阿爾茨海默癥藥物研發(fā)：由結(jié)構(gòu)帶來的啟迪 | 前沿
? 一位孤獨(dú)的阿爾茨海默癥患者，圖片來自NYT, By Todd Heisler
編者按：
2016年11月，美國制藥巨頭禮來宣布其耗費(fèi)巨資研發(fā)的抗阿爾茨海默癥藥物solanezumab研發(fā)失敗，市場對此反應(yīng)強(qiáng)烈，禮來公司股價(jià)隨即大跌14%。在阿爾茨海默癥藥物研發(fā)上，并非只有禮來公司折戟沉沙，很多制藥公司都嘗到了失敗的苦頭，但他們愈挫愈勇、矢志不渝。Solanezumab是針對b-淀粉樣蛋白肽（A-b）可溶單體分子中間區(qū)域的抗體，該蛋白對神經(jīng)有毒性，大量聚合會(huì)引起神經(jīng)元的死亡。最近，一組由中外學(xué)者組成的科研小組發(fā)現(xiàn)，體內(nèi)A-b 淀粉樣纖維聚合物的結(jié)構(gòu)復(fù)雜多樣，這為不同類型的阿爾茨海默癥的藥物研發(fā)及針對不同類型的A-b 聚合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的抑制劑，提供了新思路?！爸R分子”特邀這篇論文的共同作者，為這項(xiàng)研究進(jìn)行解讀。
撰文 | 陸珺霞（上?？萍即髮W(xué)助理教授）
責(zé)編 | 葉水送
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阿爾茨海默癥又名老年癡呆癥。目前，中國已經(jīng)成為老年癡呆癥病患者最多的國家，然而只有大約21%的病人真正前去就醫(yī)。老年癡呆癥目前無法治愈，患者卻需要長久的醫(yī)療保障，所以我們急需更加有效的診斷和治療方法。
患有老年癡呆癥的病人首先會(huì)表現(xiàn)出認(rèn)知能力的逐漸尚失，最終死亡。從組織病理來看，該疾病一個(gè)重要的特征是獲得該病病人的大腦中有大量b-淀粉樣蛋白肽（A-b）的產(chǎn)生，并聚合成纖維狀沉積。
假設(shè)阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白的大量聚合會(huì)引起大腦神經(jīng)元的死亡，這種蛋白纖維具有神經(jīng)毒性。更多的研究發(fā)現(xiàn)，A-b在體外可以自聚形成多種結(jié)構(gòu)的纖維，那么這種多樣的結(jié)構(gòu)和阿爾茨海默癥又是什么關(guān)系呢？在以往的A-b 纖維結(jié)構(gòu)研究中，A-b 纖維都是在體外自發(fā)聚合產(chǎn)生的，其結(jié)構(gòu)并不一定能代表病人腦內(nèi)淀粉樣蛋白聚合物的結(jié)構(gòu)，那么在病人的大腦中A-b 纖維的結(jié)構(gòu)又是怎樣的呢？
為了回答這些問題， 美國國立衛(wèi)生研究院的Robert Tycko及同事摸索出了一套從捐獻(xiàn)的病人腦組織中提取淀粉樣蛋白聚合物的方法。他們發(fā)現(xiàn)可以再由病人腦組織樣本提取的淀粉樣蛋白聚合物為種子進(jìn)行體外擴(kuò)增，制備更多可以用來固體核磁共振（ssNMR）結(jié)構(gòu)分析的淀粉樣蛋白纖維。
最近，Nature雜志上報(bào)道了來至Robert Tycko研究組，由強(qiáng)偉為第一作者（現(xiàn)就職于紐約州立大學(xué)Binghamton分校）的一篇文章，用這種方法研究了18位患者共計(jì)37份腦組織樣本的A-b 纖維。這些患者包括患有典型阿爾茨海默癥( t-AD )和兩種罕見的亞型: 快速進(jìn)展型阿爾茨海默癥（r-AD）和造成視覺處理障礙的后皮層萎縮型阿爾茨海默癥（PCA-AD）。文章試圖通過核磁譜圖判斷這些不同類型的阿爾茨海默癥病人腦內(nèi)是否具有不同構(gòu)象的淀粉樣蛋白纖維，尋找不同構(gòu)象的淀粉樣蛋白纖維和不同類型的阿爾茨海默癥的關(guān)系。由于體內(nèi)的A-b肽有不同的長度，最多的含40個(gè)氨基酸殘基的A-b 40和含42個(gè)氨基酸殘基的A-b 42，這篇文章也分別對這兩個(gè)多肽淀粉樣蛋白纖維進(jìn)行了研究。
