2023年秋冬呼吸道疾病的排頭兵是一種古老的病原體——肺炎支原體。在當(dāng)時(shí)，兒科門(mén)診充斥著感染了肺炎支原體的孩子，世衛(wèi)組織也對(duì)這種耐藥性的支原體表述了關(guān)注，在當(dāng)時(shí)的《自然》雜志中，那場(chǎng)呼吸道疾病的流行被稱為“中國(guó)神秘的兒童肺炎浪潮”。
近日，《柳葉刀?微生物》上的一篇來(lái)自蘇州大學(xué)的文章詳細(xì)解釋了那場(chǎng)流行中“神秘”的肺炎支原體的來(lái)龍去脈。
在東亞，本就存在著一個(gè)獨(dú)有的耐藥肺炎支原體家族，2019年，與本次流行關(guān)系密切的一個(gè)耐藥突變最早發(fā)現(xiàn)于來(lái)自中國(guó)臺(tái)灣的樣本中。2020年，這個(gè)突變?cè)?/span>北京首次被測(cè)到。
之后，經(jīng)過(guò)疫情間近3年的隱秘、低調(diào)的傳播，這種估計(jì)在2020年之前就已在中國(guó)各地開(kāi)始傳播的支原體突變株，終于在疫情開(kāi)放的第一年迎來(lái)一場(chǎng)久違的廣泛傳播。
去年的肺炎支原體流行并不是從無(wú)到有的忽然爆發(fā)，“長(zhǎng)期以來(lái)，肺炎支原體沒(méi)什么存在感，沒(méi)什么人關(guān)注它們，但它們的傳播在人群中始終在進(jìn)行著”，那篇文章的通訊作者蘇州大學(xué)蘇州醫(yī)學(xué)院教授周哲敏向《知識(shí)分子》解釋，而周哲敏對(duì)于肺炎支原體的關(guān)注，是源自生活中的一個(gè)小插曲。
沒(méi)什么存在感，死亡率不高，但住院比例高
兩年前，這位微生物學(xué)教授的孩子感染了肺炎支原體。
“那是在2021年10月，我家9歲的孩子感染了肺炎支原體。帶他去蘇州兒童醫(yī)院，打針輸液，整整用了三周”。病不是重癥，不需住院，但一直要在醫(yī)院和學(xué)校間來(lái)回跑，與醫(yī)院里的一大群跟自己差不多情況的家長(zhǎng)一交流，這位父親意識(shí)到了自己20多年前曾經(jīng)研究過(guò)的動(dòng)物身上的支原體，在孩子們中正隱秘地流行著，他決定對(duì)此做點(diǎn)什么。
肺炎支原體感染，多見(jiàn)于5歲及以上的兒童，這是一種死亡病例極其罕見(jiàn)，卻遷延難治的兒童呼吸道感染疾病。一種疾病的難治性，在醫(yī)務(wù)人員眼中，幾乎是一個(gè)與重癥率等同的評(píng)估一種病原體惡性程度的概念。因?yàn)?，難治便意味著占用醫(yī)療資源，而遷延難治的肺炎支原體對(duì)醫(yī)療資源的占用令兒科醫(yī)生們對(duì)這種病原體深惡痛疾。周哲敏很快找到了同樣希望研究一下肺炎支原體的蘇州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院呼吸內(nèi)科的陳正榮主任醫(yī)師，兩人決定找個(gè)突破口來(lái)看看本次流行中的肺炎支原體到底從哪里來(lái)，怎么來(lái)的？要研究這種長(zhǎng)期以來(lái)缺乏存在感的病原菌，這群研究人員有重重的阻礙需要突破。首先，目前，中國(guó)肺炎支原體感染的感染情況缺乏整體數(shù)據(jù)，不過(guò)，我們明確知道的只有，肺炎支原體是青少年社區(qū)性肺炎的最主要原因。其次，支原體的培養(yǎng)也是非常棘手的問(wèn)題。蘇州大學(xué)青年教師李恒介紹：“支原體缺乏細(xì)胞壁，這使得它對(duì)許多抗生素不敏感。此外，在臨床培養(yǎng)過(guò)程中，由于培養(yǎng)基滲透壓的差異，缺乏細(xì)胞壁保護(hù)的支原體很難在體外培養(yǎng)?！?/span>這是一種流行狀況不明，又幾乎無(wú)法人工培養(yǎng)，進(jìn)而對(duì)其進(jìn)行研究的病原體，幸而，我們可以利用生物信息學(xué)手段來(lái)研究它。分析結(jié)果：一個(gè)只在東亞流行的神秘突變對(duì)于一個(gè)分離難度較高、培養(yǎng)周期較長(zhǎng)的病原體，“能夠研究它的進(jìn)化和變異，完全得益于最近在技術(shù)方法上的突破”。周哲敏這樣解釋。利用宏基因組的方法，他們不僅可以分析大量臨床樣本中微生物的存在與否，而且可以將目標(biāo)微生物的進(jìn)化情況，突變情況勾勒出來(lái)——這就如同檢測(cè)一大鍋魚(yú)湯里的幾條魚(yú)是否來(lái)自一個(gè)家族，甚至，哪塊肉來(lái)自兒子，哪塊肉來(lái)自父親。在448份來(lái)自受感染兒童支氣管肺泡灌洗液或拭子的樣本中，他們定位了179個(gè)感染了肺炎支原體的樣本，然后利用這些樣本的數(shù)據(jù)，構(gòu)建了中國(guó)的肺炎支原體系統(tǒng)發(fā)育樹(shù)。