親歷者講述瑞德西韋研究幕后故事，中國研究與美國研究有何區(qū)別？
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2020年2月6日啟動至今，研究團隊積極努力推動本試驗的進行，在揭盲前從未對中國瑞德西韋臨床試驗結果作任何評價。在獲得研究結果后，第一時間向上級相關主管部門，并通過專家論證。此外，本著公開透明的原則，向世界衛(wèi)生組織分享了研究結果。2020年4月29日，研究經(jīng)過嚴格的同行評議和《柳葉刀》（Lancet）編輯嚴謹?shù)膶徃搴妥终寰渥玫男薷?，順利發(fā)表。相信本研究結果會對正確和全面認識瑞德西韋治療新冠肺炎的療效和安全性具有重要參考價值。
在這里，研究者梅春林、杜榮輝、王業(yè)明和曹彬向讀者簡要分享這項研究設計、主要研究結果以及背后的故事。
研究科學假說
其實在研究團隊前一篇洛匹那韋利/托那韋研究發(fā)表時，就回答過這個問題：「進一步檢索文獻發(fā)現(xiàn)洛匹那韋/利托那韋體外對冠狀病毒抗病毒活性較強，有低等級證據(jù)治療SARS的臨床證據(jù)，屬于上市藥物，臨床可及性也較高。另外，瑞德西韋是被我們列為最重要評價的藥物，因為該藥體外抗病毒活性最強，動物實驗驗證有效，有I/II/III臨床試驗數(shù)據(jù)。但由于瑞德西韋全球未上市，臨床可及性不足，因此我們把瑞德西韋列為第二需要評價的藥物?！?span style="color: rgb(127, 127, 127);">（參見新英格蘭醫(yī)學雜志《洛匹那韋/利托那韋治療重癥新型冠狀病毒肺炎研究后記》。點擊可跳轉閱讀）
在疫情之初，就設立了洛匹那韋利托那韋、瑞德西韋和單/多克隆抗體為研究對象分階段的研究。由于瑞德西韋體外和動物模型中的證據(jù)更為充分，為此我們在達到洛匹那韋-利托那韋預估樣本量時候停止了第一階段研究，開啟了瑞德西韋為研究藥物的第二階段的探索，并且寄予較高的期待。
2020年1月9日，節(jié)選洛匹那韋利托那韋倫理審查幻燈片
研究方法
本項研究是全球首項隨機雙盲、安慰劑對照的臨床試驗。所有參與的患者，始終按照國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》最新版給予標準治療；治療組158例患者，在標準治療基礎上，增加瑞德西韋治療，其方案要求：瑞德西韋首日負荷劑量200mg，隨后2-10天每日100mg一次，總療程10天。（具體內(nèi)容參照原文）
主要終點指標的選擇
主要研究終點為隨機后28天內(nèi)達到臨床改善的時間（TTCI）。臨床改善定義為受試者的6分等級量表評分與入院狀態(tài)相比降低2分，或者受試者出院，以先到達者為準。6分等級量表包括：6分：死亡；5分：住院接受ECMO和/或有創(chuàng)機械通氣；4分：住院接受無創(chuàng)通氣和/或高流量吸氧治療；3分：住院接受吸氧治療（但不需要高流量或無創(chuàng)通氣）；2分：住院但不需要吸氧；1分：出院或達到出院標準（定義為臨床恢復，即體溫正常、呼吸頻率[< 24次/分鐘]以及SpO2[在靜息不吸氧狀態(tài)下>94%]，以及咳嗽減輕，且均持續(xù)至少72小時）。
研究的實施
在研究啟動前和實施過程中，多個部門對研究團隊提出了切實保障研究質(zhì)量的要求，研究者嚴格遵循藥物臨床試驗的相關標準執(zhí)行，為疫情期間規(guī)范的臨床研究作出表率作用。
