疫苗與病菌：與時(shí)俱進(jìn)的斗爭(zhēng)史
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數(shù)百年來(lái)，科學(xué)家都在研究、運(yùn)用當(dāng)時(shí)最先進(jìn)的科學(xué)技術(shù)，迎戰(zhàn)傳染病的威脅。
其中，疫苗被廣泛認(rèn)為是人類歷史上最偉大的醫(yī)學(xué)進(jìn)步之一。
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人們與傳染病的斗爭(zhēng)至少可以追溯到16世紀(jì)，接種疫苗的做法則在17世紀(jì)初就開(kāi)始在世界范圍內(nèi)興起。這遠(yuǎn)比英國(guó)醫(yī)生愛(ài)德華·詹納在1796年使用牛痘來(lái)預(yù)防天花要早得多——盡管缺乏必要的知識(shí)，能夠使用的方法也有限，但從很早開(kāi)始，人們就已經(jīng)對(duì)傳染病的性質(zhì)和免疫的概念有了樸素的想象和嘗試。而這種與時(shí)俱進(jìn)的不斷嘗試，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，正持續(xù)支持著更新、更好的疫苗不斷涌現(xiàn)。
1720-1870年代：天花和麻疹
最早有關(guān)疫苗接種，或者說(shuō)有意通過(guò)疫苗來(lái)控制傳染病的見(jiàn)解，來(lái)源于對(duì)天花的觀察與反應(yīng)。
在接種牛痘來(lái)預(yù)防天花之前，人們使用的是被稱為“人痘接種術(shù)”，也就是將少量具有傳染性的天花物質(zhì)——膿液、痂，或是其他污染物，作為接種材料，設(shè)法送入未患病者的鼻腔內(nèi)以引發(fā)局部痘疹，從而獲得對(duì)天花的免疫力。
這種做法的事實(shí)依據(jù)來(lái)源于是人們觀察到天花幸存者不會(huì)再次感染天花。
通過(guò)人痘接種術(shù)對(duì)天花進(jìn)行的有效免疫，很大程度上激勵(lì)了這一時(shí)期對(duì)于其他傳染病的免疫嘗試。
在1758年的一次麻疹流行期間，蘇格蘭醫(yī)生弗朗西斯·霍姆使用血液和麻疹皮疹刮痕的混合物，通過(guò)手臂切口為大約12名兒童接種疫苗。
詹納在1796年通過(guò)給他的受試者接種牛痘，來(lái)誘導(dǎo)天花免疫的著名實(shí)驗(yàn)，也是建立在觀察的基礎(chǔ)上的。
詹納在牛痘接種中
擠奶女工對(duì)天花具有明顯的免疫力，這驗(yàn)證了詹納的理論，即牛痘是一種相對(duì)溫和的疾病，乳制品工人從牛身上感染了這種疾病，可能會(huì)潛在預(yù)防天花這一更為嚴(yán)重的疾病。
這是醫(yī)學(xué)史上的一個(gè)重要里程碑，人類第一次把經(jīng)驗(yàn)觀察上升到科學(xué)研究。
但是病毒學(xué)家何塞·埃斯帕薩說(shuō)，“詹納沒(méi)有意識(shí)到他是在接種細(xì)菌疫苗，在當(dāng)時(shí)，他們還不清楚是什么導(dǎo)致了疾病。詹納他缺乏關(guān)于病原體和感染機(jī)制的具體知識(shí)，而這些知識(shí)幾十年內(nèi)都不會(huì)出現(xiàn)?！?/span>
19世紀(jì)末到20世紀(jì)初：追尋細(xì)菌
法國(guó)民族英雄路易斯·巴斯德向醫(yī)學(xué)界證明，疾病是由微小的不能用肉眼看到的媒介傳播的，而且還認(rèn)識(shí)到，需要減弱或削弱微生物，在不足以致病的前提下，誘導(dǎo)產(chǎn)生足夠強(qiáng)的免疫反應(yīng)來(lái)預(yù)防疾病。
