PD-L1抑制劑：白玫瑰與紅玫瑰
?圖源：Pixabay.com
撰文 | 葉譯楚
責(zé)編 | 李 娟
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張愛(ài)玲在《紅玫瑰與白玫瑰》里，淋漓盡致地描寫(xiě)了一個(gè)男人在面對(duì)兩個(gè)美人時(shí)的難以抉擇，文中描寫(xiě)，在振保的心里，“娶了紅玫瑰，久而久之，紅的變了墻上的一抹蚊子血，白的還是‘床前明月光’；娶了白玫瑰，白的便是衣服上的一粒飯粘子，紅的卻是心口上的一顆朱砂痣”。如今，伴隨著不同類(lèi)型的PD-1抑制劑的出現(xiàn)，肺癌醫(yī)生和患者可能會(huì)很難決定改選哪個(gè)藥更好？
什么是PD-1抑制劑？
PD-1的全名為程序性死亡受體-1，分布在T淋巴細(xì)胞表面。PD-L1是PD-1的配體（我們可以把它理解為PD-1的“伴侶”，它經(jīng)常分布于腫瘤細(xì)胞表明。一旦PD-1與PD-L1相結(jié)合，PD-1就會(huì)被激活，激活后的PD-1會(huì)對(duì)淋巴細(xì)胞的免疫功能起到抑制作用，使得腫瘤細(xì)胞成功逃脫人體免疫的追殺（圖）。
?圖PD-1和PD-L1示意圖
而PD-1抑制劑，顧名思義，就是能夠“搶先”與PD-1結(jié)合，阻止PD-L1與PD-1的“親密結(jié)合”，使得PD-1無(wú)法被激活。這一用藥策略類(lèi)似于“離間計(jì)”，因此，我們將PD-1抑制劑擬人化，將目前已獲得美國(guó)食品與藥物管理局（FDA）和我國(guó)國(guó)家食品與藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）批準(zhǔn)的2個(gè)PD-1抑制劑分別稱為Ms.K（商品名Keytruda，通用名Pembrolizumab，由默沙東公司生產(chǎn)）和Ms.O（商品名Opdivo，通用名Nivolumab，由百時(shí)美施貴寶公司生產(chǎn)）[1-3]。下面，我們一起來(lái)看看Keytruda與Opdivo的戰(zhàn)績(jī)。
Keytruda與Opdivo，KO戰(zhàn)績(jī)
Keytruda：一線二線治療皆可用
Keytruda首次成功走進(jìn)肺癌治療是在2015年，由于Keynote001研究和Keynote010研究的成功，獲得FDA批準(zhǔn)用于PD-L1陽(yáng)性、沒(méi)有EGFR和ALK突變、在其他治療后疾病仍然進(jìn)展的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC，超過(guò)90%的肺癌都是NSCLC），成為了第一個(gè)獲批用于治療NSCLC的PD-1抑制劑[2]。在2016年，Keytruda再次獲批單藥一線治療PD-L1>50%的晚期NSCLC。隨后，在一線治療的“征途”中，Keytruda越戰(zhàn)越勇，不止單打獨(dú)斗，還在試驗(yàn)中證實(shí)可以聯(lián)合卡鉑和培美曲塞，一線治療轉(zhuǎn)移性非鱗狀NSCLC。這一治療方案也同樣獲得了FDA的批準(zhǔn)[2]。
下面，我們逐一解釋一下批準(zhǔn)中的幾個(gè)知識(shí)點(diǎn)。
Keytruda最先獲得的批準(zhǔn)是用于二線治療，二線治療指的是在一線治療失敗后所采取的治療。在免疫治療出現(xiàn)之前，對(duì)于沒(méi)有EGFR、ALK突變的晚期NSCLC患者，傳統(tǒng)的一線治療是含鉑雙藥化療。在過(guò)去，一旦一線治療失敗，患者的生存率會(huì)顯著降低。但隨著Keytruda的出現(xiàn)，這類(lèi)患者的PFS（progression free survival，無(wú)進(jìn)展生存）達(dá)到6.9個(gè)月[4]。這是非常了不起的一個(gè)突破。在臨床試驗(yàn)中，PFS能反映出治療的即時(shí)效果，幫助研究者了解患者癥狀的改善。同時(shí)，PFS代表了癌癥沒(méi)有惡化的生存時(shí)間，即高質(zhì)量的生存時(shí)間。在化療時(shí)代，對(duì)于一線治療失敗的晚期肺癌患者，即便只能延長(zhǎng)2個(gè)月的PFS，同時(shí)還承受著化療的毒性反應(yīng)，醫(yī)生們也會(huì)為此歡呼不已。而對(duì)于同樣的患者，Keytruda毒性反應(yīng)更輕，卻收獲了更好的療效，也因此取代化療稱為新的標(biāo)準(zhǔn)治療。
