魯白：中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)能起飛嗎？
魯白，清華大學(xué)教授，《知識(shí)分子》創(chuàng)始人、總編輯
演講 | 魯 白（清華大學(xué)教授）
整理 | 宋宇錚
● ● ●
中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的現(xiàn)狀分析
有人認(rèn)為，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展可以分為3個(gè)階段：其1.0版本是做仿制藥。這個(gè)當(dāng)然也很重要，它保證了中國(guó)老百姓最基本的醫(yī)療需求。自2015年中國(guó)藥監(jiān)局實(shí)行一系列重大改革舉措以來(lái)，中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)迅速進(jìn)入所謂2.0版本，即快速跟跑：me-too, me-better, fast-follower。加上2018年港股生物醫(yī)藥公司上市制度的改革和中國(guó)科創(chuàng)板的建立，帶來(lái)了一波生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的迅猛發(fā)展。
在我看來(lái)，2021年將是中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的又一個(gè)轉(zhuǎn)折點(diǎn)。“新冠疫情” 和 “中美脫鉤” 會(huì)加速使它步入3.0版本，即基于原創(chuàng)研發(fā)、擁有全球知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 First-in-class 新藥研發(fā)企業(yè)，將成為我國(guó)產(chǎn)業(yè)的領(lǐng)航者。從幾份研究報(bào)告來(lái)看，我們目前在生命科學(xué)產(chǎn)業(yè)發(fā)展的各類(lèi)要素以及成果產(chǎn)出上都全面落后于大波士頓地區(qū)，人力資本累積也在一些方面遜于舊金山、圣地亞哥等幾個(gè)美國(guó)城市。
世界發(fā)達(dá)國(guó)家的生物高科技產(chǎn)業(yè)發(fā)展，都具備一些基本要素：有大學(xué)，研究所，企業(yè)共同參與的最前沿的生物醫(yī)學(xué)研究；大量具有世界先進(jìn)水平的科研產(chǎn)出；最富創(chuàng)新力的基礎(chǔ)-轉(zhuǎn)化-應(yīng)用全鏈條人才團(tuán)隊(duì)；政府的資金與政策支持和扶持，包括專(zhuān)門(mén)做基礎(chǔ)研究的國(guó)家級(jí)實(shí)驗(yàn)室；良好的知識(shí)產(chǎn)權(quán)保護(hù)和法治環(huán)境；縱貫研發(fā)、 臨床試驗(yàn)、生產(chǎn)、 銷(xiāo)售、服務(wù)、醫(yī)療保險(xiǎn)等環(huán)節(jié)的完整產(chǎn)業(yè)鏈；大量專(zhuān)業(yè)且富有經(jīng)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)投資；一大批既有企業(yè)家精神又有相當(dāng)高原創(chuàng)能力的創(chuàng)業(yè)者。最后，監(jiān)管部門(mén)的專(zhuān)業(yè)性和效率也是非常重要的。
對(duì)照這些要素來(lái)看，中國(guó)目前擁有的優(yōu)勢(shì)條件包括
● 生命科學(xué)領(lǐng)域的崛起，包括科研水平的提高，國(guó)際領(lǐng)先的科研成果產(chǎn)出；
● 豐富的科學(xué)人力資源，包括跨國(guó)公司海歸人才和大量的本國(guó)培養(yǎng)的優(yōu)秀青年人才；
● 政府的大力支持，包括高科技創(chuàng)業(yè)園、孵化器，產(chǎn)業(yè)政策等；