巴斯德很快將這一認(rèn)識(shí)應(yīng)用到疫苗研發(fā)上。1879年，他研制了第一種雞霍亂疫苗。緊隨其后的是1881年的獸用炭疽疫苗。
1885年，巴斯德推出了第一只狂犬病疫苗，標(biāo)志著人類第一次擁有了一種用于暴露后預(yù)防的治療性疫苗。
巴斯德在工作中
巴斯德的成就激起了人們對(duì)疫苗接種的廣泛興趣。這種興趣，再加上微生物學(xué)工具、技術(shù)和知識(shí)的突飛猛進(jìn)，在科學(xué)史上掀起了一個(gè)非凡的時(shí)代。很快，科學(xué)家們開(kāi)始著眼于分離病原體并設(shè)計(jì)針對(duì)它們的疫苗。
在微生物學(xué)早期開(kāi)發(fā)的大多數(shù)疫苗，都是針對(duì)細(xì)菌性疾病的。細(xì)菌可以很容易地通過(guò)各種方法生長(zhǎng)、衰減或殺死。在活細(xì)胞中培養(yǎng)病毒，是分子生物學(xué)取得進(jìn)展之前的必要條件，這是研究人員直到20世紀(jì)中葉才清除的障礙。
19世紀(jì)80年代和19世紀(jì)90年代是細(xì)菌疫苗學(xué)的豐收時(shí)期，盡管并不是所有的疫苗都取得了成功。
1884年，費(fèi)蘭開(kāi)發(fā)出第一支霍亂活細(xì)菌疫苗
1896年，科勒研制出滅活型霍亂疫苗
1896年，哈夫金研制出滅活型鼠疫疫苗
19世紀(jì)90年代，賴特和法伊弗分別研制出滅活型傷寒疫苗
20世紀(jì)20年代，卡爾梅特和古林研制出卡介苗
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1930-50年代：組織和細(xì)胞培養(yǎng)進(jìn)展
20世紀(jì)30年代起，科學(xué)家們將注意力從細(xì)菌投向更加微小的致病源——病毒，并開(kāi)始尋找替代猴子等靈長(zhǎng)類動(dòng)物研制疫苗的新方案。
馬克斯·泰勒，在繁殖和減弱黃熱病病毒方面的嘗試，是這方面的一個(gè)重要進(jìn)展。他選擇在小鼠體內(nèi)培養(yǎng)黃熱病病毒，并由此開(kāi)發(fā)出一種基于小鼠對(duì)疫苗接種抗體反應(yīng)的評(píng)估方法。
他的疫苗于1938年首次在巴西使用，事實(shí)證明，對(duì)人類使用是安全和高效的。它只需一劑就可提供終身保護(hù)，即使現(xiàn)在，仍繼續(xù)用于全球黃熱病病毒疫苗生產(chǎn)。
黃熱病毒是人類發(fā)現(xiàn)的第一種病毒
1951年，泰勒因在病毒適應(yīng)方面的創(chuàng)新而獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
隨著處理病毒的研究方法開(kāi)始成熟，一些科學(xué)家將目光投向了脊髓灰質(zhì)炎。
當(dāng)時(shí)科學(xué)家們并不知道，任何不覆蓋所有三種血清型脊髓灰質(zhì)炎的疫苗都注定會(huì)失敗。
直到1949年，約翰·霍普金斯大學(xué)的博迪安證明存在三種不同抗原類型的脊髓灰質(zhì)炎病毒，有效的疫苗必須阻止所有這些病毒。
同年，恩德斯發(fā)現(xiàn)可以使用人類和猿類的非神經(jīng)細(xì)胞原代培養(yǎng)物，來(lái)培養(yǎng)脊髓灰質(zhì)炎病毒，這一突破最終使脊髓灰質(zhì)炎病毒的培養(yǎng)變得更安全、更可靠、更高效。
恩德斯因其貢獻(xiàn)于1954年被授予諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。
20世紀(jì)80年代—至今：重組革命
20世紀(jì)80、90年代，隨著分子生物學(xué)的進(jìn)步，疫苗開(kāi)發(fā)和生產(chǎn)的方式出現(xiàn)了重大轉(zhuǎn)變。