隨后，Keytruda的應(yīng)用從二線治療前移至一線。一線治療指的是診斷后對(duì)肺癌患者進(jìn)行初始治療，這是與肺癌的第一場(chǎng)戰(zhàn)役，對(duì)勝負(fù)有著決定性的影響。也正因如此，在肺癌治療中，一線治療是各類(lèi)藥物的“必爭(zhēng)之地”，能取得一線治療地位的藥物，意味著其療效和安全性明顯優(yōu)于其他藥物。將一個(gè)藥物從二線移到一線，一方面不僅需要它顯著更好的療效，還需要為后續(xù)治療做好準(zhǔn)備，以防“寅吃卯糧”。如果一線治療無(wú)效或發(fā)生耐藥后，后續(xù)沒(méi)有有效的二線治療，會(huì)很麻煩。
在一線治療中，Keytruda單藥一線治療時(shí)的條件包括：TPS>50%（超過(guò)50%的腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1，也可以理解為PD-L1>50%），沒(méi)有EGFR、ALK等基因突變的NSCLC。
PD-L1是由華裔學(xué)者陳列平在1999年發(fā)現(xiàn)的，在既往的多項(xiàng)試驗(yàn)中，PD-L1的表達(dá)可以用來(lái)預(yù)測(cè)藥物的敏感性，而研究也證實(shí)PD-L1>50%的患者，Keytruda單藥一線治療時(shí)效果最好[5]。因此，在Keytruda獲得的治療批準(zhǔn)中，伴隨診斷為PD-L1>50%這一指征。
需要排除EGFR、ALK突變患者的原因在于既往的多項(xiàng)研究均顯示，對(duì)于攜帶EGFR或ALK突變的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制劑的有效率只有3%～7%，遠(yuǎn)不如靶向治療，而如果將靶向治療與PD-1/PD-L1抑制劑聯(lián)合，免疫相關(guān)性肺炎的發(fā)生率高（TATTON研究和CAURAL研究均因此提前終止）[6]。因此，要是用PD-1抑制劑進(jìn)行治療，需要先排出EGFR、ALK這類(lèi)突變。
Keytruda單藥一線治療的條件比較苛刻，可一旦它與卡鉑和培美曲塞聯(lián)合，那么應(yīng)用條件就可以放寬很多，只要是晚期的非鱗NSCLC都可以用這一聯(lián)合方案一線治療?！胺趋[”是一個(gè)病理學(xué)概念。從病理分型上，NSCLC可分為鱗癌、腺癌和大細(xì)胞癌。腺癌和大細(xì)胞癌統(tǒng)稱為非鱗癌，在NSCLC中約占70%。這也意味著，絕大部分晚期NSCLC都可以用這一個(gè)聯(lián)合方案進(jìn)行一線治療。
Opdivo：目前主要應(yīng)用于二線治療，還可以用于新輔助治療
2015年，繼Keytruda獲批后，Opdivo也獲得FDA批準(zhǔn)用于沒(méi)有EGFR、ALK突變的晚期NSCLC的二線治療[1]。這一批準(zhǔn)是根據(jù)Checkmate017研究和Checkmate057研究的結(jié)果作出的，在這兩項(xiàng)研究中，Opdivo二線治療晚期鱗癌患者5年OS為16%，晚期腺癌患者5年OS為18%。既往晚期NSCLC的5年生存率為4~6%，也就是說(shuō)Nivolumab將5年生存率提高了3~4倍[7]。
遺憾的是，Opdivo挺進(jìn)一線治療的嘗試未能成功。Opdivo一線治療的試驗(yàn)與Keytruda一線治療的試驗(yàn)同期公布了結(jié)果，卻是一勝一負(fù)。Keytruda很快獲得了FDA批準(zhǔn)，Opdivo卻未能成功。在此之后，研究者重新分析了失敗原因，發(fā)現(xiàn)是由于篩選患者的標(biāo)志物（PD-L1>1%）選擇問(wèn)題，當(dāng)將篩選標(biāo)志物換為T(mén)MB（tumor mutation burden，腫瘤突變負(fù)荷）后，Opdivo也取得了與Keytruda相媲美的成績(jī)，是否能重新挺進(jìn)一線治療，讓我們拭目以待。TMB，可以理解為腫瘤細(xì)胞的DNA上承載了多少基因突變，通常用每百萬(wàn)堿基中基因突變的數(shù)目表示。TMB越高，意味著能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的抗原越多，免疫反應(yīng)就越強(qiáng)。
