（圖源：www.arcgis.com）
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新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）導(dǎo)致的疾病（COVID-19）仍然在以每天新增7-10萬感染人數(shù)的速度增長。
在人類完全戰(zhàn)勝病毒之前，對治療藥物的研發(fā)不能停。在探索治療藥物的過程中，中國科學(xué)院武漢病毒所早期的一項研究起到了關(guān)鍵作用。因為該研究直接指向了兩個藥物：瑞德西韋和氯喹。瑞德西韋在中國的研究顯示無效，但在美國的兩項關(guān)鍵研究中均顯示出非常明顯的效果。該藥已經(jīng)在美國獲得“緊急使用”授權(quán)，在日本獲得批準應(yīng)用于COVID-19治療，歐洲和韓國則強烈要求生產(chǎn)商的供應(yīng)。而另外一個明星藥物氯喹/羥氯喹則經(jīng)歷了從神藥到有害的過山車。氯喹/羥氯喹是曾經(jīng)一個給人們帶來了巨大希望的藥物：便宜、易得且早期研究顯示出明顯效果；以至于美國總統(tǒng)Trump不僅親自帶藥，多次鼓吹氯喹/羥氯喹是“醫(yī)藥史上最大的改變游戲規(guī)則的藥物”；更身體力行，宣稱自己正在口服羥氯喹預(yù)防COVID-19。但后期越來越多研究顯示，氯喹/羥氯喹治療COVID-19不僅無效，還增加住院COVID-19患者病死率，并增加室性心律失常發(fā)生率。
因為一系列氯喹治療COVID-19無效且毒副作用極大的結(jié)果，2020年5月25日，世界衛(wèi)生組織總干事譚德塞宣布，WHO暫停羥氯喹治療COVID-19的臨床試驗中；2020年5月26日，法國禁止氯喹/羥氯喹用于治療新冠肺炎。在這一背景下，鐘南山院士研究團隊新發(fā)表的一篇文章，就備受矚目。
鐘南山院士研究團隊在National Science Review雜志發(fā)表了一項多中心氯喹治療COVID-19的臨床研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)每日口服2次500mg氯喹可以非常顯著縮短患者病毒載量時間和發(fā)熱時間，并且口服一次氯喹也有效；氯喹組和對照組發(fā)生的不良事件沒有差別。由此，研究者認為氯喹治療COVID-19患者有效。該論文的題目是“Preliminary evidence from a multicenter prospective observational study of the safety and efficacy of chloroquine for the treatment of COVID-19”，發(fā)表于2020年5月28日。該研究為多中心前瞻性觀察性研究，共有廣東和武漢12家醫(yī)院的197例完成研究的患者，另外入組176例患者作為歷史對照。
（圖1. 研究流程圖）
入組的患者均為18歲以上，病情嚴重程度以中度為主。具體見表1。
（表1. 患者的臨床特點）
治療方案：氯喹組患者分別口服氯喹500mg日日兩次（全量）或者一次（半量），療程不超過10天。如無特殊說明，下述數(shù)據(jù)均為全量用藥的情況。
主要結(jié)局指標是檢測不到新冠病毒RNA的時間。次要結(jié)局指標是第10天和第14天時檢測不到病毒RNA的患者比例、住院時間、發(fā)熱持續(xù)時間和不良事件。氯喹治療使得檢測不到病毒RNA的中位數(shù)時間縮短5.4天（正文。摘要和圖1中為6天，編者注），顯著少于對照組（p ＜ 0.0001）。到第10天時，氯喹治療組有91.4%患者檢測不到病毒，而對照組為57%；
到第14天時，氯喹治療組有95.9%患者檢測不到病毒，而對照組則為79.6%。
（表2）
如補充圖1所示，氯喹治療后，患者發(fā)熱時間明顯縮短（p = 0.0029）。
（補充圖1）
（補充圖2）
如圖3所示，羥氯喹500mg日一次口服亦有明顯效果。
（圖3）
6. 氯喹治療組和對照組發(fā)生的不良事件無差別
如表3所示53例（26.9%）氯喹500mg日兩次口服治療組患者和57例（32.4%）非氯喹治療組患者出現(xiàn)不良事件，兩組差別無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中無患者死亡。未記錄到在其他研究中氯喹治療后出現(xiàn)的心律失調(diào)。氯喹半量治療組不良事件較日一次口服組降低40%。但研究者未與對照組進行比較。
（圖3. 患者出現(xiàn)的不良事件）
鐘南山院士團隊的研究顯示，500mg氯喹日兩次口服（全量）治療后COVID-19患者能更快、更高比例清除病毒，使患者更快恢復(fù)體溫；且發(fā)生的不良事件與對照組無差別，未出現(xiàn)嚴重不良事件。500mg氯喹日一次（半量）口服也同樣有效，且不良事件較全量組降低40%。鑒于該藥便宜且易得，該研究結(jié)果有非常好的臨床應(yīng)用價值。這個結(jié)果與美國主導(dǎo)多國參與共96,032名住院COVID-19患者的研究完全相反。在該研究中，研究者發(fā)現(xiàn)四組含氯喹治療均增加住院患者病死率，而服用氯喹或羥氯喹成為了病死率增加的危險因素。其氯喹用量平均為765mg/日。其中對照組病死率為9·3％；而羥氯喹組病死率為18·0％（HR 1·335），羥氯喹+大環(huán)內(nèi)酯組為23·8％（HR 1·447），氯喹組為16·4%（HR 1·365），氯喹+大環(huán)內(nèi)酯組為22.2%（HR 1.368）。另外，研究者特意強調(diào)，氯喹治療還可誘發(fā)室性心律失常。與對照組新發(fā)室性心律失常發(fā)生率（0·3％）相比，羥氯喹組發(fā)生率為6·1％；羥氯喹+大環(huán)內(nèi)酯為8·1％；氯喹為4·3％；氯喹+大環(huán)內(nèi)酯為6·5％。由此，美國主導(dǎo)的研究指出氯喹或羥氯喹治療增加住院COVID-19患者病死率，并增加室性心律失常發(fā)生率。美國主導(dǎo)的研究對象為住院患者，可能相對病情更嚴重。而中國研究對象主要是病情中度COVID-19患者。如果這一推測成立，則目前更客觀的結(jié)論可能是：氯喹治療中度COVID-19有效，但治療重度患者無效。中國研究中氯喹治療劑量為500mg日兩次口服，每日劑量達1000mg，而美國研究中平均用藥劑量為765mg/日。但中國研究中顯示500mg的口服劑量也有效。中國研究顯示，氯喹全量組（26.9%）與對照組（32.4%）出現(xiàn)不良事件的比例無差別；甚至氯喹半量組出現(xiàn)的不良事件比全量組還要低40%，意味著才10.76%，顯然明顯低于對照組。對于美國研究組中出現(xiàn)的非常高比例的心律失常（6.1%，對照組0.3%），本研究中未見報告。
鐘南山院士團隊的研究顯示，氯喹兩種劑量治療COVID-19均有效，且不增加不良事件。該研究與美國主導(dǎo)的研究結(jié)果完全不同。后者顯示氯喹治療COVID-19住院患者無效且增加患者病死率，并且非常顯著增加心律失常的發(fā)生。▲轉(zhuǎn)載聲明：本文轉(zhuǎn)載自「Hanson臨床科研」。
