打HPV疫苗“重女輕男”？男性的這種癌癥迅速竄升也急需一針
伴隨著新冠疫苗大規(guī)模接種，群體免疫概念被廣為人知。除新冠外，世界衛(wèi)生組織在2020年振臂一呼，號召全球齊心協(xié)力通過青少年群體免疫消滅另一種疑難雜癥：宮頸癌。
消滅癌癥？聽起來似乎一股濃郁拙劣廣告的味道。實則不然，宮頸癌千真萬確可能被徹底滅絕。2020年全球有34.2萬名女性死于宮頸癌[1]。
值得慶幸的是，宮頸癌尋根究底是人乳頭狀瘤病毒（HPV）病毒搞的鬼，自然就可以亮出疫苗這把利劍。自從2006年第一個HPV疫苗上市后，父母陸續(xù)將子女接種提上日程，在中國甚至出現(xiàn)排隊搶購這款“網(wǎng)紅產(chǎn)品”的盛況。
因為身體結(jié)構(gòu)差異，男性自然不用擔心患上宮頸癌。但HPV并不只是女性負擔，它對男性健康也逐漸構(gòu)成巨大威脅。美國HPV相關(guān)癌癥病例中，男性患者高達41%，幾乎占據(jù)了一半[2]。更讓人乍舌的是，HPV對男性最大的威脅并不是與宮頸對應(yīng)的生殖器官，而是口咽癌：HPV陽性口咽癌病例已后來者居上，超過子宮頸癌[2]。
看到這，家里有男孩的父母興許要著急了。中國現(xiàn)階段HPV疫苗并不對男生開放，這又是什么原因？
歡迎閱讀本文作者此前寫的其他癌癥科普文章：1.癌細胞胃口這么好，如何釜底抽薪“餓死”它們？；2.癌細胞也能玩 “特洛伊木馬計”，靠的是什么？；3.在腫瘤治療領(lǐng)域，為何它是半路殺出的黑馬；4.癌細胞的偽裝術(shù)：穿上馬甲后，它們就能躲過巨噬細胞的追殺嗎？；5.“瘋狂”抗癌史：從用活菌以毒攻毒，再到用犯人進行試驗，最終成就一個諾獎；6.癌癥研究泰斗苦苦尋找令腫瘤轉(zhuǎn)移、復發(fā)的大Boss，結(jié)果碰了一鼻子灰；7.癌癥早診早篩固然重要，但不要迷戀滴血驗癌，華爾街當年也被騙慘；8.癌細胞大殺器，20年浮沉練就“化骨綿掌”擊退腫瘤。
撰文 | 丁 零（科普作家、生物化學博士）
責編 | 葉水送
美國金像獎影帝邁克爾·道格拉斯（Michael Douglas）接受媒體采訪時曾直言不諱，自己可能因為某種不便言語的性接觸導致HPV感染，患上喉癌。幾年后，道格拉斯又坦誠自己患的是舌癌，因為口舌是演員命根子，舌部動手術(shù)可能對聲線有影響，為了保護自己演藝事業(yè)迫不得已撒謊，來回避狗仔隊和電影公司的追問。
演藝圈虛虛實實只能當個瓜吃，不宜當真，但道格拉斯事件起到很好提醒作用：HPV，這個往往和女性宮頸癌綁定出現(xiàn)在公眾視野中的病毒，也會導致男性口咽癌。
和道格拉斯博眼球不一樣的是，另一位邁克爾在生命最后時間里，為倡導男性接種HPV疫苗作出了不懈努力，他便是邁克爾·貝克爾（Michael Becker）。
貝克爾作為制藥行業(yè)高管，經(jīng)常出席美國臨床腫瘤學會（ASCO），探討最炙手可熱的抗癌藥物。
2018年，當貝克爾再次出現(xiàn)在ASCO年會時，他的身份轉(zhuǎn)變成為一名癌癥患者，在所剩無幾的生命年頭里，希望用自己的故事來提高男性對HPV疫苗的認知。
邁克爾·貝克爾和他的腫瘤醫(yī)生南?！だ睿∟ancy Lee），圖片來源：貝克爾維特號
2015年感恩節(jié)的前一天，貝克爾和往常一樣站在浴室等待淋浴預熱，余光掠過鏡子，忽然發(fā)現(xiàn)脖子右側(cè)出現(xiàn)了一個令人費解的4厘米大腫塊[3,4]。