除了晚期NSCLC的一線治療和二線治療，Opdivo也被證實(shí)可以用于早期NSCLC的新輔助治療——對(duì)于可以手術(shù)切除的患者，在手術(shù)前使用Opdivo治療后，45%的患者獲得了完全緩解，也就是說(shuō)在治療后完全檢測(cè)不到癌細(xì)胞[8]。
綜合比較Keytruda與Opdivo
從FDA批準(zhǔn)時(shí)所參考的研究數(shù)據(jù)看，Keytruda與Opdivo的有效率分別為18%及20%。值得注意的是，PD-1抑制劑二線治療的研究中并未使用PD-L1表達(dá)或TMB來(lái)篩選特殊的人群入組，因此，反映出的是在總?cè)巳褐械挠行?。通過(guò)標(biāo)志物篩選后，Keytruda與Opdivo一線治療的有效率也都在25%～30%之間[1-2]。因此，根據(jù)現(xiàn)有數(shù)據(jù)，PD-1抑制劑和PD-L1抑制劑在療效上沒(méi)有顯著差距。但在PD-L1>50%患者中，Keytruda表現(xiàn)似乎更好一些。在毒性事件（不良反應(yīng)）方面，Keytruda與Opdivo類(lèi)似。價(jià)格方面，Keytruda（規(guī)格：100mg，售價(jià)：4.2萬(wàn)港幣/支）與Opdivo（規(guī)格：100mg,售價(jià)：2.8萬(wàn)港幣/支）相差非常小。
總的來(lái)說(shuō)，Keytruda與Opdivo由于屬于兩家公司，因此并未真正在擂臺(tái)上真正進(jìn)行過(guò)實(shí)實(shí)在在的“比拼”（頭對(duì)頭研究），因此，目前很難講Keytruda與Opdivo誰(shuí)更好。
除了療效好，毒性低，Keytruda與Opdivo還很“長(zhǎng)情”
在多項(xiàng)研究中，都觀察到Keytruda與Opdivo的治療具有“長(zhǎng)尾效應(yīng)”。“長(zhǎng)尾效應(yīng)”是一個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)里的專業(yè)名詞，最早用在商業(yè)模式分析中。此處指的是接受治療的患者，在治療后可以實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期緩解，甚至停藥后疾病仍然繼續(xù)緩解[9]。
Keytruda與Opdivo的治療屬于主動(dòng)免疫，藥物直接作用于患者的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)出對(duì)抗腫瘤的免疫反應(yīng)，這相當(dāng)于“授人以漁”。它的特點(diǎn)是抗腫瘤作用比較持久，可以產(chǎn)生“免疫記憶”，也就是說(shuō)，當(dāng)機(jī)體再次遇到相同的抗原，會(huì)“認(rèn)出來(lái)”，產(chǎn)生更強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。因此“長(zhǎng)尾效應(yīng)”可能與抗腫瘤記憶T淋巴細(xì)胞的產(chǎn)生有關(guān)[10]。
除了能用于NSCLC治療，Keytruda與Opdivo也獲批用于其他腫瘤的治療。從獲批的適應(yīng)證看，Opdivo更多。Keytruda與Opdivo主要的適應(yīng)證比較詳見(jiàn)下表。
Keytruda與Opdivo進(jìn)入中國(guó)會(huì)不會(huì)水土不服？
Opdivo領(lǐng)先一步，已取得了中國(guó)患者的療效數(shù)據(jù)——CHECKMATE078研究。該研究只入組東亞人群（尤其是中國(guó)人），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Opdivo完勝化療，與化療相比，Opdivo使疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低23%，而且在鱗癌患者中效果更好。吸煙是我國(guó)肺癌的主要發(fā)病原因，而吸煙患者中腺癌更少，Opdivo在鱗癌中效果更優(yōu)，對(duì)于我國(guó)患者可能是個(gè)好消息?；谶@些數(shù)據(jù)，今年6月15日，Opdivo率先在我國(guó)獲批用于沒(méi)有EGFR、ALK突變的NSCLC二線治療[3]。
Keytruda在今年7月25日已獲得CFDA批準(zhǔn)用于黑色素瘤的治療，目前招募中國(guó)肺癌患者的研究正在進(jìn)行中，希望它在國(guó)外的“神奇療效”能在中國(guó)患者身上成功“復(fù)制”。
