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NEJM重磅：美國首項瑞德西韋臨床試驗初步結(jié)果正式發(fā)表，作者解釋備受爭議的臨床終點修改問題

2020/06/02
導讀
美國國立過敏和傳染病研究所主持的雙盲、隨機、安慰劑對照的瑞德西韋治療成人住院Covid-19患者的國際多中心臨床試驗初步結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學雜志》在線發(fā)表，其結(jié)果表明瑞德西韋治療組患者恢復更快。

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圖片來源于unplush.com


注：本文轉(zhuǎn)載自NEJM醫(yī)學前沿，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。


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北京時間5月23日凌晨，美國國立過敏和傳染病研究所（NIAID）主持的雙盲、隨機、安慰劑對照的瑞德西韋治療成人住院Covid-19患者的國際多中心臨床試驗初步結(jié)果在《新英格蘭醫(yī)學雜志》（NEJM）在線發(fā)表，其結(jié)果表明瑞德西韋治療組患者恢復更快（中位天數(shù)11天vs 15天）。

 

這與NIAID所長福奇（Anthony Fauci）以新聞發(fā)布會方式宣布其主要結(jié)果相距25天。彼時，業(yè)界對NIAID這項名為ACCT-1的臨床試驗在試驗進行中更改主要結(jié)局提出異議。

 

對此，作者在這篇NEJM論文的方法和討論部分解釋，該試驗在2月份完成設(shè)計，但隨后人們逐步認識到Covid-19病程遠長于原來的預期，參與試驗的統(tǒng)計學家因此在3月22日認為原定主要結(jié)局“第15天瑞德西韋組與安慰劑組患者的臨床病情差異”可能無法準確評估兩組差異，因而建議改變評估終點。

 

作者強調(diào)，統(tǒng)計師是獨立提出更改建議的，它們“不知曉治療分組并且不知曉結(jié)局數(shù)據(jù)”；對于人們了解不多的疾病，確實存在改變結(jié)局評估方式或結(jié)局指標的先例，而且原定終點、現(xiàn)在的次要終點也最終被證明具有統(tǒng)計學顯著性。

 

我們在此發(fā)布該文的全文翻譯。更多信息，請關(guān)注NEJM醫(yī)學前沿官網(wǎng)、APP和微信小程序。

                              

瑞德西韋治療Covid-19的初步報告

Remdesivir for the Treatment of Covid-19 — Preliminary Report

摘 要

背景

人們已經(jīng)對治療2019冠狀病毒病（Covid-19）的數(shù)種藥物進行了評估，但所有藥物都未被發(fā)現(xiàn)有效。


方法 

我們開展了一項隨機、安慰劑對照、雙盲試驗，對確診下呼吸道受累的住院Covid-19成年患者靜脈輸注瑞德西韋（remdesivir）?；颊弑浑S機分配接受瑞德西韋治療（第1天給予200 mg負荷劑量，然后每天給予100 mg，連續(xù)治療最多9天）或安慰劑治療（最多10天）。主要結(jié)局是恢復時間，其定義為從醫(yī)院出院或僅為控制感染而住院。


結(jié)果

共計1063例患者接受了隨機分組。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會發(fā)現(xiàn)瑞德西韋組患者恢復時間縮短，基于這一結(jié)果，其建議提前對結(jié)果揭盲。隨機分組后，共1059例（瑞德西韋組538例，安慰劑組521例）患者的初步結(jié)果可供分析，顯示瑞德西韋治療組中位恢復時間為11天（95%置信區(qū)間[CI]為9~12），而安慰劑組為15天（95% CI，13~19）（恢復速度率比，1.32；95% CI，1.12~1.55；P<0.001）。應用Kaplan-Meier曲線估計14天內(nèi)死亡率，瑞德西韋組為7.1%，安慰劑組為11.9%（死亡風險比為0.70；95% CI，0.47~1.04）。隨機化患者中，瑞德西韋組有114例發(fā)生了嚴重不良事件（在541例患者中占比21.1%），安慰劑組有141例發(fā)生了嚴重不良事件（在522例患者中占比27.0%）。


結(jié)論

在因Covid-19住院并且確診下呼吸道感染的成年患者中，在縮短恢復時間方面，瑞德西韋優(yōu)于安慰劑。（由美國國立過敏和傳染病研究所及其他機構(gòu)資助；ACCT-1在ClinicalTrials.gov注冊號為NCT04280705。）


嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2（SARS-CoV-2）是一種新型冠狀病毒，最早于2019年12月被確認為一種呼吸道疾病——2019冠狀病毒病或Covid-19的病原體[1]。人們已經(jīng)對治療Covid-19的數(shù)種藥物進行了評估，但所有藥物均無效[2,3]。瑞德西韋（GS-5734）是一種病毒RNA依賴的RNA聚合酶抑制劑，對SARS-CoV和中東呼吸綜合征（MERS-CoV）有抑制作用[4-7]。體外試驗發(fā)現(xiàn)該藥可以抑制SARS-CoV-2，因此人們在疫情早期認為該藥物是治療Covid-19很有前景的候選藥物[8]。此外，在非人類靈長類動物研究中，在接種MERS-CoV后12小時給予瑞德西韋可降低肺內(nèi)病毒載量并減輕肺損傷[9,10]。

為評估這一推測的有效研究性藥物在實驗室確診的Covid-19成年住院患者中的臨床療效和安全性，我們設(shè)計了一個適應性臨床試驗平臺，可快速開展一系列3期、隨機、雙盲、安慰劑對照試驗。在適應性Covid-19治療試驗（Adaptive Covid-19 Treatment Trial，ACTT-1）的第一階段中，我們對瑞德西韋與安慰劑進行了比較，現(xiàn)將初步結(jié)果報告如下。

方法


試驗設(shè)計

ACTT-1試驗患者入組從2020年2月21日開始，到2020年4月19日結(jié)束。共60個試驗參與單位和13個分支機構(gòu)，具體如下：美國（45個）、丹麥（8個）、英國（5個）、希臘（4個）、德國（3個）、韓國（2個）、墨西哥（2個）、西班牙（2個）、日本（1個）和新加坡（1個）。符合入組條件的患者以1:1的比例隨機分組，分別接受瑞德西韋或安慰劑治療。我們根據(jù)患者入組地點和疾病嚴重程度對患者進行分層（有關(guān)分層標準的詳細信息，請參見補充附錄，該補充附錄與全文可在NEJM.org獲?。?/span>。

第1天靜脈輸注瑞德西韋200 mg負荷劑量，之后從第2天至第10天每天靜脈輸注100 mg維持劑量，或直至患者出院或死亡為止。安慰劑與研究性藥物給藥時間表和體積相匹配。由于歐洲和歐洲之外一部分研究機構(gòu)缺乏匹配的安慰劑，所以這些單位使用了生理鹽水。我們用不透明的袋子將輸液容器和輸液管包裹，以保證試驗設(shè)盲狀態(tài)。所有患者均按照試驗參與醫(yī)院的治療標準接受支持治療。如果醫(yī)院有針對Covid-19其他治療方法的書面規(guī)定或指南，則患者可以接受這些治療方案。如果醫(yī)院沒有書面規(guī)定或指南，從第1天到第29天禁止給予其他試驗性治療藥物或超適應證使用市售藥物作為Covid-19針對性治療藥物（但不排除此類藥物在參加試驗之前可能被使用）。

試驗方案獲得了各家參與單位的機構(gòu)審查委員會批準（或由中心機構(gòu)審查委員會批準），并由獨立的數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會進行監(jiān)督。所有患者均簽署知情同意書，如果患者無法簽署知情同意書，則由其合法授權(quán)代表簽署。關(guān)于試驗設(shè)計、實施、監(jiān)督以及分析的全部信息列于研究方案和統(tǒng)計分析計劃中（可在NEJM.org獲取）。

試驗流程

在患者住院期間，從第1天到第29天，我們每天均對患者進行評估。每天按照8分等級量表（后文介紹）和國家早期預警評分（National Early Warning Score）對患者的病情進行記錄[11,12]。從第一天開始，我們便記錄所有的嚴重不良事件和代表事件嚴重程度升級的3級或4級不良事件，并記錄所有2級及以上級別的可疑藥物相關(guān)超敏反應。（關(guān)于試驗流程的完整介紹請參閱補充附錄。）

統(tǒng)計學分析

主要分析是采用分層對數(shù)秩檢驗對瑞德西韋與安慰劑的恢復時間進行比較，并按疾病嚴重程度進行分層（關(guān)于統(tǒng)計學分析計劃的更多詳情，請參見補充附錄。）