貝克爾小心翼翼觸摸脖子，頓時僵住了：如果隆起是炎癥導致，理論上會有疼痛感。腫塊不但不疼，還非常堅硬。作為生物技術(shù)公司CEO，貝克爾那一刻已確信這就是癌癥，并且很不樂觀。果然，47歲的貝特爾去醫(yī)院后，確診為晚期口腔癌。
貝克爾很快接受了化療。2016年6月復查，PET掃描顯示頭頸部或身體其他地方并沒腫瘤。貝克爾心中燃起一絲希望。然而2016年12月第二次掃描，癌癥患者最擔憂的場景還是發(fā)生在貝克爾身上：癌細胞卷土重來，已經(jīng)轉(zhuǎn)移到雙肺和脾臟[3, 4]。
貝克爾職業(yè)生涯中見過無數(shù)掃描片子，當看到自己肺部掃描結(jié)果那一刻，他就知道時日不多了。對貝克爾來說，“生活”的定義不是一整天躺在沙發(fā)上，太過疲憊無能為力。對于生活質(zhì)量高于一切的貝克爾來說，為了避免化療引發(fā)的一系列副作用，他決定選擇了彼時頗受關(guān)注的創(chuàng)新療法，即腫瘤免疫療法。
興許得益于貝克爾強大意志力以及樂觀態(tài)度。癌癥晚期的他看上去和正常人并無異樣。在死神追趕下，貝克爾同時也做了一個重要的決定：記錄他的抗癌故事。貝克爾不但開了一個博客，筆耕不輟，和讀者分享自己的心路歷程和感悟，還出版了回憶錄《有目的的旅程》（A Walk With Purpose），該書上市后頗為暢銷。
回憶錄中，貝克爾提到，患癌前他漫無目的地在人間旅行，而現(xiàn)在有了一個樸素的使命，便是引起大家對HPV 病毒相關(guān)癌癥的重視，希望能有更多人，包括男性在內(nèi)都可接種疫苗，避免經(jīng)歷和他一樣的命運。
2018年，在愛犬漢弗萊（Humphrey）陪伴下，貝克爾接受最后一次治療后選擇和家人回歸自然，徒步在路易斯湖畔幽靜小徑。在自然關(guān)懷下，貝克爾平靜走向生命終點，于2019年7月9日去世。
邁克爾·貝克爾和他的愛犬Humphrey，圖片來源：貝克爾維特號
貝克爾去世后，他的故事每一次被聽到，便有更多的男性認識到HPV疫苗的重要性，繼續(xù)推進HPV疫苗的普及。
既然男性同樣需要HPV疫苗保護，為何在中國男同胞沒有渠道接種，這難道是“重女輕男”？
事實上，澳大利亞早在2013年就實現(xiàn)“男女平等”，成為全球第一個對男性開放HPV疫苗的國家，之后包括美國、加拿大、英國在內(nèi)的國家也建議9-26歲男生進行HPV疫苗接種，但中國上市的HPV疫苗卻只是女性的獨屬福利。
中國上市HPV疫苗適宜接種人群（CIN：宮頸上皮內(nèi)瘤樣病變；AIS: 宮頸原位腺癌），據(jù)公開數(shù)據(jù)整理
從上表可以看出，中國HPV疫苗主要針對女性宮頸癌預防，畢竟HPV和宮頸癌之間的緊密關(guān)系已經(jīng)歷了幾十年的反復驗證，并沒包括口咽癌。
在西方國家，從2006年HPV疫苗上市，一直到2020年6月，美國才官宣HPV疫苗也可用于預防口咽癌，這個日漸囂張的男性殺手。
參考歷史軌跡，雙價和四價疫苗中外上市時間相差10年左右，九價疫苗只差了4年，按照這個速度，中國HPV疫苗預防口咽癌指日可待。
奇怪的是，美國2020年才將九價HPV疫苗預防擴展到口咽癌，但9-26歲男孩早在2014年九價疫苗就可以接種，彼時獲批的適應(yīng)癥中肛門癌雖然沒有性別差異，也可以保護男性，但發(fā)病率并不高，這又是什么神操作？
這就回到文章最開始提到的群體免疫概念。一般認為要形成群體免疫，大概需要70-90%群體免疫，在男性人口頂大半邊天情況下，男性接種會加快群體免疫。另一方面，男性接種疫苗的積極意義也在于降低高危型HPV傳播，保護自己伴侶。