在此非常感謝武漢10家醫(yī)院的主要研究者，他們是：張定宇，杜榮輝，趙建平，金陽，付守芝，高凌，程真順，盧橋發(fā)，胡軼和羅光偉以及他們的團隊。此外，泰格作為CRO負責本試驗的監(jiān)察工作。由于武漢封城研究中心亟需助手，上海津石醫(yī)藥科技有限公司、普蕊斯（上海）醫(yī)藥科技開發(fā)有限公司、杭州思默醫(yī)藥科技有限公司、比遜（上海）醫(yī)療科技有限公司提供了SMO協(xié)助。
王辰院士與研究者們商討如何解決臨床試驗中碰到的困難
研究中心之一金銀潭醫(yī)院的CRA和CRC與曹彬教授團隊合影
研究過程中，中國臨床試驗的從業(yè)者給予了極大的支持。豐富臨床研究經(jīng)驗的志愿者們克服重重困難，分頭從哈爾濱、海口、杭州、長沙等多地趕往武漢，他們冒著危險，不計報酬，保證了試驗高質(zhì)量順利完成。
武漢肺科醫(yī)院的研究者講述研究過程
武漢市肺科醫(yī)院作為第一批定點醫(yī)院，也是研究中心之一。
我們很榮幸能夠參與到這一項研究中來，也本著嚴謹、求實、客觀、細致的態(tài)度來對待這一項臨床試驗。我們于2020年2月7日開始納入患者，雖然經(jīng)過充分的準備、商討，但是實施過程中還是遇到了很多困難和挑戰(zhàn)：
1、住院患者發(fā)病時間較長，符合入組條件的病例少；
2、標本的采集、轉運流程如何保證標本準確無誤、轉運流程簡潔迅速、生物樣本安全交接；
3、隔離病房，患者接觸過的物品均不可未經(jīng)消毒帶入辦公區(qū)域，身份證復印件、簽署的知情同意書如何獲取和保存；
4、未上市的藥物用于新發(fā)傳染病，藥物療效、安全性及疾病本身的特點均不完全明確的情況下，檢驗檢查報告的評估、不良事件的報告如何做到盡量客觀準確；
5、所有病區(qū)醫(yī)護人員重組、每個病區(qū)均有援鄂醫(yī)療隊，臨床診療程序不同以往，病程記錄、護理記錄單等原始數(shù)據(jù)如何保證詳實一致；
6、在如此緊張、高強度的臨床工作中，如何保證患者的隨訪按計劃完成……
研究開始之初，我們便發(fā)現(xiàn)了在疫情期間開展規(guī)范的臨床試驗是一件多么不容易的事！于是在院領導和杜榮輝主任的大力支持下，在我們這個研究團隊的共同努力下，我們仔細商討并嚴格把控試驗的每一個環(huán)節(jié)，使流程更順暢，使時間安排更合理，我們的入組人數(shù)很快達到所有中心第二，并且順利的通過了稽查，得到了項目組的高度肯定。
在這個過程中，我們嚴格按照GCP要求進行管理，并采取了一系列措施應對種種困難和挑戰(zhàn)，比如因重癥組要求發(fā)病時間不超過12天，輕中癥不超過8天，符合入組條件的患者少，除了每日「拉網(wǎng)式」篩查全院患者，呼吸與危重癥II病區(qū)的楊澄清副主任更親自打電話至方艙醫(yī)院及社區(qū)隔離點聯(lián)系患者，安排符合入組條件患者入院；院感要求不允許標本進入半污染區(qū)，杜榮輝主任親自協(xié)調(diào)支助護士經(jīng)污染通道轉運標本，完善交接流程流程；身份證及簽署的知情同意書在污染區(qū)拍照傳出，原件于緩沖區(qū)專用文件夾保存；研究者在評估檢驗檢查報告前，跟項目組充分溝通、反復商榷，避免AE過報、漏報；由于臨床工作繁忙，人員混雜，6分登記評分和NEWS評分存在錯記、漏記情況，于是我們制定專用表格，每日定點測量生命體征，錄入表格作為原始數(shù)據(jù)；為了避免隨訪超窗，我們制定研究對象隨訪計劃表，由專人負責開具試驗醫(yī)囑、電話隨訪，CRC協(xié)助落實各項措施實施到位；亦有不符合入組條件的重癥患者強烈要求使用試驗藥物，我們嚴把入排標準，保證每一個數(shù)據(jù)客觀真實……