主要結(jié)局指標是恢復時間，其定義為入組后28天內(nèi)病情恢復的第一天，此時患者需符合8分等級量表的第1、2或3分標準。等級量表如下所示：1，未住院，活動不受限制；2，未住院，活動受限制，需要居家吸氧或兩者兼而有之；3，住院，不需要吸氧，并且不需要治療（為了控制傳染延遲出院而采取此方法）；4，住院，不需要吸氧，但需要持續(xù)治療（Covid-19相關(guān)或其他疾病）；5，住院，需要任何形式的氧氣支持；6，住院，需要無創(chuàng)通氣或高流量吸氧；7，住院，接受有創(chuàng)機械通氣或體外膜氧合（ECMO）治療；8，死亡。

其他結(jié)局包括入組后14和28天的死亡率以及試驗期間發(fā)生的3級和4級不良事件和嚴重不良事件。我們分析計劃中預先設(shè)定亞組，亞組的設(shè)定系根據(jù)性別、疾病嚴重程度（用于分層并根據(jù)入組時的等級量表確定），年齡（18至39歲，40至64歲或65歲及以上）以及隨機分組前的癥狀持續(xù)時間（≤10天或> 10天）（關(guān)于試驗方法的更多信息，請參閱研究方案）。

我們最初將主要結(jié)局設(shè)定為第15天瑞德西韋組與安慰劑組患者的臨床病情差異，臨床病情根據(jù)8分等級量表判斷。在更改主要結(jié)局之后，原先的主要結(jié)局變更為次要結(jié)局。該項變更是由本項試驗的統(tǒng)計學家于2020年3月22日提出的，他們不了解治療分組情況，也不了解結(jié)局數(shù)據(jù)。當提議進行此更改時，已有72例患者入組，尚無中期分析數(shù)據(jù)。試驗方案的修正于2020年4月2日完成，此時我們未獲得任何試驗結(jié)局數(shù)據(jù)，也未獲得任何中期分析數(shù)據(jù)。我們根據(jù)試驗以外的信息變化而決定變更主要結(jié)局；這些外部信息表明Covid-19病程可能比之前認為的要長得多。

2020年4月27日，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會審核了結(jié)果。我們最初計劃該項評估屬于中期分析。由于患者入組速度很快，在此次數(shù)據(jù)審核時患者入組已經(jīng)完成，但隨訪仍在進行中。數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會的報告基于2020年4月22日數(shù)據(jù)收集截止日期，此時總共記錄了482例患者恢復（超出了該試驗所需的預計恢復例數(shù)），并有81例死亡。當時，數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會建議將主要結(jié)局的初步分析報告和鎖定的安全報告中的死亡率數(shù)據(jù)提交給國立過敏和傳染病研究所（NIAID）的試驗小組成員。這些結(jié)果隨后得以公開；如果患者需要（例如病情惡化），主治醫(yī)師可以要求獲知尚未完成29天治療患者的分組信息，并且允許安慰劑組中的患者接受瑞德西韋治療。本報告總結(jié)了這項正在進行的試驗的初步結(jié)果。

結(jié)果


患者

1107例患者接受了入組資格評估，其中1063例接受了隨機分組。瑞德西韋有541例患者，安慰劑組為522例（圖1）。在分配至接受瑞德西韋治療的患者中，有531例患者（98.2%）接受了指定治療。49例患者在第10天之前停止接受瑞德西韋治療，原因是患者出現(xiàn)死亡之外的不良事件或嚴重不良事件（36例患者）或患者退出試驗（13例）。在分配至安慰劑組患者中，有518例患者（99.2%）接受了安慰劑治療。53例患者在第10天之前停止接受安慰劑治療，原因是患者出現(xiàn)死亡之外的不良事件或嚴重不良事件（36例患者）或患者退出試驗（15例），或者是因為發(fā)現(xiàn)該患者不符合試驗入組資格（2例）。

截至2020年4月28日，瑞德西韋組和安慰劑組分別共計391例和340例患者完成了為期29天的試驗、已恢復或死亡。瑞德西韋組和安慰劑組分別有8例和9例患者在試驗的第29天之前退出試驗。兩組分別有132例患者和169例患者尚未恢復并且尚未完成第29天隨訪。分析群體包括1059例患者，他們至少有一些基線后的數(shù)據(jù)可供分析（瑞德西韋組為538例，安慰劑組為521例）。1063例患者中有4例患者在數(shù)據(jù)庫鎖定時缺少基線后數(shù)據(jù)，因而被排除在主要分析之外。

