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撰文 | 王一葦   戴威   湯佩蘭

責(zé)編 | 陳曉雪

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2021年1月4日，《英國醫(yī)學(xué)雜志》（BMJ）新聞與觀點團隊副主編彼得·多西（Peter Doshi）在雜志的博客網(wǎng)站上發(fā)文 [1]，認(rèn)為輝瑞-BioNTech和Moderna生產(chǎn)的兩款新冠mRNA疫苗95%的有效性存疑，指出輝瑞疫苗有效性或低至 “29%”，未達到世界衛(wèi)生組織建議的最低標(biāo)準(zhǔn)50%。

由于多西供職于著名醫(yī)學(xué)期刊，并在美國馬里蘭大學(xué)擔(dān)任醫(yī)藥衛(wèi)生服務(wù)副教授，他的質(zhì)疑引發(fā)了大量關(guān)注，輝瑞疫苗“29%”有效性的說法快速擴散。

“29%”是怎么算出來的？mRNA疫苗保護率真的不高嗎？《知識分子》采訪了疫苗評審專家和免疫學(xué)家。

本次多西的質(zhì)疑并非來自新證據(jù)。他對輝瑞-BioNTech的公開數(shù)據(jù)進行了重新分析，所提出的有效性 “29%” 的觀點建立在一個大膽假設(shè)的基礎(chǔ)上——疫苗試驗中數(shù)千名疑似病例都是新冠感染者。

此前，輝瑞疫苗有效性95%來自4萬余接種志愿者的3期臨床數(shù)據(jù)。其中，21721人接種疫苗，21728人接種安慰劑。在最終確診新冠的170名志愿者中，8人來自疫苗組，162人來自安慰劑組，因此計算得出疫苗組確診的概率比安慰劑組低95%——即保護率。[2]

而在確診者外，輝瑞疫苗的3期試驗中還有3410名“疑似新冠患者”（suspected covid-19）。其中，有1594人來自疫苗組，1816人來自安慰劑組。根據(jù)美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）疫苗與相關(guān)生物制品咨詢委員會的輝瑞疫苗報告，他們未被檢測出新冠病毒核酸陽性結(jié)果，除非癥狀嚴(yán)重，否則也不記入不良事件。[3]

多西認(rèn)為，這3410名 “疑似新冠患者” 可能存在大量假陰性，因此要和確診者一樣，考慮進疫苗保護率的計算。

他假設(shè)輝瑞-BioNTech試驗中的新冠疑似者全部為實際感染者，這時疫苗保護率就成了19%（1 – (8+1594）/（162+1816）），多西的粗略計算中假定疫苗組和安慰劑組人數(shù)相等)；又考慮到接種后7日內(nèi)免疫原性會造成不適，多西再排除掉接種7日內(nèi)發(fā)生的疑似案例，那么保護率約為29% （ 1 –（8 + 1594 – 409）/（162 + 1816 – 287））。

多西在博客中寫道，“疑似案例是確診人數(shù)的20倍以上，這類疾病不能因為沒有核酸陽性結(jié)果就忽視掉。” [1]

所謂的“疑似新冠患者”究竟是否該計入疫苗有效性的計算？

一位要求匿名的免疫學(xué)專家認(rèn)為，輝瑞和Moderna公司的標(biāo)準(zhǔn)是需要根據(jù)核酸檢測陽性才能作為確診病例進行統(tǒng)計，那些疑似（卻沒做核酸檢測）的患者沒有統(tǒng)計進去，“我個人看不是非常合理。這樣的標(biāo)準(zhǔn)在以前的傳染病疫苗研究過程中從來沒有采用過，這樣的定義是經(jīng)不起歷史考驗的，起碼從現(xiàn)在來看是這樣?！?/span>

這位免疫學(xué)者曾參與過SARS疫苗研發(fā)。他告訴《知識分子》，“之前的疫苗實際上都是以感染率作為疫苗有效的標(biāo)準(zhǔn)”，如果按照是否需要進行醫(yī)學(xué)處理來作為判斷標(biāo)準(zhǔn)，這不是特別合理?！皩嶋H上如果我們研判各種疫苗說明書的話，那么之前所有的疫苗都不是以在臨床當(dāng)中進行醫(yī)學(xué)處理作為保護性的條件。”對于29%的質(zhì)疑，他認(rèn)為并沒有一個基礎(chǔ)研究的數(shù)字支持，“從純數(shù)字的角度看，是一種非常粗糙的估計”。

臨床疫苗學(xué)專家、江蘇省疾病預(yù)防控制中心副主任朱鳳才則表示，他并不認(rèn)可多西29%的算法。“如果按照這樣（計算），所有的疫苗（有效性）都會變小?！?在與《知識分子》通話中表示，這位世界衛(wèi)生組織新冠疫苗優(yōu)先次序評審專家說道。