● 創(chuàng)業(yè)環(huán)境的改善，包括趨于完善的產(chǎn)業(yè)鏈，方興未艾的風(fēng)險(xiǎn)投資等等。這些都說(shuō)明國(guó)內(nèi)做原創(chuàng)新藥的4大條件已逐漸成熟。
然而，我們的不足也很明顯——主要表現(xiàn)為三個(gè)方面：
● 原創(chuàng)新藥研發(fā)很少見(jiàn)，有壁壘的創(chuàng)新技術(shù)相當(dāng)匱乏；
● 有專(zhuān)業(yè)科學(xué)知識(shí)和長(zhǎng)遠(yuǎn)眼光的投資人不多，早期（天使或更早）資本相對(duì)貧乏，造成大家跟風(fēng)，相互比較投資量多少，對(duì)原創(chuàng)項(xiàng)目的早期投入則相當(dāng)缺乏，對(duì)創(chuàng)新商業(yè)模式的探索也不夠；
● 平衡且優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)尤其短缺。在我看來(lái)，一家優(yōu)秀的初創(chuàng)企業(yè)，既要有在某個(gè)領(lǐng)域長(zhǎng)期耕耘、能不斷產(chǎn)出世界一流原創(chuàng)成果的科學(xué)家，又要有執(zhí)行力強(qiáng)、能夠?qū)⒃瓌?chuàng)科研成果迅速轉(zhuǎn)化成產(chǎn)品的高端研發(fā)人才，還要有具商業(yè)頭腦和戰(zhàn)略眼光、能決策善管理的企業(yè)家。三者緊密配合、協(xié)同作戰(zhàn)，才能克服各種困難，推動(dòng)企業(yè)不斷前進(jìn)。
由于上述三個(gè)方面的不足，盡管目前中國(guó)已經(jīng)有不少生物醫(yī)藥公司實(shí)現(xiàn)了上市和商業(yè)回報(bào)，卻很少有企業(yè)做成新藥并在市場(chǎng)上取得盈利。更重要的是，迄今為止還沒(méi)有中國(guó)企業(yè)做成 first-in-class 的原創(chuàng)新藥（基于一個(gè)新靶點(diǎn)治療某個(gè)疾病的第一個(gè)藥）。所謂 first-in-class 新藥，不是簡(jiǎn)單的全新化合物，而是具有全新靶點(diǎn)和作用機(jī)制的原創(chuàng)新藥。一般要求原創(chuàng)新藥在療效或安全性方面要?jiǎng)儆诂F(xiàn)有治療方法，或者是能夠治療一種目前尚無(wú)藥物的疾病，對(duì)此企業(yè)要能夠擁有全球的自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)。目前我國(guó)絕大多數(shù)企業(yè)研發(fā)的創(chuàng)新藥，往往靶點(diǎn)不是自己找到的，機(jī)制不是全新的，也不是靠自己長(zhǎng)期研究開(kāi)發(fā)出來(lái)的全新化合物，更不擁有全球唯一的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。
這是絕大多數(shù)中國(guó)企業(yè)都還沒(méi)有到達(dá)的極高目標(biāo)。
如何提高原創(chuàng)新藥的研發(fā)
如何克服以上不足，在 “新冠疫情+中美脫鉤” 的新形勢(shì)下，使中國(guó)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè) “更上一層樓”？我們先來(lái)分析一下中國(guó)生物高科技公司創(chuàng)業(yè)的普遍模式。
盡管中國(guó)生物科技創(chuàng)業(yè)正如火如荼，但大多數(shù)企業(yè)采用的仍是所謂VIC模式，即VC（風(fēng)險(xiǎn)投資）+ IP（知識(shí)產(chǎn)權(quán)）+CRO（研發(fā)外包公司）。這種模式具有小而精、不需要大量固定資產(chǎn)（實(shí)驗(yàn)室、廠(chǎng)房等）、啟動(dòng)/轉(zhuǎn)向快等優(yōu)勢(shì)。這其中的關(guān)鍵是知識(shí)產(chǎn)權(quán)，有了某個(gè)藥的IP，錢(qián)可以從資本市場(chǎng)來(lái)，研發(fā)工作可以全部或部分外包給CRO公司做。這類(lèi)企業(yè)又根據(jù)創(chuàng)始人情況而分為兩類(lèi)。