有預測模型顯示，男女都接種疫苗情況下接種率只需75%，年輕人群中高危型HPV就有望在20-30年后便可被根除。若要達到類似群體免疫效果，在僅有女性接種HPV疫苗的情況下，接種率需要達到90%以上[5]。
美國宮頸癌和口咽癌確診人數(shù)，數(shù)據(jù)來源：cdc
口咽癌在國外更受重視，還有一個原因是情況更加急迫。美國從2010年左右開始，口咽癌數(shù)量已經(jīng)超過宮頸癌，并且差距日漸拉大，但中國2015年數(shù)據(jù)顯示，男性HPV相關(guān)癌癥病例不到女性一半。
2015年中國HPV相關(guān)癌癥數(shù)量，數(shù)據(jù)來源：[6]
再者HPV和口咽癌更多是一種相關(guān)性[7]，暫時沒有確鑿證據(jù)證明其因果關(guān)系，所以在疫苗如此緊俏情況下，考慮到輕重緩解以及經(jīng)濟效應(yīng)，先讓女性朋友，特別是女孩，打上疫苗是更為合理的分配。
因此，暫時不給男孩打疫苗，更多是從宏觀經(jīng)濟層面來看不大合算，并不是沒有醫(yī)學價值。
那男性如果沒涉及口腔性接觸，是不是就安全？迄今為止，科學家依然不能排除接吻造成HPV傳染的可能性，所以還是需要謹慎。身邊如果有患口咽癌的朋友，也不用著急下結(jié)論一定是對方有某種熱情的性生活癖好，再說了，喝酒抽煙也可能導致口咽癌。
新冠疫苗從研發(fā)到推向市場，一直受各種攻擊，HPV疫苗也難逃此劫。各種謠言漫天飛舞，勸退不少計劃接種的人士，特別是家長們。這里挑選了幾個熱門論題，來看看正反方的立論和呈現(xiàn)的證據(jù)。
2018年，一篇名為《重磅！美國25-29歲女性中接受HPV疫苗注射女性懷孕概率降低25%！》的文章橫空出世，引用的數(shù)據(jù)來自發(fā)表在正兒八經(jīng)英文期刊上的論文。論文原作者在針對800萬美國女性的回歸分析中發(fā)現(xiàn)每25-29歲女性的生育率，從2007年的118/1000下降到了2015年的105/1000，并且60%未接種HPV疫苗的女性懷孕過至少一次，但接種女性只有35%懷孕[9]。
英文原文摘要；注釋：英文論文已被收回（Retracted）數(shù)據(jù)來源：[8]
乍一聽確實是有理有據(jù)，樣本也足夠大，不像某些文章拿極端個例危言聳聽。原論文作者假設(shè)若研究中所有女性都接種HPV疫苗，受孕女性人數(shù)將下降200萬。如果這則研究成立，那父母確實得三思，是否讓子女去接種HPV疫苗，畢竟不是所有人都選擇當“丁克”，這傳宗接代的事情可草率不得。
到底可不可信，我們仔細回味下論文兩個關(guān)鍵數(shù)據(jù)。
在研究美國女性生育率時，作者選擇了2007年作為時間分割點，也就是首批HPV疫苗開始使用時間，于是“發(fā)現(xiàn)”生育率降低就是從2007年開始。多么無懈可擊的巧合！
美國1995年到2015年25-29歲女性生育率，數(shù)據(jù)來源：[8]
如果把時間線再拉長點，可以發(fā)現(xiàn)，無論是中國還是美國，幾十年以來出生率整體就一直是下降趨勢，究其原因是各種復雜變量的綜合結(jié)果。論文作者并沒解釋選擇25-29歲這個年齡階段的原因，也許是考量到適孕年齡，但從整體出生率來看，2007年并沒有出現(xiàn)特別的斷層式下滑。
中國和美國歷史出生率，數(shù)據(jù)來源：https://www.macrotrends.net/