哪些患者“效果最好”？
如前文所述，在肺癌中對(duì)于Keytruda，PD-L1表達(dá)能幫助篩選出療效更好的患者，而對(duì)于Opdivo，TMB則是一個(gè)很好的療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。
在結(jié)直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膽管癌、胃癌等實(shí)體瘤中，MSI/dMMR[MSI全稱為微衛(wèi)星不穩(wěn)定灶，是指DNA復(fù)制時(shí)發(fā)生突變、引起一些短而重復(fù)的DNA序列長(zhǎng)度改變，常由Dmmr（錯(cuò)配修復(fù)缺陷）引起，與癌癥發(fā)生有關(guān)]是很好的Keytruda療效預(yù)測(cè)標(biāo)志物。
除上述三種標(biāo)志物之外，還有很多其他標(biāo)志物在研究中，如腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞、新抗原水平、免疫相關(guān)的特征表達(dá)譜標(biāo)簽等等。但由于腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性，它們還不能完整詮釋和預(yù)測(cè)免疫治療的療效。
哪些患者“無(wú)福消受”？
根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，不建議孕婦使用。對(duì)于哺乳期的女性，建議用藥時(shí)暫停哺乳。
輕度肝腎功能損傷的患者可以照常使用PD-1抑制劑，但目前并沒(méi)有中至重度肝腎功能損傷患者使用PD-1抑制劑的數(shù)據(jù)。
之前進(jìn)行過(guò)同種異體造血干細(xì)胞移植的患者使用PD-1/PD-L1抑制劑治療后發(fā)生嚴(yán)重的移植物抗宿主病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)顯著升高，用藥時(shí)需要特別注意。此外，有免疫系統(tǒng)疾病（如克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、紅斑狼瘡等）、HIV檢驗(yàn)陽(yáng)性或患有AIDS等情況下，不建議使用PD-1抑制劑。
說(shuō)了那么多優(yōu)點(diǎn)，Opdivo和Keytruda的缺點(diǎn)有哪些？
首先，在不經(jīng)篩選的實(shí)體瘤患者中，PD-1抑制劑的有效率在10%～20%之間。CHECKMATE017和CHECKMATE057研究都沒(méi)有通過(guò)特定的標(biāo)志物篩選NSCLC患者入組，結(jié)果顯示，Opdivo在肺鱗癌和腺癌中的有效率分別為20%和19%。由此可見(jiàn)，在總體人群中，可能有超過(guò)80%的肺癌患者治療無(wú)效[4]。而且PD-1抑制劑起效慢，一般需要2～4個(gè)月才能起效，因此在療效評(píng)價(jià)時(shí)也會(huì)比較麻煩[1-2]。
不僅如此，一小部分患者在PD-1抑制劑治療后會(huì)出現(xiàn)腫瘤加速進(jìn)展（Hyper Progressive Disease，HPD），主要的表現(xiàn)為：①腫瘤生長(zhǎng)速度超過(guò)治療前的兩倍；②腫瘤體積增大查過(guò)了50%；③從治療開(kāi)始到評(píng)估發(fā)現(xiàn)治療失敗的時(shí)間不到2個(gè)月。不同瘤種PD-1抑制劑治療后HPD的發(fā)生率也有所不同，頭頸部鱗癌發(fā)生率最高（24%），NSCLC大約為14%[11]。一旦發(fā)生HPD，患者的生存時(shí)間會(huì)顯著縮短到3個(gè)月左右。目前對(duì)于哪些患者在PD-1抑制劑后會(huì)發(fā)生HPD，還沒(méi)有很好的預(yù)測(cè)方法。