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圖1. 患者入組與隨機化。

患者平均年齡為58.9歲，男性占64.3%（表1）。根據(jù)試驗期間Covid-19流行病學的發(fā)展，北美招募了79.8%的患者，歐洲為15.3%，亞洲為4.9%（表S1）。總體而言，53.2%的患者為白種人，20.6%為黑種人，12.6%為亞裔，另有13.6%的患者判定為其他族裔或者未報告。249例患者（23.4%）為西班牙裔或拉丁裔。試驗入組時，大多數(shù)患者患有預先設(shè)定的合并癥中的一種（27.0%）或兩種或兩種以上（52.1%），最常見的是高血壓（49.6%），肥胖（37.0%）和2型糖尿病（29.7%）。

表1. 基線時人口統(tǒng)計學特征與臨床特征*。

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* 加減值表示平均值±標準差。由于舍入，百分比相加可能不等于100。IQR表示四分位間距。基線特征完整列表可在補充附錄獲取。
? 種族和民族由患者報告。其他種族和民族患者數(shù)量列于補充附錄表S1。
? 截至2020年4月28日，15例患者缺少癥狀發(fā)作數(shù)據(jù)；133例患者缺少合并疾病數(shù)據(jù)；10例患者數(shù)據(jù)不完整。

從癥狀出現(xiàn)到隨機分組之間的中位天數(shù)為9（四分位間距6~12）。根據(jù)補充附錄中的定義，943例（88.7%）患者的病情判定為嚴重；共計272例（25.6%）患者符合等級量表中的7分標準，197例符合（18.5%）6分標準，421例（39.6%）符合5分標準，127例（11.9%）符合4分標準。46例（4.3%）患者缺少入組時的量表評分數(shù)據(jù)。瑞德西韋組和安慰劑組基線特征未見實質(zhì)性失衡。

主要結(jié)局

瑞德西韋組患者恢復時間比安慰劑組短（瑞德西韋組中位數(shù)為11天，而安慰劑組為15天；恢復速度率比為1.32；95%置信區(qū)間[CI]，1.12~1.55；P < 0.001；1059例患者[圖2和表2]）。對于基線時病情等級量表評分為5的患者（421例），恢復速度率比為1.47（95% CI，1.17~1.84）；對于基線時病情等級量表評分為4的患者（127例）和基線評分為6的患者（197例），恢復速度率比估計值分別為1.38（95% CI，0.94~2.03）和1.20（95% CI，0.79~1.81）。入組時接受機械通氣或ECMO的患者（基線病情等級量表評分為7；272例患者）的恢復速度率比為0.95（95% CI，0.64~1.42）。

基線時病情等級量表評分與治療交互作用的統(tǒng)計學檢驗未見顯著性。將基線時病情等級量表評分作為分層變量對統(tǒng)計學分析進行調(diào)整，以評估這些變量對主要結(jié)局的總體影響（基線時每一評分類別中患者的百分比），這種分析得出了相似的治療-效應估計值（恢復的率比1.31；95% CI，1.12~1.54；1017例患者）。補充附錄表S2顯示了基線時輕度至中度患者與嚴重患者的比較結(jié)果。在癥狀出現(xiàn)10天內(nèi)接受隨機分組的患者恢復速度率比為1.28（95% CI，1.05~1.57；664例患者），而在癥狀出現(xiàn)10天后接受隨機分組的患者恢復速度率比為1.38（95% CI，1.05~1.81；380例患者）（圖3）。

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圖2. 累計恢復患者的Kaplan–Meier估計值。
圖A，總體患者；圖B，基線時量表評分為4的患者（未吸氧）；圖C，基線評分為5的患者（吸氧）；圖D，基線評分為6的患者（高流量吸氧或無創(chuàng)機械通氣）；圖E，基線評分為7的患者（接受機械通氣或ECMO）。

表2. 意向性治療人群總體結(jié)局以及不同量表評分患者結(jié)局。

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* P值和置信區(qū)間未經(jīng)過多重比較調(diào)整。NE表示無法估計。
? 采用分層Cox模型計算恢復速度率比和危險比；采用分層對數(shù)秩檢驗計算這些比值的P值?；謴退俣嚷时却笥?表示瑞德西韋有效；危險比小于1表示瑞德西韋有效。
? 第15天的量表評分是該患者在此前日期的量表評分中最差的結(jié)果。在瑞德西韋組中，103例患者在數(shù)據(jù)庫鎖定時缺少第15天就診時的量表評分（病情輕度至中度者11例，病情嚴重者92例）。在安慰劑組中，有109例患者在數(shù)據(jù)庫鎖定時缺少第15天就診時量表評分（病情輕度至中度者12例，病情嚴重者97例）。兩例患者在隨機分組后15天死亡，被納入量表評分分析中，但在第14天的死亡率估計中未計算在內(nèi)。等級量表如下所示：1，未住院，活動不受限制；2，未住院，活動受限制，需要居家吸氧或兩者兼而有之；3，住院，不需要吸氧，并且不需要治療（為了控制傳染延遲出院而采取此方法）；4，住院，不需要吸氧，但需要持續(xù)治療（Covid-19相關(guān)或其他疾?。?，住院，需要任何形式的氧氣支持；6，住院，需要無創(chuàng)通氣或高流量吸氧；7，住院，接受有創(chuàng)機械通氣或體外膜氧合（ECMO）治療；8，死亡。我們使用比例優(yōu)勢模型計算比值比和P值。比值比大于1表示瑞德西韋有效。

