員為解決上面三點問題付出了不懈的努力。通過對mRNA進(jìn)行一定的修飾和改變，可以增強它的穩(wěn)定性和調(diào)整它的免疫原性；通過把mRNA包裹在一個可以和細(xì)胞膜融合的載體中，可以有效地把它導(dǎo)入到細(xì)胞質(zhì)中。
1990年，研究人員首次將體外合成的mRNA導(dǎo)入動物體內(nèi)，實驗取得了成功[4]。在之后的二三十年里，以上三點問題得到了較好的解決，為mRNA疫苗的誕生提供了技術(shù)保障。
在研發(fā)技術(shù)上不再有問題的mRNA疫苗之所以還沒有誕生，還有另外一方面的原因，這就是疫苗研發(fā)所必須走的流程。
一個疫苗要得到批準(zhǔn)使用，先要做臨床前試驗，也就是動物實驗。只有在動物身上顯示安全有效的疫苗才能進(jìn)入臨床試驗階段。
臨床試驗包括三期。
一期臨床試驗的對象一般是幾十個人，目的是確定疫苗的劑量，檢測疫苗的安全性，同時也測試是否可以激發(fā)針對病原體的免疫反應(yīng)。
二期臨床試驗的對象一般是幾百個人，包括不同的人群（比如老人，小孩），目的是測試疫苗在各人群里的反應(yīng)是否不同，同時再次驗證疫苗的安全性和激發(fā)免疫反應(yīng)的能力。
三期臨床實驗的對象則是幾千甚至幾萬人，目的是測試疫苗在自然條件下防止病原體感染的效果。要做到這一點，試驗對象會被隨機分成兩組，一組接種疫苗，一組接種安慰劑。這些都是在雙盲的情況下進(jìn)行的。隨后，這些試驗對象去照常生活。等到在正常的生活里被感染的試驗對象達(dá)到一定數(shù)量之后，就可以比較疫苗組和安慰劑組的感染發(fā)生的情況，計算出疫苗的保護(hù)效力。
一般而言，一個疫苗從設(shè)計到通過臨床試驗需要十幾年的時間，而且只有一小部分疫苗能夠順利通過所有的試驗得到批準(zhǔn)。所以，對研發(fā)疫苗的公司來說，研制新的疫苗是一個耗時費力而且高風(fēng)險的過程。
但新冠疫情讓事情發(fā)生了變化，極大地加快了疫苗誕生的步伐。
一方面，全球新冠大流行，讓世界急需在短期內(nèi)生產(chǎn)出大量的疫苗，最能符合這一點的就是核酸疫苗，尤其是更加安全的mRNA疫苗。另一方面，因為新冠疫苗需求的緊迫性，政府對新冠疫苗研發(fā)給予了支持，包括資金和政策兩個層面。
美國Moderna公司開發(fā)的mRNA新冠疫苗就是一個很好的例子。
1月初，中國科學(xué)家公布了新冠病毒的基因序列。1月23日，中科院武漢病毒研究所石正麗小組通過bioRxiv預(yù)印版報道了新冠病毒的S蛋白在感染中起到了關(guān)鍵的作用 [5]。幾天之后的1月底，Moderna公司就設(shè)計出了以新冠病毒S蛋白為靶點的mRNA疫苗。
在美國政府提供的10億美元支持下，Moderna公司在三月份完成了mRNA新冠疫苗的動物實驗，在猴子身上證明了它的有效性，并隨即開始了一期臨床試驗。
新冠病毒在歐美國家造成的嚴(yán)重疫情，促使通常耗時最長的三期臨床試驗時間大大縮短。Moderna公司在7月底開始的三期臨床試驗，幾個月后就有了初步的結(jié)果。11月16日，Moderna公司公布了他們研發(fā)的新冠疫苗mRNA-1273的三期臨床的初步結(jié)果，其保護(hù)效率高達(dá)94.5% [1]。
同樣在1月底就設(shè)計出了mRNA新冠疫苗的還有德國公司BioNTech。它和美國輝瑞公司合作的mRNA新冠疫苗的臨床試驗雖然在5月份才開始啟動，但通過合并一、二期，和二、三期臨床試驗的方式，他們開發(fā)的BNT162b2成為了世界上首個完成了三期臨床試驗的新冠候選疫苗。
11月20日，BioNTech和輝瑞公司向美國食品和藥品管理局（FDA）提出了緊急使用的申請。這個申請的審批預(yù)計在12月中旬完成 [6]。
如果審批通過，這款mRNA疫苗將成為人類歷史上的第一個mRNA疫苗。
目前，歐盟已經(jīng)向BioNTech和輝瑞公司下了一個三億支疫苗的訂單，一旦這款疫苗在十二月通過了審批，年底之前將有一大批人可以得到接種。而且，因為BioNTech、輝瑞和Moderna公司的這兩款mRNA新冠疫苗在三期臨床試驗的成功和領(lǐng)先，一個很可能的結(jié)果是mRNA新冠疫苗將主導(dǎo)歐美國家的新冠疫苗市場。
BioNTech公司CEO Sahin 認(rèn)為，如果更多的疫苗能夠在明年三月前被批準(zhǔn)使用，明年秋天將有60-70%左右的人得到新冠疫苗的接種，從而達(dá)到群體免疫的水平 [7]。
當(dāng)然，因為這是mRNA疫苗的首次應(yīng)用，即使通過FDA的緊急使用審批，mRNA新冠疫苗的有效性和安全性仍需在實際使用中去進(jìn)一步驗證。對于人類歷史上第一次出現(xiàn)的mRNA疫苗，我們應(yīng)該保持謹(jǐn)慎的樂觀。
mRNA新冠疫苗的出現(xiàn)，除了幫助世界抵抗緊迫的疫情外，還極大地推動了疫苗研發(fā)這一領(lǐng)域的進(jìn)展。一個可以預(yù)測的事件是，這種可以快速生產(chǎn)、成本低廉的疫苗將出現(xiàn)在更多的疾病領(lǐng)域，為人類的健康帶來福音。從某種意義上來說，新冠病毒的出現(xiàn)，加速了mRNA疫苗的誕生，從此疫苗研發(fā)領(lǐng)域進(jìn)入了新的紀(jì)元。
制版編輯 | 盧卡斯