此外，PD-1抑制劑的嚴(yán)重不良反應(yīng)（3～4級(jí)）發(fā)生率很低，然而一旦發(fā)生，可能危及到生命。在過(guò)去的研究中，Opdivo聯(lián)合Ipilimumab（CTLA-4抑制劑，也是免疫治療藥物）出現(xiàn)過(guò)因急性間質(zhì)性肺炎、急性呼吸窘迫綜合癥、致命性心肌炎死亡的病例。此外，還有研究報(bào)道出現(xiàn)嚴(yán)重的表皮壞死樣松解反應(yīng)（全身像被燙傷一樣，表皮大片脫落），患者雖然未死亡，但非常痛苦。極少數(shù)患者還會(huì)在用藥后出現(xiàn)靜坐不能（坐立不安，心境惡劣）。而Keytruda治療也出現(xiàn)過(guò)嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（腦炎、脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根神經(jīng)病）及心肌炎并因此死亡[12-17]。遺憾的是，目前很難預(yù)知PD-1抑制劑不良反應(yīng)，只能通過(guò)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)，希望能及時(shí)發(fā)現(xiàn)，積極干預(yù)，避免毒性事件的發(fā)生和加重。
PD-1抑制劑也會(huì)發(fā)生耐藥，主要分為原發(fā)性耐藥和繼發(fā)性耐藥。耐藥發(fā)生的原因包括新的免疫逃逸通路TIM-3的出現(xiàn)以及一些重要基因（JAK2和β2MG等）發(fā)生突變[18-20]。在耐藥這一點(diǎn)上，腫瘤真是“道高一尺，魔高一丈”。
使用PD-1抑制劑時(shí)需要注意什么？
根據(jù)藥品說(shuō)明書(shū)，在開(kāi)始使用PD-1抑制劑前應(yīng)避免使用糖皮質(zhì)激素及其他免疫抑制劑，以防干擾到藥物活性。
此外，在肺癌患者中觀察到，PD-1抑制劑使用前2個(gè)月或使用期間，如果應(yīng)用了抗生素（酰胺類(lèi)、喹諾酮類(lèi)和大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)），療效會(huì)下降近一半[21]。因此，對(duì)于使用PD-1/PD-L1抑制劑治療的患者，應(yīng)該謹(jǐn)慎使用抗生素。
考慮到PD-1抑制劑的療效依賴人體正常的免疫系統(tǒng)，而中藥是多種物質(zhì)的混合物，很可能會(huì)對(duì)機(jī)體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生影響，并影響療效。因此，治療期間不建議吃中藥。
除了PD-1抑制劑，還有其他一樣好的免疫治療新藥嗎？
目前已獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)可用于肺癌治療的免疫治療藥物，除了上述的Opdivo和Keytruda，還包括另外兩個(gè)PD-L1抑制劑和1個(gè)CTLA-4抑制劑。
PD-L1抑制劑包括：①Atezolizumab（商品名Tecentriq，俗稱T藥），由羅氏公司生產(chǎn)，獲批用于NSCLC二線治療；②Durvalumab（商品名Imfinzi，俗稱I藥），由阿斯利康公司生產(chǎn)，獲批用于NSCLC二線治療。從獲批的研究數(shù)據(jù)看，PD-L1抑制劑與PD-1抑制劑的療效類(lèi)似，但不良反應(yīng)更輕一些[22-23]。
CTLA-4抑制劑全稱為細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原4抑制劑，CTLA-4與PD-1一樣，能夠抑制免疫系統(tǒng)，而通過(guò)CTLA-4抑制劑，能加強(qiáng)人體免疫對(duì)腫瘤細(xì)胞的殺傷作用。目前已獲批的CTLA-4抑制劑是與Opdivo同公司的Yervoy（通用名：Ipilimumab）。Opdivo與Yervoy聯(lián)合治療被證實(shí)，對(duì)于高TMB（>10個(gè)突變/兆基）的NSCLC患者一線治療的無(wú)進(jìn)展生存期可達(dá)7.2個(gè)月，為臨床增加了新的有效治療選擇。而在小細(xì)胞肺癌的治療中，Nivolumab與Ipilimumab聯(lián)合獲得了美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Net work,NCCN）指南推薦，用于復(fù)發(fā)小細(xì)胞肺癌二線治療。
作者簡(jiǎn)介：
葉譯楚，醫(yī)學(xué)碩士、哲學(xué)碩士。醫(yī)學(xué)記者、編輯，臨床醫(yī)生，英國(guó)認(rèn)證營(yíng)養(yǎng)師。
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制版編輯 | 楊梟
