畢井泉三年藥改：風暴過后何時現(xiàn)彩虹？
? 近年來，CFDA進行深化改革，讓業(yè)內備受鼓舞
撰文 | 李克寧（德茂律師事務所）
責編 | 葉水送
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2018年，國務院機構深化改革, 建立了國家市場監(jiān)督管理總局, 其宗旨是為了“完善市場監(jiān)管體制，推動實施質量強國戰(zhàn)略，營造誠實守信、公平競爭的市場環(huán)境；讓人民群眾買得放心、用得放心、吃得放心?！?/p>
對藥品和醫(yī)療器械行業(yè)來說，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）被取消。決策者顯然充分認識到了藥品監(jiān)管的特殊性，單獨組建了國家藥品監(jiān)督管理局，由國家市場監(jiān)督管理總局管理。
業(yè)界普遍認為，原國家食藥監(jiān)總局黨組書記、總局長畢井泉先生過去3年對中國醫(yī)藥行業(yè)的變革，比過去30年的總和還要多。醫(yī)藥行業(yè)對畢井泉的印象也從最初的相對陌生，變?yōu)樗较录扔H切又尊重的“畢姥爺”。
但不少業(yè)內人士擔心，CFDA近年來的許多廣受贊賞的大幅度改革措施，勢頭會不會因為本次深改而減弱，甚至無疾而終？
改革力度之大史無前例，但仍存痼疾
近年來，CFDA改革措施，大多數(shù)針對藥企等其服務對象，其功效有目共睹，清除了中國制藥行業(yè)的很多不良現(xiàn)象。然而，這些改革措施，沒有觸及CFDA陳舊的組織架構問題。事實上，作為一個純技術部門的藥品檢驗機構，過去的CFDA一統(tǒng)天下，沉浸在編制、干部身份、級別之爭中，是多年來藥品檢驗技術鮮有突破，檢驗標準創(chuàng)新艱難的重要原因。
業(yè)內人士首先關心的是，國家市場監(jiān)督管理總局管理下的國家藥品監(jiān)督管理局，作為政府的一個專業(yè)性、功能性極強的機構，能否繼續(xù)其政策的連續(xù)性？更重要的是，這次深改的東風，能否也觸動藥品監(jiān)督檢驗機構的深層變革？新的藥監(jiān)局（CDA）能否繼續(xù)其努力，科學、合理、充分地為國內需要藥品和醫(yī)療器械審批的企業(yè)提供最到位的服務？
深改前CFDA尚存在下面的問題：
在組織架構方面，縱觀新中國藥監(jiān)機構的組織歷史，機構變更頻繁，每隔三五年就大變一次，時合時分。即使沒有組織架構的變化，部門領導和司局級及中心領導也更換頻繁，少則一二年，多則三年，沒有連續(xù)性，專業(yè)往往也不對口。藥監(jiān)部門的改革自上而下，個人意志常常起關鍵作用，不確定和不可預見因素較多。改革頻繁的同時，力度也常常很大，但相應配套措施和技術指南跟不上，很多改革措施落不了地。這是政策的連續(xù)性和監(jiān)管的科學性沒有保障的主要原因。傳統(tǒng)上，藥品監(jiān)管分級管理，省市縣都有地方藥監(jiān)局，人員組織架構和職能不明確。這導致區(qū)域間相應政策和標準不統(tǒng)一，間接地縱容了地方保護主義。
在政策法規(guī)的制定方面，政策、法規(guī)的制定具有隨意性、不確定性、不透明性和不連續(xù)性。首先，各種相關政策法規(guī)的制定，與審評、檢查、檢驗的實際有脫離，因為政策制定者不從事實際的審評工作，審評人員不能參與制定政策。領導個人意見，盡管常常缺乏法律依據(jù)，但仍然能起主導作用。