一類(lèi)是 “VC + 跨國(guó)公司高管” 模式。具有研發(fā)經(jīng)驗(yàn)的企業(yè)高管從跨國(guó)公司跳槽創(chuàng)業(yè)，過(guò)去的研發(fā)成果全部屬于原公司，因此這類(lèi)公司往往缺乏原創(chuàng)IP，需要通過(guò)in-licensing，從別家公司（多數(shù)是國(guó)外高科技公司）買(mǎi)知識(shí)產(chǎn)權(quán)，買(mǎi)研發(fā)項(xiàng)目。其存在的共性問(wèn)題是：引進(jìn)的項(xiàng)目往往有這樣那樣的缺陷（為什么跨國(guó)公司會(huì)把最好的產(chǎn)品轉(zhuǎn)讓出來(lái)？）；對(duì)初創(chuàng)企業(yè)來(lái)說(shuō)耗資巨大，造成創(chuàng)始人股權(quán)稀釋嚴(yán)重；創(chuàng)始人團(tuán)隊(duì)缺乏對(duì)項(xiàng)目/產(chǎn)品的深入認(rèn)識(shí)（因?yàn)椴皇亲约洪L(zhǎng)期研發(fā)的）；等等。該類(lèi)公司需要避免單一產(chǎn)品線(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，通過(guò)資本快速建立自研能力，盡快構(gòu)建自己的產(chǎn)品管線(xiàn)，爭(zhēng)取開(kāi)發(fā)出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的產(chǎn)品，并在有朝一日做出 First-in-class 的原創(chuàng)新藥。
另一類(lèi)是 “VC + 教授IP” 模式?，F(xiàn)在越來(lái)越多的大學(xué)教授有不錯(cuò)的研究，其知識(shí)產(chǎn)權(quán)加上資本，也可以做成不錯(cuò)的企業(yè)。這類(lèi)公司也有一些共性問(wèn)題。
譬如說(shuō)，盡管?chē)?guó)家政策鼓勵(lì)教授創(chuàng)業(yè)，但國(guó)內(nèi)大多數(shù)科研院校的知識(shí)產(chǎn)權(quán)轉(zhuǎn)讓機(jī)制不暢通，尤其是將IP 轉(zhuǎn)讓到科學(xué)家自己創(chuàng)立的公司，困難重重。這其中有政策條文不清晰的問(wèn)題，也有執(zhí)行部門(mén)怕承擔(dān)責(zé)任的問(wèn)題，還有相關(guān)單位 “紅眼病” 的問(wèn)題；科學(xué)家們自研的項(xiàng)目往往太早期，處于一個(gè)科研基金和VC兩不管的階段，不易得到經(jīng)費(fèi)的支持；另外，學(xué)術(shù)界的教授學(xué)者們往往對(duì)自己的研發(fā)成果的價(jià)值看得太重，對(duì)藥物研發(fā)的投入和困難度則認(rèn)識(shí)不足，造成轉(zhuǎn)讓或合作的成功率極低。
有人開(kāi)玩笑說(shuō)，科學(xué)家把科研成果當(dāng)成自己的 ‘兒子‘，是世界上最好的，死活要抓住不放。而企業(yè)家投資人則是把科研成果看成是 ‘豬’，養(yǎng)肥的目的是要賣(mài)個(gè)好價(jià)錢(qián)；最后，教授往往不能全職創(chuàng)業(yè)，也不太容易搭建一個(gè)優(yōu)秀的企業(yè)團(tuán)隊(duì)。該類(lèi)公司需要有強(qiáng)有力的、具有管理經(jīng)驗(yàn)和商務(wù)運(yùn)作能力的企業(yè)家做CEO，迅速建立起項(xiàng)目研發(fā)能力，商務(wù)拓展能力，并將產(chǎn)品推向臨床，生產(chǎn)和市場(chǎng)。
無(wú)論是跨國(guó)公司高管還是大學(xué)教授創(chuàng)立的原創(chuàng)新藥研發(fā)型企業(yè)，其成功發(fā)展都需要具有以下幾個(gè)基本要素。