再看看更加強有力的證據(jù)：60%未接種HPV疫苗的女性懷孕過至少一次，而接種女性只有35%懷孕。出于嚴謹，作者分析了種族、受訪年齡、家庭收入，學歷等參數(shù)，猜猜在接種HPV疫苗和沒接種人群中，哪些參數(shù)有差異？Bingo！就是家庭收入和學歷。接種HPV疫苗的人群中大學畢業(yè)生比例遠遠高于未接種疫苗人群（50.1%比34.4%）,而未婚接種HPV疫苗女性的家庭收入也顯著高于未接種疫苗人群。
大膽猜測一下，這些女性會不會忙著奮斗工作或者學業(yè)，顧不上生孩子？
樣本變量分析，數(shù)據(jù)來源：[8]
事實上，數(shù)據(jù)顯示家庭收入低于1萬美元人群出生率為66.44%, 高于20萬美元的只有43.92%，可見家庭收入和出生率有一定相關(guān)性。相關(guān)性并不能代表因果關(guān)系，如果混淆相關(guān)性和因果關(guān)系，而得出收入高會導致不孕不育的結(jié)論，就要貽笑大方了。
出生率和家庭收入的關(guān)系，數(shù)據(jù)來源：Statista
論文作者身為美國正規(guī)大學經(jīng)濟學副教授，怎么就當起斜杠青年研究起HPV疫苗？有個小細節(jié)：作者曾替女兒申請疫苗傷害補貼被拒了，老父親有點情緒也能理解。即使如此，作者出于基本的邏輯嚴謹，還是強調(diào)HPV疫苗接種和女性懷孕率降低有關(guān)系，但并不能就此得出疫苗接種是導致懷孕率低的原因。
花了大篇幅討論完正方陳述，不得不感嘆：造謠小嘴巴巴幾下，辟謠查資料查到眼酸手麻。現(xiàn)在再來看看反方的證據(jù)，如何證明HPV疫苗并沒有傳言中的可怕副作用。
研究HPV疫苗副作用論文層出不窮，大部分集中在歐美人群。韓國一項民意調(diào)查發(fā)現(xiàn)未接種女孩73.5%是因為父母擔心疫苗副作用，因而拒絕免費接種機會。家長的擔心也能理解，畢竟可能會存在種群差異，于是韓國成均館大學團隊大刀闊斧，進行了針對441399名韓國11-14歲女生（約占韓國全國同年齡段女生三分之二）的大規(guī)模研究，其中382020位女生接種了HPV二價/四價疫苗，其余59379 位作為對照，接種了腦炎/百白破疫苗，但沒有接種HPV疫苗。
在33種可能與疫苗接種相關(guān)不良事件中，比如甲亢、炎癥性腸病、青少年關(guān)節(jié)炎等。除了偏頭痛，HPV疫苗與其它不良事件發(fā)生率均無半毛錢關(guān)系（統(tǒng)計學相關(guān)性）。對偏頭痛問題，研究團隊表示這可能與多方面因素有關(guān)，畢竟偏頭痛是一種極易誤診的疾病，11-14歲女生的月經(jīng)狀態(tài)會對偏頭痛有一定影響。
總而言之，接種HPV疫苗和大家熟悉的百白破疫苗一樣安全，父母大可放心。
和孩子聊HPV疫苗很難饒過不談?wù)撔裕吘笻PV主要傳播途徑是性。作為中國父母，性一直是難以啟齒的話題。除此之外，還會有一個顧慮，孩子打完HPV疫苗后，會不會對待性更開放？
這個邏輯和安全套教育有點類似，正方反方都可羅列長串論點，各有各理。比如說，支持的家長會認為，孩子不打疫苗，發(fā)生性行為感染HPV，后果更嚴重。反對的家長則會說，本來孩子懵懵懂懂對性沒有概念，一教育一開竅，難免受到好奇心驅(qū)使去嘗試，有疫苗保護，更不用顧及后果。男孩也好，女孩也好，性沖動有各種驅(qū)使和場景，很難想象HPV疫苗接種會成為一個核心動力。