作者發(fā)現(xiàn)，對于A-b 40，在t-AD和PCA-AD的樣本中，一種特異的纖維結(jié)構(gòu)都占主導(dǎo)，并且從化學(xué)位移上判斷，這一結(jié)構(gòu)和該組曾經(jīng)報(bào)道過的另外一位病人的A-b 40纖維結(jié)構(gòu)一致。而r-AD的樣本則呈現(xiàn)了多樣不同的A-b 40纖維結(jié)構(gòu)。對于這些不同類型的老年癡呆癥，A-b 42的淀粉樣蛋白纖維結(jié)構(gòu)具有更加的多樣性，缺乏統(tǒng)一的結(jié)構(gòu)。
雖然這篇文章并沒有解析出新的淀粉樣纖維的結(jié)構(gòu)，但文章結(jié)果告訴我們體內(nèi)阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白纖維結(jié)構(gòu)是多樣的，不同臨床亞型的阿爾茨海默癥的腦組織中的蛋白纖維結(jié)構(gòu)是可以不同的，某些類型的阿爾茨海默癥淀粉樣纖維結(jié)構(gòu)卻是一致的。這些結(jié)構(gòu)也完全不同于實(shí)驗(yàn)室內(nèi)自發(fā)聚合形成的A-b 纖維結(jié)構(gòu)。
A-b 蛋白可以聚合形成分子量巨大的蛋白纖維，也可以形成分子量較小的寡聚體結(jié)構(gòu)。雖然各種聚合物結(jié)構(gòu)各異，大小不一，但不論哪種A-b最具毒性，藥物設(shè)計(jì)的一個(gè)關(guān)鍵應(yīng)該是減少A-b 肽的產(chǎn)生或抑制其聚合。在2016年底，美國制藥巨頭禮來（Eli Lily &Co.）宣布放棄其對治療輕度阿爾茨海默癥藥物solanezumab的進(jìn)一步研究。Solanezumab是針對A-b 蛋白可溶單體分子中間區(qū)域的抗體。對于這一工作的停止，不同的人有不同的認(rèn)識。許多人認(rèn)為這是對阿爾茨海默癥淀粉樣蛋白假設(shè)的否定。除了淀粉樣蛋白假設(shè)外，還有其它阿爾茨海默癥致病機(jī)理的假設(shè)，比如神經(jīng)炎癥、tau蛋白的過度磷酸化或者葡萄糖代謝降低等。但必須指出是到目前為止，針對抑制A-b 蛋白的藥物開發(fā)，還有8個(gè)處于FDA III期（phase 3）的試驗(yàn)藥物，其中一個(gè)藥物成功的希望還很大。
以上介紹的工作表明體內(nèi)A-b淀粉樣纖維聚合物的結(jié)構(gòu)是復(fù)雜多樣的，這也給藥物的設(shè)計(jì)帶來了難度?；蛟S我們應(yīng)該針對不同類型的阿爾茨海默癥及不同類型的A-b聚合物結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)不同的抑制劑或藥物。針對阿爾茨海默癥所開發(fā)的某些藥物的失敗或許正是因?yàn)槲覀兒鲆暳似浣Y(jié)構(gòu)的多樣性。
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Qiang et al. Structural variation in amyloid-β fibrils from Alzheimer's disease clinical subtypes.