第一，優(yōu)秀的產(chǎn)品。這里我要再次強(qiáng)調(diào)IP，也就是自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，最好是全球唯一權(quán)力的IP。原創(chuàng)新藥首先要基于原創(chuàng)的科學(xué)研究所發(fā)現(xiàn)的全新靶點(diǎn)和生物學(xué)機(jī)制，才能在療效或安全性方面超越現(xiàn)有療法；原創(chuàng)新藥還要在化學(xué)結(jié)構(gòu)、成藥性、劑型、給藥方式、臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)等方面有很高的創(chuàng)新性，在獨(dú)特性，差異性和技術(shù)壁壘上體現(xiàn)競(jìng)爭(zhēng)優(yōu)勢(shì)；最后，原創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)不能只有一個(gè)產(chǎn)品，而是要有一條項(xiàng)目處于不同發(fā)展階段、具有關(guān)聯(lián)性和互補(bǔ)性的產(chǎn)品線(xiàn)，產(chǎn)品要明顯優(yōu)于競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，當(dāng)然，任何原創(chuàng)藥物還要具有巨大的市場(chǎng)和很好的商業(yè)前景。
第二，戰(zhàn)斗力很強(qiáng)且充滿(mǎn)創(chuàng)業(yè)激情的團(tuán)隊(duì)。創(chuàng)業(yè)是一件漫長(zhǎng)而艱難的事業(yè)，創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)需有極高的創(chuàng)業(yè)熱情才能堅(jiān)持下去；團(tuán)隊(duì)成員要對(duì)研發(fā)項(xiàng)目有著深刻認(rèn)識(shí)和技術(shù)專(zhuān)長(zhǎng)，在能力、專(zhuān)業(yè)知識(shí)和個(gè)性等多方面互補(bǔ)，并且互相之間高度信任。
第三，資本和資源。原創(chuàng)新藥成功率低，又需要有大量的投入，不借助社會(huì)資本是不可能成功的。因此企業(yè)的融資和資本運(yùn)作能力至關(guān)重要。除了資金外，好的投資人還會(huì)給企業(yè)帶來(lái)很多別的資源，包括人才引進(jìn)、商業(yè)計(jì)劃制定、戰(zhàn)略合作伙伴搜尋、技術(shù)和市場(chǎng)渠道等等。除此之外，原創(chuàng)新藥企業(yè)還要爭(zhēng)取包括政府的支持與服務(wù)、跨國(guó)藥企合作、臨床研究數(shù)據(jù)等等資源。中國(guó)的臨床資源是一個(gè)很大的優(yōu)勢(shì)——我們各種疾病的病人數(shù)量都是全球最大的，而且集中在幾家大型三甲醫(yī)院中。充分利用好臨床資源，顯然是原創(chuàng)新藥企業(yè)的成功的關(guān)鍵因素之一。目前國(guó)家正在支持一些大型臨床隊(duì)列的建立和研究，這對(duì) First-in-class 原創(chuàng)新藥的臨床驗(yàn)證極為重要。
為推動(dòng)生物高科技產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，中國(guó)各地紛紛建立了各種各樣的生物高科技開(kāi)發(fā)園區(qū)或孵化器，其中有政府支持的，也有商業(yè)化運(yùn)作的。針對(duì)創(chuàng)業(yè)者的需求，這些孵化器為之提供各類(lèi)創(chuàng)業(yè)配套服務(wù)（如辦公、人事、法律、財(cái)務(wù)等等），也會(huì)對(duì)接一些社會(huì)資本。除此之外，地方政府往往會(huì)有一系列配套政策，幫助初創(chuàng)企業(yè)啟動(dòng)，包括研發(fā)資金支持（早期非股權(quán)資金，研發(fā)補(bǔ)貼，無(wú)息或低息貸款）、空間支持（房租補(bǔ)貼）、人才支持（稅收返回，人才公寓，購(gòu)房補(bǔ)貼）等等。