此類深刻討論還是留給教育工作者思考，在這里簡單分享一個數(shù)據(jù)：2019年發(fā)布的一篇論文分析了241名大學生疫苗接種情況和性行為關(guān)系。研究發(fā)現(xiàn)，HPV疫苗接種狀況與性初次出現(xiàn)年齡、幾率、性伴侶數(shù)量都沒顯著關(guān)聯(lián)[9]。
HPV疫苗的“價”指的是針對HPV病毒亞型的數(shù)量。HPV有100多種亞型，大部分都是低危型，并不能致癌。所謂九價即能預防9種HPV病毒感染引發(fā)疾病，二價只能預防2種。
從數(shù)學角度來看，9可是2的4.5倍，這樣推理的話保護系數(shù)應(yīng)該有天壤之別。事實果真如此嗎？
先來看看不同HPV疫苗分別針對哪些亞型。二價疫苗針對HPV16/18這兩種最高危、最容易導致宮頸癌的亞型，70％的宮頸癌由HPV16/18導致。這也就是為何藥企最開始選擇這兩種亞型入手。四價疫苗在二價基礎(chǔ)上加了HPV6和HPV11。HPV6和HPV11是90%的生殖器疣的元兇。九價疫苗則又增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58，因此還可以預防外陰癌、肛門癌及陰道癌等癌癥。
不同HPV疫苗預防功效，參考資料[10]及其他公開信息
從感染率來看，九價額外針對的亞型，比如HPV52感染率和HPV16相當，甚至高于HPV18；HPV58也高于HPV18。
不同HPV亞型感染率，數(shù)據(jù)來源：[11, 12]
但感染不一定代表能夠發(fā)展成癌癥，在所有HPV相關(guān)癌癥發(fā)病以及死亡病例中，宮頸癌分別占了89.5%和83.2%, 排名第二的肛門癌每10萬人發(fā)病人數(shù)和死亡人數(shù)為3936和2773[13]。因此，預防了宮頸癌其實相當于有將近90%的保護作用。
因此，HPV九價疫苗確實預防力度最強，有更寬保護范圍，但畢竟產(chǎn)量有限，不妨先接種二價保護起來，至少可預防70%的宮頸癌。并且二價已經(jīng)有了國產(chǎn)疫苗，價格上也更加親民。
HPV相關(guān)癌癥發(fā)病率及死亡率，數(shù)據(jù)來源[13]
2020年，全球194個國家第一次共同承諾消除宮頸癌[14]，為了這一共同奮斗目標，到2030年，全球90%女孩要在15歲之前完成HPV疫苗接種。由于認知不足，疫苗供應(yīng)不足，價格高等原因，中國現(xiàn)階段適齡人群接種不足1%，任務(wù)相當艱巨。
HPV疫苗納入國家免疫計劃（免費接種）動態(tài)分布圖，數(shù)據(jù)來源：WHO
好在進口九價疫苗的中國獨家代理智飛生物2020年年底簽署了HPV疫苗相關(guān)協(xié)議，進一步上調(diào)進口四價及九價HPV疫苗的采購額。而國內(nèi)藥企也在快馬加鞭，其中康樂衛(wèi)士、萬泰生物、博唯生物等9價HPV已進入臨床三期；北京諾寧等公司也在開發(fā)14價疫苗?！耙会橂y求”的局面相信逐漸被打破。
接種HPV疫苗有經(jīng)濟壓力的父母，還有兩個好消息：最新研究發(fā)現(xiàn)接種3針和1針比較，保護優(yōu)勢相當有限，因此在稍有拮據(jù)情況下，打上一針就行。其次，今年兩會期間全國政協(xié)委員于魯明建議將HPV疫苗納入國家免疫規(guī)劃，如果這個政策落實，9-14歲女孩便可享受免費接種。
參考文獻：
制版編輯 | Morgan
“
作者簡介
丁零，生物化學博士，青年寫作者。曾就職霍華德·休斯醫(yī)學研究所及MD安德森癌癥中心，現(xiàn)從事咨詢行業(yè)。
”
