關(guān)鍵時刻的關(guān)鍵結(jié)果：阿斯利康/牛津疫苗在美三期臨床試驗數(shù)據(jù)公布
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撰文｜任知微
責(zé)編｜陳曉雪
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3 月 22 日，阿斯利康宣布和牛津大學(xué)共同研制的新冠疫苗在美國III期臨床試驗結(jié)果出爐，顯示在預(yù)防癥狀性新冠病毒方面的有效率為79％，預(yù)防重癥和住院治療的有效率為100％。此次試驗共有32,449名受試者參與。
阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗（AZD1222）由牛津大學(xué)及其孵化公司Vaccitech共同發(fā)明。該款疫苗使用黑猩猩腺病毒ChAdOx1為載體，在這個腺病毒載體中加入了新冠病毒的刺突蛋白基因。疫苗進入人體后，腺病毒感染的細(xì)胞會產(chǎn)生刺突蛋白，致使人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生包括中和抗體在內(nèi)的針對刺突蛋白的抗體，并激活T細(xì)胞。一旦人體感染新冠病毒，抗體和 T 細(xì)胞就會共同對抗病毒。
阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗因其存儲方便（存儲條件為常規(guī)冰箱溫度2℃-8℃）、價格親民（兩劑不到 10 美元）和產(chǎn)能高（2021年月產(chǎn)量將達(dá)1-2億劑）的特點，成為目前最受世界矚目的新冠疫苗之一。
然而，自臨床試驗起，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗就經(jīng)歷了不少風(fēng)波與非議。其中，自3月7日，奧地利、丹麥、法國、德國、意大利、西班牙、葡萄牙、瑞典、斯洛文尼亞等多國，因超過30名疫苗接種者出現(xiàn)血栓，暫停使用阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗。這些接種者確診的腦靜脈竇血栓（cerebral venous sinus thrombosis，CVST）血栓，可能會帶來致命風(fēng)險。
3月18日，歐盟藥品監(jiān)管機構(gòu)（EMA）表示，在對數(shù)百萬病例的審查后發(fā)現(xiàn)，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗不會增加血栓的總體風(fēng)險。
此次美國的III期臨床試驗，對血栓形成和腦靜脈竇血栓形成進行了詳細(xì)評估。結(jié)果顯示，在至少接種了一劑疫苗的21,583名受試者中，并未出血栓形成風(fēng)險增高的情況。此結(jié)果證明了阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗的安全性。
除了可能與血栓問題相關(guān)的猜測，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗在老年人群體中的有效性此前也備受爭議。今年 2 月，該款疫苗的最后四個臨床試驗的數(shù)據(jù)顯示，56 歲以上的受試者占比不到 15%，多國因此拒絕在老年人群體中使用阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗。而在此次美國III期臨床試驗中，約有20%的受試者年齡在 65 歲以上，疫苗對他們的保護率高達(dá)80％。這一結(jié)果確認(rèn)了阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗對老年人的保護作用。
參考資料：
[1]https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2021/astrazeneca-us-vaccine-trial-met-primary-endpoint.html
[2]https://www.bbc.com/news/health-56479462
[3]https://mp.weixin.qq.com/s/U1eteX7FwhyW-4qhVX4_bQ
評 論
美國臨床試驗為何重要？
撰文 | 周葉斌
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阿斯利康/牛津大學(xué)的新冠疫苗公布了在美國的三期臨床試驗中期分析結(jié)果。由于這個疫苗在之前的臨床試驗上有不少缺陷，結(jié)果也多有混淆之處，最近又陷入是否會引發(fā)嚴(yán)重血栓的疑云，美國的這個試驗如今就顯得尤為重要。
首先，這是阿斯利康/牛津大學(xué)新冠疫苗進行的所有臨床試驗里入組人數(shù)最多的?？偣舱心剂?2449名志愿者，記錄了141例有癥狀的新冠感染。由于招募人數(shù)多，這個試驗可以幫助阿斯利康/牛津大學(xué)明確自家疫苗的有效性，也能讓外界真的信服。
在之前的臨床試驗中，使用劑量、兩針間隔事件，甚至安慰劑組成都有很多不一致的地方。這些不一致讓試驗結(jié)果本身的說服力下降。同時，一些研究組不斷根據(jù)這些不一致的試驗設(shè)計做各種亞組分析，一會提出第一針打半劑量更好，一會又說兩針間隔增加到12周會提高有效性。