在政策和法規(guī)的實施方面，缺少長效機制和后續(xù)配套措施和部門間的協(xié)調。政策和法規(guī)經常靠發(fā)通知、意見、行政命令、紅頭文件等形式發(fā)出和推動，雖然具有短期效應，但缺乏長效機制，因為政策經常隨領導的變更而變化。例如，雖然最近政府出臺了一系列鼓勵創(chuàng)新的政策，但企業(yè)和監(jiān)管部門被仿制藥一致性評價、注射劑再評價、臨床數(shù)據(jù)核查等一系列運動式監(jiān)管壓得喘不過氣來，沒有更多資源和精力關注創(chuàng)新藥的開發(fā)和審評，且后續(xù)配套措施如專利和數(shù)據(jù)保護、專利鏈接和延伸，稅收減免、招標支持、醫(yī)保支付等都沒有到位，因此創(chuàng)新藥的研發(fā)和上市受到影響；創(chuàng)新藥快速審評、審批尚未建立健全完善的制度，相關政策不配套，有隨意性。目前，雖有兩辦意見（42號文）和原CFDA總局44號文，但相關法律法規(guī)還在起草中，即上位法如藥品管理法還沒有落實。目前，大家公認臨床試驗資源相對短缺，開展大規(guī)模新藥臨床試驗經驗及PI缺乏，參加臨床試驗積極性不高，操作不規(guī)范，無法承擔創(chuàng)新藥大規(guī)模國際多中心臨床試驗。“44號文”雖然鼓勵醫(yī)院和醫(yī)生多參加臨床試驗，但沒有衛(wèi)計委的相應配套措施。
涉及具體操作方面的弊端還有：
1. CFDA老的新藥審評審批程序復雜；兩報兩批（省局—CDE—注冊司）
2. 審評、審批、檢查、檢驗環(huán)節(jié)脫離：審評的不審批，審批的不審評，導致低效和耗時過長。
3. 審評審批過程行政領導干預較多。
4. 審評、審評過程重檢查、檢驗，“逢審必查”，審評“嚴進寬出”，使得研發(fā)和生產企業(yè)不得不把大量資源投入到應付檢查檢驗上。CFDA擁有龐大檢查檢驗隊伍，有擁有1000多人的中檢院及各省的藥檢所，監(jiān)管重點和資源放在產品檢驗上。相比而言，審評資源相對匱乏，CDE專職審評人員只有約800，負責化藥、生物藥和中藥的審評。作為參照，美國FDA專職審評人員超過6000人，負責化藥和生物藥的審評，但只有規(guī)模很小的檢測檢驗實驗室，主要負責有因檢查時的抽樣樣品的檢驗和刑事案件樣品的鑒定，工作重點完全不同。
5. 審評時限設置的不合理性，目前的時限不是按照科學數(shù)據(jù)制定的，制定的時限貌似很短，但不合理，基本無法按時完成。目前審評審批采取的是“串聯(lián)”法，即審評、檢查、檢驗、審批各環(huán)節(jié)分離，各自為陣，時間拉得很長。
6. 與審評、審批、檢查、檢驗相關的技術指南少，不完善，起草、征求意見和修改時間總是很倉促，總是在趕時間，缺乏審評、注冊、檢查和檢驗部門之間的溝通和協(xié)調，征求企業(yè)反饋意見的時間太短。
7. 審評和監(jiān)管人員的基本素質和知識水平亟待提高，審評人員多來自學校和科研院所，缺乏實際工作經驗，缺少資深的專業(yè)人士，無法勝任創(chuàng)新藥的審評需求。缺乏專業(yè)人士，如臨床醫(yī)生、律師、工程師、制造工藝專家、微生物學家、生物學家、生物統(tǒng)計學家、化學家、IT等，新招的員工多為藥學專業(yè)的應屆畢業(yè)生。業(yè)內所稱的“三流的審評員審評二流的藥品”。
8. 審評和監(jiān)管部門的財政預算主要靠政府財政撥款，雖有User Fees，但收取的申報費未與企業(yè)充分協(xié)商，未經科學論證和審計，沒有來自審評部門的承諾和保證，收取的費用不能?？顚Ｓ?。
9. 與國際接軌起步較晚，近年來進步較大，如加入ICH，引入外國專家，但是否能在監(jiān)管理念、政策法規(guī)和技術指南等方面真正與國際接軌，業(yè)內人士拭目以待。
深改之后，原國家食藥監(jiān)總局黨組書記、總局長畢井泉先生升任國家市場監(jiān)督管理總局黨組書記、副局長。按照慣例，畢井泉應該繼續(xù)分管藥監(jiān)局的工作，新任藥監(jiān)局局長焦紅是原食藥監(jiān)總局排名第二的副局長，雙方在工作配合上已有默契。因此，改革主線主導者沒有因為深改而變換，國內醫(yī)藥行業(yè)應該可以預期改革的進程的保持和藥政改革的延續(xù)性。