這一次臨床試驗更讓我們認識到科學、規(guī)范地進行臨床研究的重要性！
主要研究結果
國內(nèi)外研究者公認：主要研究終點是研究結論的依據(jù)，即使次要終點有統(tǒng)計學差異也不能改變研究的結論。
在意向治療人群中，瑞德西韋組至臨床改善的時間短于對照組，但無統(tǒng)計學顯著性（中位時間瑞德西韋組21.0天[IQR 13.0至28.0天]vs. 安慰劑組23天[IQR 15.0至28.0天]；風險比1.23[ 95% CI 0.87至1.75]）。但是，對主要終點的亞組分析還是發(fā)現(xiàn)了一些更有希望的結果：發(fā)病10天內(nèi)入組的患者中，與安慰劑相比，接受瑞德西韋治療的患者達到臨床改善的時間在數(shù)值上更快，盡管沒有統(tǒng)計學顯著性（中位時間瑞德西韋組18.0天[IQR 12.0至28天]vs. 安慰劑組23天[IQR 15.0至28.0天]；風險比1.52[95% CI 0.95至2.43]）。
意向治療人群中28天內(nèi)至臨床改善時間按照發(fā)病時間進行亞組分析（Kaplan Meier圖，A圖表示≤ 10發(fā)病時間，B圖表示> 10發(fā)病時間）。
A
B
注：（A）在發(fā)病時間≤ 10 天組，瑞德西韋中位臨床改善時間為18天vs 安慰劑組23天，臨床改善的風險比（HR）為1.52；95%置信區(qū)間[CI]為0.95至2.43；（B）在發(fā)病時間>10 天組，瑞德西韋中位臨床改善時間為23天vs 安慰劑組24天，臨床改善的風險比（HR）為1.07；95%置信區(qū)間[CI]為0.63至1.83。
中國瑞德西韋研究與美國研究的區(qū)別
在中國瑞德西韋治療重癥的臨床試驗結果發(fā)表的當日，美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）和美國吉利德科學也發(fā)布聲明，公布了部分結果。
我們詳細列舉了幾個試驗的特點，并比較了不同點：
1
研究設計不同
我們可以看出中國和美國NIH的臨床試驗均采用隨機對照盲法的方法；而美國吉利德科學的發(fā)起的試驗則因為目的不同而采用了開放標簽的形式，且無標準治療對照組。
2
主要研究終點不同
中國瑞德西韋臨床試驗對臨床獲益要求相對較高，6等級下降2個等級或出院的設置是希望能明顯觀察到瑞德西韋加速臨床改善；美國NIH的臨床試驗對主要終點做了一次較大修改，相比于中國試驗的終點，更容易獲得陽性結果。另外，只有中國研究有病毒學評價指標。
3
樣本量不同
中國瑞德西韋臨床試驗因為疫情快速有效控制提前結束，樣本量未達到預定目標。美國NIH和吉利德的試驗均修改過研究方案，先后增加了樣本量。
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作者介紹
曹彬
主任醫(yī)師，教授，博士研究生導師，教育部長江學者特聘教授，國家杰出青年科學基金獲得者。中日友好醫(yī)院副院長，呼吸中心常務副主任，中國醫(yī)學科學院呼吸病學研究院副院長。中華醫(yī)學會呼吸病學分會候任主任委員，中華醫(yī)學會呼吸病學分會感染學組副組長 等，享受國務院政府特殊津貼。國家發(fā)明專利1項。
王業(yè)明
博士。中日友好醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科醫(yī)師。主要研究方向為流感及其他呼吸道病毒感染性疾病。在多種SCI雜志發(fā)表多篇論文。作為課題骨干參與科技部重點研發(fā)、傳染病重大專項以及H7N9應急專項等多項課題。
注：本文轉載自呼吸界。