在一些做得更好的地方，政府還會(huì)做一系列配套建設(shè)，以解除創(chuàng)業(yè)者生活方面的后顧之憂(yōu)（學(xué)校，醫(yī)院，住房，餐飲，甚至娛樂(lè)健身）。園區(qū)則會(huì)建一些常用技術(shù)的公共平臺(tái)或依托附近的大學(xué)，給初創(chuàng)公司提供技術(shù)支持。對(duì)創(chuàng)業(yè)者來(lái)說(shuō)，創(chuàng)業(yè)導(dǎo)師（EIR），領(lǐng)導(dǎo)力培訓(xùn)，合作企業(yè)和市場(chǎng)的對(duì)接，也都是非常需要的。
然而，要使中國(guó)的生物高科技產(chǎn)業(yè)進(jìn)入3.0階段，現(xiàn)有的園區(qū)/孵化器模式均有缺陷。一個(gè)最大的問(wèn)題是，現(xiàn)有支持模式都是基于企業(yè)在幾年內(nèi)便給地方政府繳納稅收的期待。而原創(chuàng)新藥的研發(fā)期長(zhǎng)、風(fēng)險(xiǎn)高，如何解決從零到一的原創(chuàng)科學(xué)成果轉(zhuǎn)化是一個(gè)必須要面對(duì)的難題。從上述兩種VIC創(chuàng)業(yè)模式來(lái)看，第一種（VC + 跨國(guó)藥企高管）模式靠 license in（項(xiàng)目引進(jìn)），很難做出具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的 first-in-class 的原創(chuàng)新藥。第二種（VC + 教授）模式有做出原創(chuàng)新藥的潛力，但有資金、轉(zhuǎn)化/研發(fā)能力和管理團(tuán)隊(duì)三方面的巨大挑戰(zhàn)，落地非常困難。
為加速原創(chuàng)科研成果的轉(zhuǎn)化，在新形勢(shì)下更好地發(fā)展原創(chuàng)新藥研發(fā)，推動(dòng)北京市生物高科技產(chǎn)業(yè)迅速進(jìn)入3.0，北京市開(kāi)始嘗試支持 “一站式” 專(zhuān)業(yè)創(chuàng)新孵化加速器。由資深新藥研發(fā)團(tuán)隊(duì)驅(qū)動(dòng)并執(zhí)行完成的，開(kāi)放性原創(chuàng)新藥研發(fā)平臺(tái)。與一般意義上的孵化器不同，制藥專(zhuān)業(yè)孵化器由具有豐富制藥經(jīng)驗(yàn)和投資管理經(jīng)驗(yàn)的高端專(zhuān)業(yè)科學(xué)家與管理專(zhuān)家組成。
“一站式” 孵化器的模式是，引進(jìn)來(lái)自頂尖科研院校教授們的早期原創(chuàng)新藥項(xiàng)目，由孵化器內(nèi)的藥物研發(fā)專(zhuān)家完成部分或全部臨床前研發(fā)，包括靶點(diǎn)選擇及論證、化合物的優(yōu)化、體內(nèi)外藥效的驗(yàn)證，藥代、毒理和安全系數(shù)的評(píng)估等等，直至候選藥物確定。項(xiàng)目完成后，孵化器將與院校和教授共享成果，以權(quán)益合伙人的方式落實(shí)原創(chuàng)新藥轉(zhuǎn)化，包括聯(lián)合開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，與教授一起創(chuàng)立孵化器衍生公司，或轉(zhuǎn)讓知識(shí)產(chǎn)權(quán)給有臨床開(kāi)發(fā)能力的大型藥企。
實(shí)踐證明，專(zhuān)業(yè)孵化器模式很好地融合了持續(xù)基礎(chǔ)研究能力和系統(tǒng)性的新藥發(fā)現(xiàn)經(jīng)驗(yàn)，可能提高 First-in-class 原創(chuàng)藥物發(fā)現(xiàn)的成功率，促進(jìn)中國(guó)科學(xué)家原創(chuàng)性科研成果和全球原創(chuàng)新藥標(biāo)準(zhǔn)相結(jié)合，成為從0到1新藥發(fā)現(xiàn)引擎，源源不斷地開(kāi)發(fā)出全球領(lǐng)先的原創(chuàng)臨床候選化合物，并快速推向臨床和生產(chǎn)，造福中國(guó)老百姓，造福全人類(lèi)。
注：本文根據(jù)魯白在北京市自然科學(xué)基金會(huì)成立30周年紀(jì)念會(huì)上的發(fā)言整理。
制版編輯 | 盧卡斯