新任藥監(jiān)局長焦紅具有深厚的醫(yī)藥政策管理和產業(yè)經歷，與藥品監(jiān)管專業(yè)化特征是相符的；預計國家藥監(jiān)局機構設置將保持相當?shù)淖灾餍裕歇毩Ⅻh組，以及相關內設機構，能夠支撐起既有政策的持續(xù)推進。
當前期改革取得階段性進展之后，一些深層次的問題逐漸顯現(xiàn)。2017年10月8日，國務院辦公廳印發(fā)《關于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（下稱《創(chuàng)新意見》)，將改革推向一個新高潮?！秳?chuàng)新意見》被視為建國以來最重大的醫(yī)藥政策。其原則方針不會輕易出現(xiàn)反復。審評審批制度改革工作必定會持續(xù)推進。對于改革的總目標，畢井泉曾經總結為，“就是與國際接軌?！彼幤飞鲜械幕緲藴示褪切滤幰叭蛐隆?，仿制藥要與原研藥質量療效一致。這次改革，是一場重塑中國制藥業(yè)生態(tài)的“大手術”，它攪動了整個產業(yè)，希望能讓國人離更高質量的醫(yī)藥服務靠近了一大步。
如何讓藥品改革的果實落到實處
藥品審評審批是公認的專業(yè)性、事務性最強的政府職能之一。藥品審評審批制度改革的公認的關鍵之一是樹立藥品監(jiān)管專業(yè)性的理念。因此，將藥監(jiān)局定位成一個獨立專業(yè)部門，應該是下一步改革的方向?
美國的政府部門，除了有我們熟悉的各個“部級單位”（department）（例如國防部、外交部、農業(yè)部）之外，還有很多相對獨立的部門，名稱各異，例如美國的中央銀行，美國聯(lián)邦儲備銀行，就叫做the Federal Reserve。這些名稱各異的相對獨立的政府部門，功能也五花八門。但它們有兩個共同點。一是它們的設立，由國會單獨立法授權，有自己的“enabling legislature”; 此外，在這些部門里工作的政府官員，包括部門的主管官員，其任命是有固定期限的，尤其是這些主管官員的解雇，不是總統(tǒng)任意可以做的，而是必須是”有原因的“（for cause）, 即只有在這些官員犯罪、瀆職等情形下才可以在其任期未滿時被撤換。相比較而言，聯(lián)邦政府的普通的部長們，包括公認權力僅次于副總統(tǒng)的外交部長和國防部長，都是總統(tǒng)可以任意解雇的（“at will”, 或“serve atthe president’s pleasure）。讓這些特殊部門尤其是其行政長官有相對的獨立性，主要是由于這些部門相對來說是政府的專業(yè)職能部門，其職能不僅與政治因素基本無關，根本不受黨派政治的干預甚至影響，而且在執(zhí)法和技術層面上，基本上不受總統(tǒng)換屆人事變更的影響。
這些部門的所有行為，尤其是政府部門在制定和頒布影響公眾利益的各種規(guī)定時，都受到“行政程序法”（The Administrative Procedure Act，簡稱APA）的約束。行政程序法嚴格要求美國政府的各個部門要保證公眾對其組織架構、行政程序有充分的知情權；保證公眾在各種規(guī)章制度的建立過程中有充分的時間和機會參與。例如，要求政府部門在制定新的規(guī)章時，先將初稿公開，讓社會大眾有充分的時間去理解新的規(guī)章，并對任何新的規(guī)定或老規(guī)定的修改進行評論、建議，而且政府部門必須對這些評論和建議作出回復。如何做到這一點，本文認為，可以借鑒美國APA的理念和獨立機構支持大部制的做法。
如何借鑒和參考美國的做法