朱鳳才認(rèn)為，這里的“疑似新冠患者”指的是臨床試驗中有輕微類新冠癥狀，但沒有做新冠核酸檢測的個體。他們之所以沒有做核酸檢測，可能是現(xiàn)實條件不允許。（根據(jù)輝瑞文件 [4]，這3410名“疑似新冠患者”是“未經(jīng)PCR確認(rèn)的”，但并未詳述未確認(rèn)的原因。）

“有些人并沒有去就診，或者根本就沒有機會采樣，有各種各樣的原因，”朱鳳才表示，4萬多人中有3000多人是這個情況，在概率上是合理的。憑經(jīng)驗判斷，這些人中的大部分不太可能是核酸陽性，因此把他們?nèi)坑嬋氪_診病例是有問題的?！斑@是極端的（做法）?！?/span>

輝瑞疫苗真的能達到95%保護率嗎？

朱鳳才認(rèn)為，輝瑞宣稱的95%疫苗保護率是過高的，部分原因是試驗中的統(tǒng)計誤差。癥狀輕微的受試者可能不會上報自己的癥狀，導(dǎo)致最終統(tǒng)計的患病人數(shù)比實際患病人數(shù)低。其中，疫苗組由于注射了疫苗，癥狀輕微的人理論上相對于對照組會更多，未上報的人數(shù)也相對更多。這會導(dǎo)致最終計算結(jié)果中，疫苗保護率是偏高的。而這類誤差在試驗中“很難作修正”。

朱鳳才認(rèn)為，一個降低此類誤差的計算方法，是以重癥病人的人數(shù)反推總患病人數(shù)，再用得到的患病人數(shù)計算疫苗保護率。“一般重癥（數(shù)量）不會漏的，”他推算，輝瑞疫苗的實際保護率大約在75%和80%之間。

這個數(shù)據(jù)如何得出？朱鳳才表示，這是根據(jù)新冠期間形成的測算量表計算得出的，計算過程比較復(fù)雜，因此沒有向《知識分子》展示其計算過程和公式。

他表示，監(jiān)管機構(gòu)在批準(zhǔn)疫苗使用時也會考慮誤差問題，會根據(jù)申請企業(yè)的數(shù)據(jù)做出統(tǒng)計調(diào)整，調(diào)整后的數(shù)據(jù)通常有一個更低的標(biāo)準(zhǔn)。美國FDA在2020年10月發(fā)布的《新冠疫苗緊急使用批準(zhǔn)行業(yè)指南》規(guī)定，有對照組的三期臨床試驗要達到50%的有效性，同時，經(jīng)過適當(dāng)調(diào)整后的有效性下限是30%。[5]

多西在博客中另一個質(zhì)疑是，輝瑞在分析有效性時以存在“第二劑后7天或之前的重要方案偏離”的理由排除了371人，其中311人來自疫苗組，而只有60人來自對照組?！爸档藐P(guān)注的是，這些被排除個體的數(shù)量在隨機分組之間是不平衡的?！倍辔鲗懙馈?/span>

朱鳳才對此表示，這很可能是輝瑞在合規(guī)前提下做的有利選擇?！鞍堰@個數(shù)據(jù)放到里面，計算可能更準(zhǔn)確。”

對于多西的質(zhì)疑，截至發(fā)稿前，輝瑞與BioNTech均未對《知識分子》的問詢做出回應(yīng)。

1月12日，科興-巴西合作方發(fā)布的最新數(shù)據(jù)稱疫苗保護率為50.4%，遠低于之前的78%。這一消息也引起討論，為什么兩次公布的保護率數(shù)據(jù)差異這么大？

據(jù)彭博報道 [12]， 參與科興疫苗三期臨床試驗的巴西布坦坦研究所在發(fā)布會上解釋，科興將三期試驗中的感染者分成6類，分別是無癥狀、極度輕癥、輕癥、兩個級別的中癥，和重癥（asymptomatic, very mild, mild, two levels of moderate, and severe）。科興疫苗對無癥狀之外的新冠的保護率是50.4%，對無癥狀和極度輕癥以外的新冠的保護率是78%。

一個疫苗的保護率有多種統(tǒng)計口徑，應(yīng)該以哪個為準(zhǔn)？

目前大多數(shù)疫苗試驗中，用于最終統(tǒng)計保護率的是“確診患者”人數(shù)，“確診”的判斷標(biāo)準(zhǔn)是新冠病毒核酸陽性且具備一定臨床癥狀，二者缺一不可。

上文提到的輝瑞95%的保護率即以這個標(biāo)準(zhǔn)作出。Moderna、阿斯利康的疫苗保護率也采用這個計算標(biāo)準(zhǔn)，只是在臨床癥狀標(biāo)準(zhǔn)上會略有區(qū)別。

當(dāng)試驗參與者出現(xiàn)特定癥狀，研究人員將采集拭子送至實驗室進行核酸檢測，因此研究人員的隨訪頻率、參與者是否自覺報告也將一定程度影響最終的診斷。

對于確診患者中的重癥患者，輝瑞、Moderna采用美國FDA的定義，而阿斯利康將世界衛(wèi)生組織確定的新冠臨床量表中6分及以上情形認(rèn)定為重癥；但輕癥患者、中度癥狀患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)和確診人數(shù)目前還缺乏詳細(xì)信息。