1981年，希爾曼從受感染捐贈(zèng)者的血液中分離出抗原，開(kāi)發(fā)出一種乙肝疫苗。盡管抗原物質(zhì)經(jīng)過(guò)了仔細(xì)的提純，并且被認(rèn)為沒(méi)有導(dǎo)致任何疫苗接受者患病，但新出現(xiàn)的艾滋病毒危機(jī)意味著，使用人類血液產(chǎn)品生產(chǎn)疫苗是不可取的。
希爾曼在重組DNA技術(shù)中找到了解決方案。通過(guò)對(duì)酵母細(xì)胞進(jìn)行基因改造以構(gòu)建目標(biāo)蛋白，可以在天然狀態(tài)下高產(chǎn)量地生產(chǎn)乙肝抗原。重組乙肝疫苗于1986年獲得美國(guó)食品和藥物管理局(FDA)的批準(zhǔn)。
當(dāng)HIV在1983年被發(fā)現(xiàn)時(shí)，一些人認(rèn)為開(kāi)發(fā)預(yù)防性疫苗的任務(wù)會(huì)相對(duì)簡(jiǎn)單。美國(guó)衛(wèi)生與公眾服務(wù)專員赫克勒在1984年做出了臭名昭著的預(yù)測(cè)，即疫苗可能在兩年內(nèi)準(zhǔn)備好生產(chǎn)。但直到現(xiàn)在，依然沒(méi)有一支已證實(shí)切實(shí)有效的艾滋病疫苗誕生。
第一支HIV候選疫苗頗有爭(zhēng)議的臨床試驗(yàn)
不過(guò)，基于過(guò)往的基因工程疫苗的研究經(jīng)驗(yàn)，人們還是取得了一定突破——1991年，費(fèi)雷澤和周健利用新的疫苗開(kāi)發(fā)技術(shù)，通過(guò)用人類乳頭瘤病毒(HPV)表面蛋白基因編碼的病毒載體感染酵母細(xì)胞，成功地產(chǎn)生了自組裝病毒樣顆粒(VLP)。2006年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一種HPV疫苗。
最近獲得審批通過(guò)的新型疫苗——埃博拉病毒重組疫苗，也只是科學(xué)家們采用尖端科學(xué)，開(kāi)發(fā)針對(duì)現(xiàn)有和新興病原體的疫苗的一個(gè)縮影。
西班牙流感和未知病毒X
經(jīng)歷了幾個(gè)世紀(jì)的努力，疫苗不論是種類還是研發(fā)路徑都有了長(zhǎng)足進(jìn)步。但在于病原體的斗爭(zhēng)中，人類遠(yuǎn)沒(méi)有到勝利的那一步。
疫苗發(fā)展史上的里程碑事件
疫苗研究中的一個(gè)核心難題是，如何針對(duì)一種未知病毒開(kāi)展研發(fā)。
1918年流感大流行時(shí)，人們就經(jīng)歷過(guò)這樣一次挑戰(zhàn)。當(dāng)時(shí)，人們對(duì)流感的具體原因知之甚少。隨著這種病原體在全球傳播，造成了超過(guò)5000萬(wàn)人死亡的慘劇。比起不斷接診病患，醫(yī)生們更為頭痛的是，無(wú)法找到病原體。
在西班牙流感大流行之前，科學(xué)家們不確定流感是否是一種可歸因于特定病原體的特定疾病。他們對(duì)于疫苗的嘗試也都無(wú)功而返。最終是針對(duì)大流行的報(bào)告幫助科學(xué)家們得出了結(jié)論。
流感是一種持續(xù)發(fā)生變異的病毒，這使得人們不得不每年針對(duì)病毒進(jìn)行預(yù)測(cè)，并據(jù)此研制有針對(duì)性的疫苗。
目前，針對(duì)流感疫苗的研究集中在流感病毒的結(jié)構(gòu)上，這些結(jié)構(gòu)在變異過(guò)程中相對(duì)穩(wěn)定。而基于這些結(jié)構(gòu)展開(kāi)的免疫方法，將不僅能提供針對(duì)季節(jié)性流感的長(zhǎng)期保護(hù)，還能對(duì)潛在的新型病毒毒株提供保護(hù)。
注：本文轉(zhuǎn)載自樂(lè)天行動(dòng)派。