但這些亞組分析因為選取的人少，基本沒有獲得廣泛認(rèn)同——沒有國家在批準(zhǔn)阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗時允許改標(biāo)準(zhǔn)劑量，也只有少數(shù)國家出于提高接種速度而非提高有效性的角度，允許了更長的兩針間隔時間。一些亞組分析甚至分析出了些難以自圓其說的內(nèi)容。比如提出間隔12周有效性更好的研究（2月發(fā)表在《柳葉刀》），指出有免疫學(xué)數(shù)據(jù)（抗體檢測）支持這一結(jié)果。但同樣在這個研究里，打一針的保護效果（從第3周到第12周）居然比間隔六周內(nèi)打了兩針后的保護效果要好，完全不符合免疫學(xué)數(shù)據(jù)也沒法解釋。
這些有缺陷的亞組分析不僅沒有幫助阿斯利康/牛津大學(xué)說服外界，反而讓人愈發(fā)搞不清楚這個疫苗到底有效性如何。這次公布的美國臨床試驗，統(tǒng)一使用標(biāo)準(zhǔn)劑量，間隔4周，整體有效性79%，非常清楚地顯示：不必改劑量或接種計劃，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗就有非常好的有效性。這或許能結(jié)束之前因試驗設(shè)計、執(zhí)行上的缺陷導(dǎo)致的結(jié)果混淆，對于疫苗的推廣會是一個極大的助力。
其次，這次試驗里20%的受試者是65歲以上的老年人，在這個人群里，疫苗仍顯現(xiàn)了80%的有效性。這個老年人數(shù)據(jù)彌補了阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗在之前臨床試驗里的空缺，能幫助解決這個疫苗在不同國家推廣時遇到的適用人群爭議。由于以前的試驗里老年人很少，很多國家只批準(zhǔn)阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗在中青年人群中使用。
這不僅大大限制了接種人群，還因為同一個疫苗鄰國之間也可能有適用年齡差異，造成各國政府為不得不為自己的批準(zhǔn)范圍辯護而變相拆別人臺的情況。這些 “爭端” 反過來又影響到民眾對阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗的信任。現(xiàn)在在一個大規(guī)模臨床試驗里，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗證明自己在老年人中仍然有效，也沒有特別的安全性問題，憑這個“硬數(shù)據(jù)”，之前的年齡段限制可能很快就會被取消。
再次，最近阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗因為在歐洲出現(xiàn)多名接種人在接種后發(fā)生血栓的情況，安全性備受質(zhì)疑，也經(jīng)歷了多國停用的風(fēng)波。雖然EMA根據(jù)統(tǒng)計數(shù)據(jù)得出疫苗沒有增加血栓發(fā)病率的結(jié)論，很多國家也開始恢復(fù)接種，但公眾疑慮仍在。為了回應(yīng)血栓問題，這次公布美國試驗結(jié)果時，阿斯利康專門提到了試驗中并未發(fā)現(xiàn)疫苗組有更高的血栓風(fēng)險。
當(dāng)然，對于罕見不良反應(yīng)，即便是三萬多人的臨床試驗也未必能發(fā)現(xiàn)，可在安全性被廣泛關(guān)注的時刻能得到一個大型臨床試驗的背書，對于恢復(fù)公眾信心會極有有益。
最后，由于這次臨床試驗的有效性數(shù)據(jù)與最近的強生一針劑疫苗相當(dāng)，或許可以改變阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗在一些人眼中 “差人一等” 的形象，這對全球抗疫都會有重大意義。
之前兩個mRNA疫苗取得了最高的有效性數(shù)據(jù)——95%。而同時期的阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗在相對混亂的試驗設(shè)計中，常規(guī)劑量只有62%有效性。這造成了阿斯利康/牛津大學(xué)有效性不如競爭對手的形象。雖然這次試驗的整體有效性從數(shù)字上看是79%，也沒到95%，但我們要考慮到當(dāng)時并沒有出現(xiàn)多個有部分免疫逃逸的突變株病毒，一個疫苗在現(xiàn)在的臨床試驗中要面對的病毒可能會更有挑戰(zhàn)性。在這一大背景下，現(xiàn)在取得79%的有效性是有潛力讓阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗翻身的。
最近來自南非的一個小型試驗顯示，阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗對南非突變株基本沒有保護作用（針對輕癥與中癥，只有10%有效性），直接導(dǎo)致南非決定退貨，轉(zhuǎn)手把疫苗賣給了鄰國。但我們要考慮到這個試驗人數(shù)少，也沒回答即便疫苗不能阻止輕癥感染，是否可以減少重癥發(fā)生。后者對于醫(yī)療實踐仍然是非常有意義的。
如今在美國的試驗中，阿斯利康稱對重癥是100%防護。如果有對感染者的病毒做測序，確認(rèn)是否存在突變株，或許可以明確這個疫苗對突變株的效果如何。如果存在突變株，那么看所有感染，對突變病毒，疫苗是否真的存在有效性下降甚至消失的情況？如果疫苗組存在感染突變病毒的病例，相對對照組，是否發(fā)展為重癥的可能性下降了？在我們與病毒突變賽跑的今天，這些問題會是極為關(guān)鍵的。
參考資料：
1. 阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗兩針不同間隔比較（三期臨床試驗數(shù)據(jù)更新）
https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(21)00432-3/fulltext
2.阿斯利康/牛津大學(xué)疫苗對南非病毒株無效（南非小型臨床試驗）
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2102214
制版編輯 | 盧卡斯