目前唯一統(tǒng)計了無癥狀感染者保護率的是阿斯利康。在去年12月發(fā)表在《柳葉刀》的論文中，他們統(tǒng)計了英國地區(qū)核酸陽性的無癥狀感染者。通過每周收集參與者拭子，研究人員發(fā)現(xiàn)疫苗組中有無癥狀感染者29人（n=3288），安慰劑組為40人（n=3350），有效性為27.3%。[7]

不過，阿斯利康在巴西的臨床試驗中未對無癥狀感染者進行核酸測試，在南非的試驗中，無癥狀感染者的檢測僅在研究訪問（study visits）時采集，因為數(shù)據(jù)較小未發(fā)表于論文中。

新冠疫苗接種后出現(xiàn)無癥狀感染者，是否意味著疫苗保護失?。可鲜鲆竽涿拿庖邔W(xué)家表示，這是一個新問題。”以前疫苗主要預(yù)防的是出現(xiàn)癥狀的人?！?/span>

阿斯利康疫苗對無癥狀感染者的有效性只有27.3%，而科興疫苗對輕癥感染者保護率只有50.8%，我們需要擔(dān)心打了疫苗沒效果嗎？

“（科興疫苗）對重癥100%有保護，這點還是值得欣慰的，” 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院、上海市免疫學(xué)研究所研究員李斌表示，重癥保護意味著可以有效降低新冠病毒的致死率，“大家擔(dān)心的是，如果你不能保證保護輕微的（感染者），那么可能就沒法阻斷病毒的傳播，特別是無癥狀感染者?！?/span>

目前為止，沒有任何疫苗宣稱可以100%預(yù)防無癥狀感染者?！袄碚撋现v，有無癥狀感染者的存在，病毒就不可能被疫苗消滅，”李斌說，“從基礎(chǔ)研究來說，科研還要繼續(xù)，現(xiàn)在的疫苗肯定不是最理想的疫苗。但現(xiàn)有的滅活疫苗肯定是可以打的，安全性沒問題?！?/span>

疫苗實驗中出現(xiàn)輕癥患者，意味著什么？能說明疫苗效果不好嗎？

“打完疫苗被感染以后，產(chǎn)生輕癥，也是可以理解的，”李斌表示，輕癥代表病毒在體內(nèi)還是擴增了，但如果不打疫苗，也許這些人會成為重癥，“重癥發(fā)病率被阻止了，至少這個數(shù)字是確定的，所以在我看來疫苗還是有效的。”

如果打了疫苗后不再有重癥患者，新冠病毒會怎樣發(fā)展？李斌認(rèn)為，這時的新冠病毒像流感病毒?！跋Ｍ拘栽絹碓叫。罱K成為普通感冒病毒中的第四個冠狀病毒，”他說。他表示，流感病毒的疫苗就是打了只管一年的流行株，而目前新冠疫苗產(chǎn)生的抗體及免疫記憶最長能持續(xù)多久，仍然需要進一步觀察。

關(guān)于能預(yù)防重癥但對輕癥保護率較低的疫苗，旅德免疫學(xué)者商周認(rèn)為需要分兩方面看。

“從個體層面來看，接種能預(yù)防重癥的疫苗會讓新冠變成類似流感一樣，不再給人的健康帶來大的傷害。從群體層面來看，新冠疫苗和流感疫苗很不相同，因為新冠病毒不像流感病毒那樣變異快，所以新冠疫苗接種的一個重要目的是通過疫苗接種來達到群體免疫，從而消滅新冠病毒。”

商周也表示，因為輕癥患者依然會是傳染源，所以對輕癥新冠保護率低的疫苗在建立有效群體免疫屏障上會慢得多。

這不是多西第一次對疫苗數(shù)據(jù)提出質(zhì)疑。多西曾在麻省理工學(xué)院歷史、人類學(xué)、科學(xué)、技術(shù)和社會博士學(xué)位（Ph.D. in history, anthropology, and science, technology and society），研究興趣為藥物安全性和有效性的評估政策。2018年，多西曾因加拿大政府拒絕將多種藥物和疫苗的數(shù)據(jù)分享給他評估而起訴加拿大衛(wèi)生部，并取得勝訴。[8]

在博客中，多西呼吁輝瑞和Moderna公司公開原始試驗數(shù)據(jù)，認(rèn)為這可以幫助 “回答許多公開的問題”。目前，輝瑞規(guī)定其數(shù)據(jù)公開的原則是 “依申請公開，并接受審查” [9]，而且在研究結(jié)束的24個月之后才會公開 [10]。而Moderna表示數(shù)據(jù)在試驗完成后會依申請公開 [11]。

目前，國藥和科興也未披露完整的三期試驗數(shù)據(jù)。

朱鳳才也表示，公開數(shù)據(jù)能使專業(yè)人士更好地分析疫苗效果。