機構非常穩(wěn)定，雖然局領導會變更，但絕大多數(shù)高層管理人員不隨意變更，政策具有連續(xù)性，審評和日常監(jiān)管仍按部就班進行。藥監(jiān)部門的機構改革自里而外，醞釀時間長，計劃周到，與企業(yè)和利益相關者充分溝通交流，企業(yè)有充分的時間征求意見。減少機構改革的頻率和力度，注重改革的實效性，連續(xù)性和可預見性。醫(yī)藥行業(yè)和投資界最關心的是政策穩(wěn)定性、透明性、連續(xù)性和可預見性。
增加審評資源（美國FDA專職審評人員超過6000人）。提高審評和監(jiān)管人員的基本素質和知識水平，做到即“一流的審評員審評一流的藥品”。有機制引入企業(yè)實際工作經驗豐富的專業(yè)人士如臨床醫(yī)生、律師、工程師、制造工藝專家、微生物專家、生物學專家、生物統(tǒng)計學家、化學家、IT等比例高。美國FDA一般審評員至少要博士畢業(yè)并有若干年企業(yè)或研究單位工作經驗。鼓勵甚至要求審評人員經常與企業(yè)溝通，學習和了解最新前沿科技和技術，專門成立跟蹤前沿科技創(chuàng)新藥的部門，能夠審批高科技、新工藝的創(chuàng)新藥（如3D打印、連續(xù)制造、體內跟蹤、CAR-T和基因治療產品）。
權責分明，做到新藥審評審批程序簡單、明確，一氣呵成。審評部門的產品辦公室部門負責人就可批準，減少行政領導干預空間。減少樣品檢驗和設施檢查，注重基于風險的檢查和檢驗（很少檢驗樣品），審評“寬進嚴處?！钡笃髽I(yè)負質量、有效性和毒副作用的全部責任。 CDA官員只要按章辦事，不必擔心有任何責任。
政策、法規(guī)的制定具有計劃性、可預見性、透明性和連續(xù)性。制定法律法規(guī)根據(jù)審評需求，自下而上，審評部門自始至終全程參與。制定出的創(chuàng)新藥審評相應法律法規(guī)相對完善、機制明確、形成制度化，如（1）加速審評；（2）快速通道；（3）優(yōu)先審批；（4）突破性療法。一旦制定，會逐步推進、逐步落實，逐步完善，具有長效性，不隨行政領導的更替而變化。這樣，創(chuàng)新藥相應配套法規(guī)和措施齊全，如專利和數(shù)據(jù)保護，專利鏈接和延伸，稅收減免、醫(yī)保支付（包括政府和私人醫(yī)保）等都可以盡快到位。法規(guī)改革自里而外，醞釀時間長，計劃周到，與企業(yè)和利益相關者充分溝通交流，企業(yè)對制定的措施和指南有充分的時間征求意見，任何重大變化都會有相應的配套措施和技術指南的支持，有聽證會、研討會，培訓等，充分與企業(yè)溝通交流，廣泛聽取意見，政策能落地。
根據(jù)科學數(shù)據(jù)合理制定審評時限，各環(huán)節(jié)“并聯(lián)”進行，相互協(xié)調，在法定的時限內完成，一次性通過。與審評、檢查相關的技術指南齊全，成系統(tǒng)性，起草經過各相關部門充分論證，起草、征求意見和修改的時間充裕，統(tǒng)一協(xié)調。
審評和監(jiān)管部門的財政預算主要靠財政撥款和User Fees（各占50%）而部分組成，收費標準與企業(yè)充分討論，得到企業(yè)的認可，審評部門有明確的承諾和保證，?？顚Ｓ?，處方藥、仿制藥、生物類似藥收費法案每5年獨立評估一次，根據(jù)實效再評估，而不是自動延長。
簡言之，國內醫(yī)藥行業(yè)期待有一個人事、經費、運作、法規(guī)制定和執(zhí)行的相對獨立的藥監(jiān)局，能夠獨立、權威、公開、透明做好新藥審評，并允許公眾充分參與、積極回應公眾訴求。這樣一個獨立授權、獨立運作的政府技術職能部門，在“畢姥爺”的注意力移至其他也許更需要他的能力的地方時，依舊能夠專業(yè)、連續(xù)地運行。
在這個基礎上，企業(yè)才能專注創(chuàng)新，中國醫(yī)藥行業(yè)才能與國際接軌，真正騰飛。
制版編輯：黃玉瑩 |