利用這株發(fā)育樹(shù)與東亞、亞洲，乃至全球的數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)比，便展現(xiàn)了肺炎支原體在中國(guó)的獨(dú)特傳播形勢(shì)。周哲敏介紹：“一個(gè)重要突變是EC1突變，這個(gè)突變出現(xiàn)于2010年前后，2012年左右曾在日本引發(fā)過(guò)一次大爆發(fā)，當(dāng)時(shí)，在日本地區(qū)，（肺炎支原體的）耐藥性就很高了”。之后，EC1并沒(méi)有擴(kuò)散到世界各地，它幾乎被隔離在東亞這塊狹小的區(qū)域。“東亞菌株的重要特征就是耐藥性比較高，對(duì)大環(huán)內(nèi)酯耐藥整體超過(guò)80%，而其他地區(qū)都比較低。哪怕同處于亞洲的新加坡，它們的肺炎支原體耐藥性都并不高。”周哲敏補(bǔ)充。進(jìn)化在世界的一個(gè)角落里繼續(xù)著。目前推測(cè)，一個(gè)關(guān)鍵性的節(jié)點(diǎn)是在2017-2019年之間，這期間，一個(gè)耐藥性更強(qiáng)的毒株EC2誕生了。在EC2的23S rRNA序列上發(fā)現(xiàn)了一個(gè)會(huì)導(dǎo)致大環(huán)內(nèi)酯耐藥的點(diǎn)突變，這便意味著新突變使得肺炎支原體對(duì)最常用的藥物產(chǎn)生了耐藥性。2019年，EC2在臺(tái)灣的一個(gè)樣本中率先被檢出，“這個(gè)新毒株除了耐藥更強(qiáng)以外，其他基本上和日本地區(qū)的流行毒株非常像。本質(zhì)上來(lái)說(shuō)，這可能也是我們東亞地區(qū)一個(gè)長(zhǎng)期流行的品系，在某一個(gè)瞬間，它突然間獲得了一個(gè)更強(qiáng)的耐藥性。”2020年左右，EC2在北京地區(qū)也出現(xiàn)了。然后便是新冠疫情，延緩了這支突變株的傳播。疫情后的第一年，它得到了傳播的機(jī)會(huì)。“本次我們的研究，從基因組的角度去看肺炎支原體的進(jìn)化傳播，提示了肺炎支原體耐藥突變株可能的進(jìn)化和傳播路徑，從日韓(2016)，到中國(guó)臺(tái)灣省(2019)，再到全國(guó)零星出現(xiàn)(2020)，最后發(fā)展到秋冬暴發(fā)(2023)的傳播模式?！敝苷苊艚忉?。那么，去年討論的：近來(lái)抗生素使用越來(lái)越規(guī)范，但肺炎支原體耐藥仍然維持在較高水平，是否有其他原因呢？李恒解釋：“根據(jù)我國(guó)抗菌藥物臨床應(yīng)用監(jiān)測(cè)網(wǎng)的數(shù)據(jù)，近幾年我國(guó)臨床抗生素的使用量確實(shí)得到了良好的控制。此外，根據(jù)我們的時(shí)間樹(shù)推算，耐藥基因突變發(fā)生的時(shí)間遠(yuǎn)早于2023年秋冬的大流行。同時(shí)，在細(xì)菌傳播過(guò)程中，除了耐藥性外，環(huán)境的適應(yīng)性也是非常重要的因素，這些因素共同導(dǎo)致了細(xì)菌的流行傳播。因此，不能簡(jiǎn)單地將肺炎支原體耐藥性的產(chǎn)生和傳播簡(jiǎn)單歸咎于抗生素的不當(dāng)使用?！?/span>為什么我們?nèi)孕桕P(guān)注那些冷門(mén)的病原體？而對(duì)于這個(gè)具有百年歷史，長(zhǎng)期與人類共存，并帶來(lái)巨大疾病負(fù)擔(dān)的病原體進(jìn)行這樣的溯源研究，意義何在？冷門(mén)卻并非不重要，李恒解釋：“了解一個(gè)病原體才能更好的去應(yīng)對(duì)。支原體本質(zhì)上屬于細(xì)菌，而并非病毒，它的生物學(xué)性狀也和我們常聽(tīng)到的SARS、新冠病毒、禽流感都不一樣。在針對(duì)細(xì)菌和病毒的治療、防控措施也會(huì)有所區(qū)別。因此，對(duì)于這種病原體，雖然科研投入屬于相對(duì)較少的，但他們卻時(shí)時(shí)刻刻和我們的健康生活密切相關(guān)。而本次支原體的傳播過(guò)程和研究方式，對(duì)其他病原體的研究也會(huì)有重要啟發(fā)。對(duì)于肺炎支原體本身，周哲敏說(shuō)：“我們推測(cè)去年的爆發(fā)結(jié)束之后，肺炎支原體的流行會(huì)恢復(fù)為往年的常態(tài)?！?/span>然而，進(jìn)化仍在繼續(xù)，誰(shuí)都不知道什么時(shí)候，一種缺乏存在感的冷門(mén)病原體又會(huì)帶來(lái)一場(chǎng)大麻煩，一躍而成一個(gè)大熱門(mén)
參考文獻(xiàn)：
本文談及的論文為：Resurgence of Mycoplasma pneumonia by macrolide-resistant epidemic clones in China，The Lancet Microbe, January 17, 2024, DOI:https://doi.org/10.1016/S2666-5247(23)00405-6