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圖3. 不同亞組的恢復時間。
置信區(qū)間寬度未經(jīng)多重比較調(diào)整，因此無法推斷治療效果。種族和民族由患者自行報告。

關(guān)鍵的次要結(jié)局

根據(jù)第15天隨訪時的比例模型，瑞德西韋組患者獲得病情量表評分改善的概率高于安慰劑組（改善的比值比為1.50；95% CI，1.18~1.91；P=0.001；844例患者）（表2和圖S5）。瑞德西韋組的死亡率在數(shù)值上低于安慰劑組，但差異不顯著（死亡風險比為0.70；95% CI為0.47~1.04；1059例患者）。利用Kaplan-Meier曲線對瑞德西韋組和安慰劑組的14天死亡率進行估計，兩組分別為7.1%和11.9%（表2）。鑒于仍有大量患者尚未完成第29天隨訪，因此初步分析未報告Kaplan–Meier估計的28天死亡率。根據(jù)基線時病情量表評分進行調(diào)整，分析結(jié)果表明死亡危險比為0.74（95% CI，0.50~1.10）。

安全性結(jié)局

瑞德西韋組和安慰劑組分別有114例（21.1%）和141例（27.0%）發(fā)生嚴重不良事件（表S3）；其中4例事件（每組2例）被研究人員判定為與瑞德西韋或安慰劑有關(guān)。瑞德西韋組出現(xiàn)28例呼吸衰竭的嚴重不良事件（占患者的5.2%），安慰劑組有42例（占患者的8.0%）。安慰劑組出現(xiàn)急性呼吸衰竭、低血壓、病毒性肺炎和急性腎損傷的比例略高于瑞德西韋組。根據(jù)研究單位的判斷，所有死亡病例均與治療分組無關(guān)。

瑞德西韋組有156例患者（28.8%）發(fā)生了3級或4級不良事件，安慰劑組有172例（33.0%）發(fā)生了3級或4級不良事件（表S4）。瑞德西韋組最常見不良事件包括貧血或血紅蛋白降低（43例[7.9%]，安慰劑組為47例[9.0%]），急性腎損傷、腎小球濾過率估計值降低或肌酐清除率降低或血肌酐水平升高（40例[7.4%]，安慰劑組為38例[7.3%]）；發(fā)熱（27例事件[5.0%]，安慰劑組為17例[3.3%]）；高血糖或血糖水平升高（22例[4.1%]，安慰劑組為17例[3.3%]）；丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高或二者均升高（22例事件[4.1%]，而安慰劑組為31例事件[5.9%]）。除此之外，瑞德西韋組和安慰劑組不良事件發(fā)生率沒有顯著差異。 

討論


本試驗的初步結(jié)果提示，在Covid-19住院患者治療中，10天療程的瑞德西韋治療優(yōu)于安慰劑。在至恢復的天數(shù)（中位數(shù)，11天 vs. 15天；恢復率比，1.32[95% CI，1.12~1.55]）和第15日時根據(jù)等級量表評分的恢復（比值比，1.50；95% CI，1.18~1.91）方面，可以觀察到這種益處。雖然試驗當時仍在進行，但數(shù)據(jù)和安全監(jiān)察委員會建議將結(jié)果向NIAID試驗團隊成員揭盲，隨后試驗團隊成員決定將結(jié)果公開。鑒于瑞德西韋研究結(jié)果的重要性，這些發(fā)現(xiàn)被認為對仍在參與試驗的患者以及那些可能受益于瑞德西韋治療的本試驗以外患者的治療具有迫切意義。

這種益處在基線等級量表評分為5分（需要吸氧）的患者中最為明顯，這一結(jié)果極有可能是由于此類患者的樣本量較大（因為治療與基線等級量表評分的交互作用檢驗并不顯著）?；€等級量表評分4分（未接受吸氧）、6分（接受高流量吸氧）和7分（接受ECMO或機械通氣）的置信區(qū)間較寬。我們注意到，7分患者的中位恢復時間無法估計，這提示隨訪時間可能太短，無法評估這一亞組。在全部隊列完成28天的隨訪后，將進行更多的結(jié)局（例如至等級量表評分改善1或2分的時間）分析，這可能為這一關(guān)鍵亞組的治療提供額外信息。我們的研究結(jié)果強調(diào)了在肺部疾病發(fā)展到需要機械通氣之前識別Covid-19病例并開始抗病毒治療的必要性。

應當將我們試驗的結(jié)果與中國納入237例患者（瑞德西韋組158例和安慰劑組79例）的一項隨機試驗結(jié)果進行比較[13]。在中國的試驗中，在瑞德西韋組和對照組中，至臨床改善時間（定義為至等級量表評分改善2分的時間）分別為21.0天（95% CI，13.0~28.0）和23.0天（95% CI，15.0~28.0），臨床改善風險比為1.23（95% CI，0.87~1.75）。該試驗使用6分等級量表，第14日時等級量表評分改善的合并比值比為1.25（95% CI，0.76~2.04）。該試驗未能完成全部受試者入組（由于疫情結(jié)束），統(tǒng)計學功效低于本試驗（由于樣本量較小和2:1隨機分組），未能證明瑞德西韋有任何統(tǒng)計上顯著的臨床獲益。

本試驗主要結(jié)局在2020年4月2日的試驗方案第3版中進行了更改，從第15日8分等級量表評分的比較變?yōu)榻刂恋?9日至恢復時間的比較。在2020年2月設(shè)計本試驗時，對Covid-19自然臨床病程知之甚少。最新數(shù)據(jù)提示，Covid-19病程比以前所知更長，這引起了對第15日單次評估是否會遺漏第15日后結(jié)局差異的擔心。該修訂是在2020年3月22日，由不知曉治療分組并且不知曉結(jié)局數(shù)據(jù)的試驗統(tǒng)計學家提出的；當提出這一修改時，研究已納入72例患者。雖然對已充分了解的疾病而言，主要結(jié)局改變并不常見，但人們認識到，在某些試驗中，例如涉及不甚了解的疾病的試驗，根據(jù)情況，可能需要改變結(jié)局的評估方式，或者可能需要不同的結(jié)局指標[14]。最初的主要結(jié)局成為關(guān)鍵次要終點。最后，在瑞德西韋組和安慰劑組之間，主要終點和關(guān)鍵次要終點的結(jié)果都有顯著差異。

這次試驗遇到了許多挑戰(zhàn)。本試驗是在出行受限時期進行的，醫(yī)院也限制非必要人員進入，培訓、研究中心啟動訪視和監(jiān)查訪視通常是遠程進行的。研究人員經(jīng)常被分配其他臨床工作，而部分研究人員患病使研究資源緊張。許多研究中心沒有足夠個人防護設(shè)備和與試驗有關(guān)的用品，例如拭子。然而，研究團隊積極地尋找創(chuàng)造性的解決方案來克服這些挑戰(zhàn)。

美國食品藥品管理局已批準了瑞德西韋的緊急使用授權(quán)，用于治療重癥Covid-19成人和兒童患者。我們的初步報告旨在為考慮使用瑞德西韋的臨床醫(yī)師提供信息。我們正在等待納入的最后1063例患者的最后訪視、數(shù)據(jù)錄入、監(jiān)查和數(shù)據(jù)鎖定，之后將提供更新的結(jié)果。為確保報告結(jié)果的準確度，我們評估了從2020年5月18日起的現(xiàn)有數(shù)據(jù)的主要結(jié)局、關(guān)鍵次要結(jié)局和死亡結(jié)果。結(jié)果與本文結(jié)果部分中報告的結(jié)果相似。我們必須對整個試驗人群進行全面的統(tǒng)計學分析，以充分了解本試驗中的瑞德西韋療效。

這些初步研究結(jié)果支持需要吸氧治療的Covid-19住院患者使用瑞德西韋。然而，考慮到雖然使用了瑞德西韋，但死亡率仍很高，很明顯，僅用抗病毒藥物治療是不夠的。未來的策略應評估抗病毒藥物與其他治療方法聯(lián)合使用或者多種抗病毒藥物的聯(lián)合使用，以繼續(xù)改善Covid-19患者結(jié)局。

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